利用鐵和金輔佐含氮五員、七員、九員環化合物的生成

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(1)國立台灣師範大學化學系碩士論文. 利用鐵和金輔佐含氮五員, 七員, 九員環化合物的合成. 指導教授：葉名倉. 博士. 研究生：陳奕竹. 中華民國一百零一年七月.

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(3) 謝誌由衷感謝葉名倉教授的指導。這兩年來在學術方面以及研究方面老師都很努力的指導我們，我們的問題老師都會詳細的為我們解答，在我們迷惘的時候，老師也為我們指引正確的方向，尤其是為人處世的方面，老師不斷的提醒我們，告訴我們何謂正確的處世態度，希望我們在未來能夠立足，也懂得求進步。在這裡特別感謝吳學亮教授、蔡祐輔教授在口試期間給予指正以及建議，使我的論文能夠更加的完整以及正確。. 感謝國科會在研究上的補助，以及感謝國立台灣師範大學貴儀中心的郭頂審助教在 X-ray 繞射分析的協助，何秋慧助教在核磁共振光譜上的協助，最後則是感謝中研院貴儀中心負責質譜分析的林品佑小姐。. 接著感謝實驗室的各位夥伴，謝謝明楠學長和成瑋學長以及畢業的柳正元學長、江宣儀學姊、陳欣蕙學姊、林欣慧學姊，你們在學術上以及為人處世，同意的也讓我獲益良多。還有我的同學詩慧、偉航，在這兩年來一起相互扶持，讓你們幫了我許多。也感謝實驗室的學弟妹家榮、子霖、景舷、筱茹、孟潔和專題生冠宇、冠儀、鈞元，因為有你們，讓實驗室氣氛融洽。. 最後感謝愛我的家人以及朋友，你們對我的關心以及支持，是我最大的動力，這兩年也不斷地讓你們包容協助，非常感謝你們。.

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(5) 縮寫對照表 No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. -Ac. Acetyl. 醯基. 2. -Ar. Aryl. 芳基. 3. -IPr. 1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imida zol-2-ylidene. 4. -dppp. 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane. 5. -nBu. n-Butyl. 正丁基. 6. mCPBA. meta-Chloroperoxybenzoic acid. 間氯過氧苯甲酸. 7. DBU. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene. 1,8-二氮雙環[5.4.0] 十一碳-7-烯. 8. DCE. 1,2-Dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 9. DEAD. Diethyl azodicarboxylate. 偶氮二甲酸二乙酯. 10. DIAD. Diisopropyl azodicarboxylate. 偶氮二甲酸二異丙酯. 11. DMAP. 12. DMSO. Dimethyl sulfoxide. 二甲基亞碸. 13. EA. Dthyl acetate. 乙酸乙酯. 14. -Et. Ethyl. 乙基. 15. IBX. 2-Iodoxybenzoic acid. 2-碘醯基苯甲基. 16. HMPA. Hexamethylphosphoramide,. 六甲基磷酸三胺. 17. PG. Protecting group. 保護基. 4-Dimethylaminopyridine. 1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基 1,3-雙(二苯磷基)丙烷. 4-二甲基氨基吡碇.

(6) 18. -Pc. phtalocyanine. 酞菁. 19. -Me. Methyl. 甲基. 21. TBAF. Tetrabutylammonium fluoride. 四丁基氟化铵. 22. THF. Tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 23. -Ts. p-Toluenesulfonyl. 甲苯磺醯基. 24. HNTf2. Triflimide. 雙三氟甲黃醯亞胺. 25. TFA. Trifluoroacetic acid. 三氟醋酸. 26. OTf. Trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺酸. 27. TMSCl. Trimethylsilyl chloride. 三甲基氯矽烷. 28. PPh3. Triphenylphosphine. 三苯化膦.

(7) 目錄 ...................................................................................................................... I 中文摘要 ........................................................................................................... III 英文摘要 ........................................................................................................... IV 第一章緒論 ..................................................................................................... 1 第二章含氮醚類九員環環氧化物的合成 2.1 前言 ........................................................................................................ 6 2.2 實驗設計與概念 .................................................................................. 13 2.3 實驗結果與討論 2.3.1 含氮炔醇環氧化物的製備.......................................................... 16 2.3.2 以金(I)離子催化合成含氮醚類九員環環氧化物 ..................... 22 2.3.3 酸與含氮醚類九員環環氧化物的反應 ..................................... 36 2.4 結論 ........................................................................................................ 41 第三章鐵(III)輔佐帶有環丙基醇類化合物進行環化反應 3.1 前言 ...................................................................................................... 42 3.2 實驗設計與概念 .................................................................................... 48 3.3 實驗結果與討論 3.3.1 帶有環丙基醇類化合物的製備.................................................... 52 3.3.2 帶有環丙基醇類化合物的環化反應 ........................................... 55 3.4 結論 ........................................................................................................ 76 第四章實驗部分 4.1 分析儀器及基本實驗操作.................................................................... 77 4.2 一般實驗程序 ........................................................................................ 79 4.3 金(I)離子催化過氧化物的環化反應 4.3.1 合環前過氧化物的製備................................................................ 85 4.3.2 含氮醚類九環環氧化物的合成................................................. 106 4.4 利用三氯化鐵輔佐帶有環丙基醇類化合物環化反應 I.

(8) 4.4.1 帶有環丙基一級醇的製備......................................................... 122 4.4.2 環丙基一級醇的環化反應......................................................... 128 4.4.3 帶有環丙基二級醇的製備.......................................................... 131 4.4.4 環丙基二級醇的環化反應.......................................................... 149 參考文獻 ......................................................................................................... 158 附錄. II.

(9) 摘要本論文共分成兩個部分：第一部份：金(I)離子催化 8-苯基-5-N-2,3-環氧基-5-甲苯磺醯基-7-炔-1-醇得到 (Z)-4-苯基-7-甲苯磺醯基-3,10-二氧-7-氮雙環[7.1.0]癸-4-烯化合物。以三氟甲磺酸與此含氮醚類九員環環氧化物反應得到 7-苯基-4-甲苯磺醯基-8,10二氧-4-氮雙環[5.2.1]-2-癸基三氟甲磺酸。當金(I)離子催化取代基為間位硝基苯或間位酯基苯時，得到(Z)-4-苯亞甲基-6-甲苯磺醯基-3,9-二氧-6-氮雙環[6.1.0]壬烷化合物。第二部分： N-((2-羥甲基)環丙基)甲基)-4-甲基-N-(3-苯基丙-2-炔基)苯磺醯胺以鐵 (III)進行環化反應得到(Z)-3-(氯(苯基)亞甲基)-4-環丙基-1-甲苯磺醯基吡咯啶。若反應物為二級醇衍生物則生成具有單一選擇性的(Z)-5-(氯(苯基)亞甲基)-6-甲基-3-苯磺醯胺-3-氮雙環[5.1.0]辛烷化合物。. 環氧基；氮雙環[7.1.0]癸-4-烯化合物；金；鐵；環丙基；甲苯磺醯基；辛烷化合物. III.

(10) Abstract The thesis is divided into two parts： Part 1： Gold(I)-catalyzed 8-phenyl-5-aza-2,3-epoxy-5-tosyl-7-yn-1-ol afforded (Z)-4-phenyl-7-tosyl-3,10-dioxa-7-azabicyclo[7.1.0]dec-4-ene. The resulting 9-membered azacycle generated (7-phenyl-4-tosyl-8,10-dioxa-4-azabicyclo[5. 2.1]decan-2-yl)trifluoromethanesulfonate when treated with triflic acid. Substrates with a nitro or ester group at the meta-position of the phenyl produced (Z)-4-benzylidene-6-tosyl-3,9-dioxa-6-azabicyclo[6.1.0]nonane.. Part 2： Iron(III)-promoted cyclization of N-((2-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methyl)-4-methyl-N-(3-phenylprop-2-yn-1-yl)benzenesulfonamide gave (Z)-3-(chloro(phenyl)methylene)-4-cyclopropyl-1-tosylpyrrolidine, while the secondary alcohol analogous generated the (Z)-5-(chloro(phenyl)methylene)-6-methyl3-tosyl-3-azabicyclo[5.1.0]octane derivative in a diastereoselective manner.. Epoxy； azabicyclo[7.1.0]dec-4-ene； Gold； Iron； cyclopropyl； tosylpyrrolidine；octane. IV.

(11) 第一章緒論. 有機合成技術已趨向成熟並十分的活絡，並非只有固定的方式合成特殊的結構與官能基。經由不同的催化劑、溫度、溶劑等條件，可由多種不同的合成方式獲得目標產物。而在有機合成方面，科學家的重點在於以簡潔並且最有效的路徑合成目標產物。有機金屬在這方面扮演著十分重要的角色，尤其是過渡金屬，它具有以下特性：（1）含有 d 軌域電子，因 d 軌域電子比 s, p 軌域電子更容易被移出或加入即比較容易進行氧化還原（2）混成軌域含 d 軌域使得鍵結的可配位個數增加且鍵結角度要求較寬，有利於反應物形成或型式的鍵結，此種鍵結的能量不致太強，反應物容易接上、轉移及移去，因此有很好的催化能力，可進行一般傳統化學無法完成的反應。現在的有機金屬使用非常廣，常見的如：格里鈉試劑、鋰試劑和各種不同的金屬錯合物，從加成反應到催化反應都能利用有機金屬來有效的達成目的。以有機金屬行催化反應時，先利用金屬活化分子並使其進行反應後，再還原脫去。如此便能重複循環作用使反應繼續進行。在過渡金屬催化這部分已發展的十分廣泛，常見的過渡金屬如:鈀、鐵、金、銀、鉑、銠、釕、鎳等。每種過渡金屬藉由不同的價數、配位基和不同的反應條件都可催化不同的反應，因此十分的實用。本實驗室主要研究方向係利用過渡金屬催化進行分子內環化反應，近年來成功發展出不同的化學反應途徑來得到多環化合物及螺旋化合物，為天然物合成提供全新的製備路徑。 2009 年，本實驗室利用金銀共催化含有炔烴的共軛雙烯系統進行環化反應，只需要微量的催化劑就可在短時間內得到高產率的單一立體選擇多環產物（式 1-1）1。 1.

(12) （式 1-1） 2010 年開環的含氮烯炔醇化合物 I-3 本實驗室同樣利用金銀共催化進行分子內克來森類型重排環化反應。在室溫下反應 2~4 小時，可得到順式的 3,4-雙取代吡咯啶 I-4（式 1-2）2。. （式 1-2） 2011 年本實驗室利用三氯化鐵催化，將環形含氮烯炔醇化合物 I-5 溶於二氯甲烷中，在室溫下進行分子內環化反應，約一分鐘可迅速得到環化螺旋產物 I-6，同時也有不錯的產率（式 1-3）3。. （式 1-3）另外，2010 年 Chung 實驗室利用銠金屬錯合物與銀試劑進行共催化， 2.

(13) 將化合物 I-7 於二氯乙烷中加熱至 60°C 下反應約一個半小時，可得到含氮雙環[4.1.0]庚-4-烯化合物 I-8，產率為 20-95%（式 1-4）4。. （式 1-4） Chung 實驗室也嘗試使用中性的銠試劑進行催化，但是催化劑必須在 13 atm 的一氧化碳下才能使化合物 I-9 進行環化得到含環丙烷基取代的含氮雙環化合物 I-10（式 1-5）。. （式 1-5） 2009 年 Hanzawa 實驗室利用金（I）離子催化，將化合物 I-11 在室溫下溶於二氯甲烷中，反應約 1~5 小時，可得到含有四取代的吡咯產物 I-12，產率適中（式 1-6）5。. （式 1-6）. 3.

(14) 2001 年 Hashmi 實驗室利用三氯化金催化，將帶有呋喃的化合物 I-13 在乙腈溶劑下反應，可以得到酚類環化產物 I-14，反應時間短，產率為 92 %。（式 1-7）6。. （式 1-7）. Hashmi 實驗室同時改變原來位在呋喃上的甲基取代，換為含有炔的取代基 I-15，此時不但有預期的產物 I-16 生成，也有另一個環化產物（benzofuran）I-17 生成，由此可發現過渡金屬的多樣性反應（式 1-8）。. （式 1-8）. 近年來，也有部分的化合物可藉由路易士酸或者是布忍斯特酸催化以獲得環化產物，這些催化劑都是很常見，且價格也較金屬催化劑便宜許多，有時也可達到理想的立體選擇性。 2002 年 Hartwig 實驗室利用路易士酸以及布忍斯特酸，將烯胺化合物 I-18 催化使其行環化反應生成單取代或是多取代的四氫吡咯 I-19 （式 1-9） 7. 。在 Hartwig 發表的文章中，除了使用三氟甲磺酸外，還使用了其他種酸 4.

(15) 如：三氟醋酸（TFA）、三氟甲磺酸酐（Tf2O）、醋酸和硫酸等。. （式 1-9）由上述可知，利用過渡金屬或是酸催化都可以有效的進行環化反應。在合成上非常的實用，尤其對天然物的全合成貢獻甚大。藉由此兩者的催化機制，在結構上，如吡咯或是螺旋環，都可經由簡單的合成製備而得。. 5.

(16) 第二章含氮醚類九員環環氧化物的合成 2.1 前言金陽離子是常用的催化劑之一。根據其不同的配位基（立體因素或是電子密度等）、價電子數等的影響，可得到多種不同的產物。除了上述的條件，反應的條件也是影響因素。隨著條件的不同，過渡金屬催化反應也會有不同的途徑。. 圖 2-1：金屬催化烯炔化合物進行合環的多種途徑. Hashmi實驗室於2004年利用三氯化金催化環氧炔化合物II-9，得到呋喃衍生物II-10。首先金（III）會先活化參鍵，接著環氧基開環攻打參鍵， 6.

(17) 推測可能經由II-12a至II-12c的中間體共振，最後金還原脫去得到含取代呋喃II-10（流程2-1）8。. 流程2-1：金離子催化環氧炔化合物形成雙取代呋喃. 2006 年 Krause 實驗室利用金銀共催化將炔醇化合物 II-14 環化後生成二氫呋喃衍生物，再經由酸催化打入醇類，最後可得到四氫呋喃衍生物 II-15（式 2-1）。作者推測反應機制如下：金與炔鍵配位之後，羥基攻打參鍵形成帶有金配位的二氫呋喃中間體 II-17，再進行質子交換和金的還原除去得到二氫呋喃 II-18。接著加入酸催化二氫呋喃，得到含羰基陽離子中間體 II-19，最後再由醇類攻打羰基得到四氫呋喃衍生物 II-15（流程 2-2） 9. 。. （式 2-1） 7.

(18) 流程 2-2：多取代四氫呋喃生成反應機構. Shi 實驗室於 2007 年，以金銀共催化含氮環氧基炔類化合物 II-20，並加入水及醇類兩種不同的親核性試劑，進行不同的環化反應後，即可得到雙環縮酮化合物 II-22 及嗎福啉化合物 II-21（morpholine）（式 2-1）。推測機制如下：金同時與參鍵以及環氧基配位誘使醇類或是水攻打環氧基，開環的環氧基再攻打參鍵進行 6-exo-dig cycloisomerization 得到中間產物 II-23，進行還原脫去後金再次配位至雙鍵上形成中間體 II-24，最後醇類化合物進行親核性加成至雙鍵上可得到嗎福啉化合物 II-21（morpholine）（流程 2-3，path a）。若以 1,2-二氯乙烷當溶劑並加入 1.5 當量的水為親核性試劑，則分子本身的羥基會先攻打雙鍵行 5-exo-trig cycloisomerization 得到雙環縮酮化合物 II-22（流程 2-3，path b）10。. 8.

(19) （式 2-2）. 流程 2-3：金離子催化含炔環氧化物合成嗎福啉化合物或雙環縮酮化合物. Liu 實驗室在 2008 年發表利用金銀個別催化和共催化，成功的將含芳香族環氧基炔類化合物 II-25 和不含芳香族的環氧基炔類化合物 II-27 環化為非芳香族酮類化合物 II-26、II-28（式 2-3、2-4）。帶有芳香環起始物環化機制作者推測如下：金與炔配位，環氧基攻打炔基並且開環形成七環中間體 II-30，接著經由共振再次開環得到含羰基中間體 II-21，最後行 SN2 反應並且還原除去金得到產物 II-26；非芳香環起始物的環氧基為三取代因此開環的位置與化合物 II-25 不同，再行 Nazarov 環化反應得到多環產物 II-28 （流程 2-4） 11。. （式 2-3） 9.

(20) （式 2-4）. 流程 2-4：金離子催化含炔苯環氧化物反應機構. 流程 2-5：金離子催化含炔環己烯環氧化物反應機構. 2010 年，Miyata 實驗室將 alkynyl oxime ether II-34 以三氯化金催化環化得到 isoxazoles II-35。作者推測其反應機制是金與炔配位之後氧攻打炔 10.

(21) 得到含氮氧五環雜環，之後再行克萊森類型重排反應。最後金還原除去得到產物 II-35（流程 2-6）12。. 流程 2-6：金離子催化 alkyne oxime ethers 生成 isoxazoles 反應機構. 2005 年，Tomooka 實驗室以橙花醇乙酸酯 II-39（neryl acetate）做為起始物，經過四步合成含氮雙烯九員環 13。第一步利用二氧化硒、水楊酸以及第三丁基過氧化氫催化得到烯醇化合物 II-40，再進行 Mitsunobu reaction 得到化合物 II-41，接著水解得到化合物 II-42，最後進行分子內 Mitsunobu reaction 得到含氮雙烯九員環化合物 II-43（流程 2-7）。. 11.

(22) 流程 2-7：Neryl acetate 經四步合成含氮九員環化合物. 另外本實驗室在 2011 年成功利用三氟甲磺酸（Trifluoromethanesulfonic acid）進行催化，使含氮炔醇環氧化合物 II-44 行半頻那醇重排環化反應（semi-pinacol rearrangement）而得到螺旋雜環化合物 II-45（式 2-5）14。其機制為：環氧基上的氧質子化後，行半頻那醇重排環化反應得到中間產物 II-46，而 II-47 的醛基受到酸的催化，與炔基進行[2+2]環加成反應最後得到產物 II-48（流程 2-8）. （式 2-5）. 12.

(23) 流程 2-8：三氟甲磺酸催化含氮炔醇環氧化合物進行環化反應. 2.2 實驗設計與概念本實驗室曾以（Z）-8-芳香環-5-N-甲苯磺醯基-2-烯-7-炔-1-醇 II-50 為起始物進行 Ph3PAuCl 及 AgOTf 共催化反應，室溫下在除水的二氯甲烷溶劑中反應可得到順式的 3,4-雙取代吡咯啶 II-51（式 2-6）2。. （式 2-6）可能的反應機構為：首先 Ph3PAuCl 和 AgOTf 反應得到氯化銀沉澱並生成金陽離子 Ph3PAuOTf。接著金（I）陽離子活化炔基形成 gold complex II-52，誘使羥基氧上的孤對電子攻擊炔基進行 9-endo-dig 環化反應形成九員環中間體 II-53，在此中間體中，炔鍵與烯鍵共平面，同時金也會和順式的雙鍵配位，如此便會固定中間體的結構，此時雙鍵上的氫與金是同方向。接著進行分子內克萊森類型重排反應得到重排中間體 II-54，最後還原除去 13.

(24) 金得到順式的 3,4-雙取代吡咯啶 II-51。金（I）則回到催化系統中繼續反應（流程 2-9）。. 流程 2-9：金離子催化生成順式 3,4 雙取代吡咯啶反應機構. 這裡我們嘗試將雙鍵的部分進行環氧化反應形成環氧化物 II-56，並且使用金銀共催化，此設計使得中間體 II-53 無法進行克萊森類型重排反應，而停在此狀態，接著進行質子交換以及金的還原除去得到此結構，藉此證明九員環中間體的存在。這裏使用順式含氮烯炔醇製備環氧化物，再嘗試進行合環。. 14.

(25) （Z）-8-取代-5-N-甲苯磺醯基-7-炔-1-醇環氧化物逆合成製備：合環前環氧化物可用間氯苯甲酸（mCPBA, m-chloroperoxybenzoic acid）對（Z）-8-芳香環-5-N-甲苯磺醯基-2-烯-7-炔-1-醇行環氧化反應獲得。其末端炔芳香環取代則是進行 Sonogashira coupling reaction 接上，烯醇是由（Z） -N-（4-（第三丁基二甲基矽氧基）2-烯）-4-甲基-N-（丙-2-炔基）-苯磺醯胺以氟化四丁基胺行去保護反應而得。利用 Mitsunobu reaction 將 4-甲基 -N-（丙-2-炔）-苯磺醯胺和（Z）-4-（第三丁基二甲基矽氧基）-2-烯-1-醇連接。此兩個起始物則是由丙炔胺和 2-丁烯-1,4-二醇個別上保護基。（流程 2-10）. 流程 2-10：合環前起始物的逆合成分析. 2.3 實驗結果與討論 15.

(26) 2.3.1 含氮炔醇環氧化物的製備（Z）-8-取代-5-N-甲苯磺醯基-2-烯-7-炔-1-醇的過氧化物的合成 A. （Z）-8-取代-5-N-甲苯磺醯基-2-烯-7-炔-1-醇的製備將炔醇 II-64 利用正丁基鋰和六甲基磷醯胺（HMPA）與正丁基溴進行 SN2 反應得到產物 II-65（式 2-7）15。. （式 2-7）. 起始物 II-65 利用 4-甲基苯磺酸基氯（p-TsCl）接上保護，再用氫氧化鉀除去氫離子可得粗產物 II-66（式 2-8）。. （式 2-8）. 起始物 II-66 與六亞甲基四胺（Hexamethylenetetramine）在室溫下攪拌六小時。接著與過量濃鹽酸水溶液在 60°C 下反應 3 小時後即可得粗產 16.

(27) 物 II-67（式 2-9）。. （式 2-9）. 將化合物 II-67 以三乙基胺作鹼，再加入 4-甲基苯磺酸基氯接上保護基，經管柱色層層析分離可得產物 II-60b、II-60c（式 2-10）。. （式 2-10）. 4-甲基苯磺酸基氯與 N-（2-丙炔基）胺 II-62 反應接上保護基，再加入三乙基胺作為鹼反應可得粗產物 II-60a（式 2-11）。. （式 2-11） 17.

(28) 2-烯-1,4-丁二醇（5 當量） II-63 與三乙基胺攪拌，再加入第三丁基二甲基氯矽烷以接上保護基並加入 4-二甲胺基吡啶作為催化劑反應可得粗產物 II-61（式 2-12）。. （式 2-12）加入三苯磷以及二異丙基偶氮二羧酸以進行 Mitsunobu reaction，再加入 2-炔甲苯磺醯胺 II-60 和（Z）-4-（第三丁基二甲基矽氧基）-2-烯-1-醇化合物 II-61 反應一小時得粗產物 II-59（式 2-13）。. （式 2-13）（Z）-N-（4-（第三丁基二甲基矽氧基）2-烯）-4-甲基-N-（丙-2-炔基） 18.

(29) 苯磺醯胺 II-59 利用氟化四丁基胺進行去保護反應得粗產物 II-58（式 2-14）。. （式 2-14）進行 Sonogashira 反應。加入 Pd(PPh3)4、碘化亞銅做為催化劑，再將芳香環碘化物與化合物 4-甲基-N-（丙-2-炔）-苯磺醯胺 II-58 加入，以三乙基胺做為溶劑進行 Sonogashira coupling 得到各種不同取代的產物 II-57 （表 2-1），產率為 49-96 %。. 19.

(30) 表 2-1：末端炔接上不同的芳香族取代 B. 8-取代-5-N-甲苯磺醯基-7-炔-1-醇環氧化物的合成將芳香族取代、末端炔取代和烷基取代的化合物 II-57 與間氯過氧苯甲酸（mCPBA, m-chloroperoxybenzoic acid）進行環氧化反應可得產物 II-56 （表 2-2），產率為 27-98 % （間氯過氧苯甲酸當量數增加使得具有推電子基的苯環取代的產率降低）。. 20.

(31) 表 2-2：各種不同取代的含氮烯炔醇化合物 II-57 環氧化反應（Z）-8-丙烯基-5-N-甲苯磺醯基-7-炔-1-醇環氧化物化合物 II-56k 以二甲基亞碸（DMSO，1 M）溶解，並加入丙烯溴、碳酸鈉、碘化亞銅、碳酸鉀以及 1,8-二氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU，1 滴）。透明液體產物 II-56n（式 2-15）16。. （式 2-15）. 21.

(32) 2.3.2 以金（I）離子催化合成含氮醚類九員環環氧化物先前本實驗室已成功使含氮烯炔醇化合物在室溫下以 PPh3AuCl 和 AgOTf 進行環化反應得到順式的 3,4 號雙取代的吡咯啶（式 2-16）2。. （式 2-16）在這裡，我們使用同樣的條件，對順式的含氮炔醇環氧化物使用 10 mol%的氯化三苯基膦金和三氟甲磺酸銀，以二氯甲烷作為溶劑，在室溫下反應。結果得到了含氮醚類九員環環氧化物（式 2-17）。而反式的環氧化物，在相同條件下並沒有任何反應。推測可能是因為環張力太大，因此不易生成 17。. （式 2-17）先前已經由實驗室的學姊將環化條件最佳化 17：在室溫下，以乾燥過的二氯甲烷做為溶劑，利用氯化三苯膦基金和三氟甲磺酸銀進行共催化，反應 24 小時後可得到最高產率 25 %，而起始物則回收 58 %。我們也嘗試將反應繼續放至更長時間，但是產率幾乎不變，而加熱則會使起始物分解。 22.

(33) 接著改變末端炔上不同的取代基，展開一系列的環化反應，再根據結果做討論，了解其反應的特性（表 2-3）。. 表 2-3：不同芳香族取代環化結果. 觀察各個不同取代基合環結果，芳香族取代產率約在 16-34%，而取代基若有立體障礙存在，將使得產率降低（ entry 7,8）。苯環上具有鄰位酯基取代和對位硝基取代時，炔基無法提供電子與金配位，所以無任何反應發生（entry 12, 13）。同時也將取代基改變為烷基（entry 9, 10, 11），產率皆比芳香族取代高出許多，其原因為：立體障礙越來越小，由此三個例子可發現一個趨勢，當取代基越小，產率越高，因此甲基取代的產率可達 69 %。若是芳香族取代的環化反應，以 TLC 確認反應時，除產物和起始物之外，也會發現其它極性與起始物相近的未知物，推測可能是羥基攻打環氧 23.

(34) 基使之開環的副產物。取代基為烷基時，經 TLC 片確認僅觀察到產物和起始物。另外也嘗試末端炔取代的合環反應，但是粗產物的光譜十分雜亂，並無預期產物。起始物受到金的催化，使得羥基攻打炔基，再經還原除去金後接上氫，其化學位移略在 5.30 ppm，以此化學位移判定含氮醚類九員環環氧化是否有產生，此分裂通常為 doublet of doublet（圖 2-1）。而在 4-甲苯基取代、間位酯基取代則為 triplet（圖 2-4、2-5），觀察萘取代的氫譜，在 5.30 ppm 的 doublet of doublet 已經接近 triplet，因此不同的取代下可能會觀察到 triplet。合環產物結構可經由 1H NMR、13C NMR 之光譜數據、X-ray 繞射分析圖鑑定（圖 2-1、2-2、2-3），各個氫的化學位移則是參考江宣儀學姊的論文標出 17，其中 C-3 和 C-9 各有一個氫受到環氧基環電流影響，因此會有較小的化學位移。. 5.38. 5.37. 5.36. 5.35. 5.34. 5.33. 5.32. 5.31. 5.30. 5.29. 5.28. 5.27. 5.26. ppm. 1.02. 5.39. 圖 2-1：II-68b 的 1H NMR 光譜圖. 24. 3.5. 3.0. 2.5 1.00. 4.0. 1.01. 4.5. 1.04. 5.0. 1.03. 5.5. 3.07. 6.0. 0.99. 6.5. 1.02. 7.0. 2.33 2.84 1.23. 7.5 1.99 2.15. 8.0 0.99. 8.5. ppm.

(35) 圖 2-2：化合物 II-68b 的 13C NMR 光譜圖. 圖 2-3：化合物 II-68b 的 X-ray 繞射圖. 圖 2-4：產物 II-68f 的 1H NMR 光譜圖 25.

(36) 圖 2-5：產物 II-68h 的 1H NMR 光譜圖. 另外，觀察烷基取代的環化反應，對照芳香族取代的環化產物氫譜，化學位移會有所改變。最明顯的不同是雙鍵上的氫，其化學位移在烷基取代時略在 4.65 ppm 左右，因為末端炔取代由芳香族變為烷基後，失去了共振效應，deshielding effect 減弱，因此化學位移便向右移（圖 2-8）。觀察到甲基取代為 triplet（圖 2-11），另外的丁基和丙烯基取代則是 doublet of doublet。圖 2-6 為丙烯基取代之環化產物，即使取代基上有雙鍵仍可以順利得到產物。從起始物和產物的氫譜便可判定丙烯基取代並未發生反應。而 H-6 因為雙鍵與氧可產生共振所以具有 shielding effect。同樣由 1H NMR、 13. C NMR 之光譜數據、X-ray 繞射分析圖鑑定結構（圖 2-8、2-9、2-10）。. 26.

(37) 3.5. 3.0. 2.5. ppm. 3.17. 4.0. 3.03. 4.5. 1.04 1.00. 5.0. 2.19. 5.5. 1.88. 6.0. 2.35. 6.5. 2.04. 7.0. 1.00. 7.5 2.16. 8.0 2.13. 8.5. 圖 2-6：丙烯基取代環氧化物 II-56n 的 1H NMR 光譜圖. 圖 2-7：產物 II-68n 的 1H NMR 光譜圖. 圖 2-8：丙烯基取代環氧化物 II-56n 的 13C NMR 光譜圖. 27. 3.08. 2.5 1.04. 3.0 2.00. 3.5. 1.00. 4.0. 2.09. 4.5. 2.04. 5.0. 1.07. 5.5. 1.03. 6.0. 1.00. 6.5. 1.08 0.92. 7.0. 0.97. 7.5 2.07. 8.0 2.00. 8.5. ppm.

(38) 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. ppm. 13. 圖 2-9：產物 II-68n 的 C NMR 光譜圖. 圖 2-10：產物 II-68n 的 X-ray 繞射圖. 圖 2-11：產物 II-68l 的 1H NMR 光譜圖. 根據本實驗室在 2010 年發表將含氮烯炔醇利用金銀共催化合成吡咯啶 2，推測含氮醚類九員環環氧化物形成反應機制如下：. 28.

(39) 流程 2-11：九員環產物生成機構. 金與含氮烯炔醇化合物的炔鍵配位誘使羥基攻打後，形成九員環中間體，接著再進行克萊森類型重排反應以及金的還原除去而得到產物。在這裡環氧化物在羥基攻打炔鍵形成中間體 II-70 後，由於雙鍵已被氧化為環氧基，因此不會發生分子內克萊森類型重排反應，於是獲得含氮醚類九員環環氧化物。這證明了在本實驗室先前推測的反應機制中，九員環中間體確實的存在。在取代基為間位硝基苯和間位酯基苯時，除了九員環產物之外，還有另一個少許產物點生成。純化後，測得氫譜也具有不同的化學位移，如下圖（圖 2-12）：. 29.

(40) 圖 2-12：產物II-68g及未知產物II-71g的 1H NMR光譜圖. 30.

(41) 圖 2-13：產物II-68h及未知產物II-71h的 1H NMR光譜圖. 將含氮醚類九員環環氧化物的的氫譜與此未知產物做比較後，不同於 5.30 ppm的三重峰，此未知產物在 5.70 ppm左右產生一根單峰，因此推測這產物是金與炔鍵配位之後，羥基攻打炔基另一碳，因此得到的產物可能為含氮醚類八員環環氧化物II-71。以下利用產物II-71g的 1H-1H COSY和 1. H-13C HMQC以及 1H-1H NOSEY（圖 2-14、圖 2-15、圖 2-16）做鑒定：. 31.

(42) 圖 2-14：產物II-71g的 1H-1H COSY圖. 探討 1H-1H COSY圖譜，H-6，也就是雙鍵上的氫不與其他的氫產生偶合，H-7 也未與其他的氫產生偶合。H-3 則是與H-2 產生偶合，而H-2 和H-1 化學位移差異不大，可從H-2 可以推出其H-1 的化學位移，再由H-1 找出其相連的氫H-9。所以此產物可能為含氮醚類八員環環氧化物（表 2-4）。. 32.

(43) 圖 2-15：產物II-71g的 1H-13C HMQC圖. 經 1H-1H COSY圖判斷相對應的氫之後，再觀察 1H-13C HMQC圖譜， H-1、H-2 化學位移接近，而碳譜上兩者也是重疊，H-9、H-9’則是在同一個碳上，再看H-3、H-3’也是屬於同一個碳上的氫。所以判定此產物為含氮醚類八員環環氧化物（表 2-4）。. 33.

(44) 圖 2-16：產物II-71g的 1H-1H NOSEY圖. 另外觀察NOSEY圖譜，H-6 與H-7 在空間上有關聯而與H-9 無關聯，因此判定雙鍵屬於 Z-form，而H-6 受到苯環的影響，具有deshielding effect ，因此化學位移較九員環化合物的H-6 大。另外將所得八員環產物整理如下表：. 34.

(45) 表 2-4：含氮醚類八員環環化產物結果. 從這兩個例子推測發生機制如下：. 流程 2-12：八員環產物生成機構. 35.

(46) 受到拉電子基的影響，炔鍵的電荷密度非常的低，但是拉電子基並不會使得炔鍵無法與金配位。而此時羥基便可選擇攻打另一個碳，接著進行金的還原除去進而形成八員環化合物。當取代基為對位硝基苯和鄰位酯基苯時，由於可使炔鍵共振，令其無法與金配位，因此不發生反應。而取代基為間位硝基苯和間位酯基苯時，其金銀催化環化反應途徑可能有以下兩種：. 圖 2-17. 2.3.3 酸與含氮醚類九員環環氧化物的反應在 2011 年，Tomooka實驗室乙酸與含氮九員環環氧化物II-74 得到異吲哚衍生物II-75（式 2-18）18。. （式 2-18） 36.

(47) 合環反應機制如下:環氧基的部分受到酸催化而開環，此時雙鍵攻打碳陽離子，再進行消除反應，而形成另一個碳陽離子後，鄰近的三個氫都能進行消除反應，因此得到了三種不同的產物（流程 2-13）。. 流程 2-13：化合物II-66 與酸反應形成異吲哚衍生物. 根據上述文獻，我們嘗試利用不同的酸與含氮醚類九員環環氧化物反應，期望能再一次的行環化反應。以下反應條件是以九員環化合物II-68b 和II-68l作為起始物，二氯甲烷作為溶劑，並在室溫下反應（表 2-5）。. 表 2-5：利用酸與含氮醚類九員環環氧化物反應 37.

(48) 由表 2-5 來看，三氟醋酸pKa值約為 0.23，酸性較弱，無法催化反應； Triflimide酸性較強，其pKa值約為-16，因此生成多個產物；而利用三氟甲磺酸可迅速得到一未知產物II-78。比較起始物和產物的氫譜，發現各組的化學位移都有所改變，而在 5.5 ppm有一個氫的吸收峰。經 1H NMR、13C NMR之光譜數據、X-ray繞射分析圖鑑定結構（圖 2-18、2-19、2-20）。確定產物為三氟甲磺酸離子攻打環氧基後氧再次攻打接著芳香環的碳生成（流程 2-14）。. 3.5. 圖 2-18：II-68b 的 1H NMR 光譜圖. 38. 3.0. 2.5 1.00. 4.0. 1.01. 4.5. 1.04. 5.0. 1.03. 5.5. 3.07. 6.0. 0.99. 6.5. 1.02. 7.0. 2.33 2.84 1.23. 7.5 1.99 2.15. 8.0 0.99. 8.5. ppm.

(49) 圖 2-19：產物II-78 的 1H NMR光譜圖. 圖 2-20：產物II-78 的 13C NMR光譜圖. 圖 2-21：產物II-78 的X-ray繞射圖. 根據推測反應機構，三氟甲磺酸並非催化劑，所以將三氟甲磺酸的當量數增加至過當量，結果產率提升至 55%（式 2-19）。由於反應十分迅速， 39.

(50) 因此三氟甲磺酸的當量數便不再追加。含氮醚類類九員環環氧化物本身是不穩定的存在，遇到較強的路易士酸容易造成分解，當使用三氯化鐵作為反應試劑，不僅無法得到主要產物，連同起始物也分解。觀察氫譜並無明顯的主產物。反應是由酸的共軛鹼進行SN2 反應，所以在這裡便不使用硼酸嘗試環化反應。. （式 2-19）酸與九員環化合物反應機制如下：. 流程 2-14：含氮雙醚橋型化合物生成機構. 在酸的存在下，環內的雙鍵經氧的孤對電子共振還原，生成羰基陽離子，而環氧基上的氧亦受到酸催化，接著三氟甲磺酸離子攻打上來再開環後，緊接著生成的羥基再一次攻打羰基，形成橋型化合物II-70。 40.

(51) 2.4 結論. 1. 將含氮炔醇環氧化物經由氯化三苯膦基金（PPh3AuCl）和三氟甲磺酸銀（AgOTf）進行催化可合成含氮醚類九員環環氧化物。. 2. 間接證實金離子催化（Z）-8-芳香環-5-N-甲苯磺醯基-2-烯-7-炔-1-醇起始物得到順式非鏡像選擇的 3,4-雙取代吡咯啶衍生物的中間反應機制為 9-endo-dig cyclization。. 3. 過氧化物的末端炔取代基為烷基時，產率明顯比取代基為芳香族的產率高出許多。. 4. 利用三氟甲磺酸與含氮醚類九員環環氧化物反應可得到含氮雙醚橋形化合物。. 41.

(52) 第三章鐵（III）輔佐帶有環丙基醇類化合物進行環化反應. 3.1 前言鐵含量十分豐富，其毒性低對環境影響不大，而且成本低廉，所以使用的非常廣泛。利用鐵進行加成或是催化反應，都可以有效的得到所期望之產物。 2010 年，Ishibashi 實驗室利用鐵使含氮雙烯開環化合物 III-1 進行環化反應，在通氧氣下以 10 mol%的鐵進行催化可得到含羥基 3,4-雙取代吡咯啶 III-2；當在空氣下以過當量三氯化鐵進行加成反應則可得到含氯 3,4雙取代吡咯啶 III-3（式 3-1）19。作者推測反應為自由基反應，過程如下：利用硼氫化鈉還原雙鍵形成鐵錯合物 III-4，在氧氣的存在下，以自由基的形式脫去鐵產生中間體 III-5，接著進行分子內環化反應得到帶有自由基吡咯啶 III-6，若以三氯化鐵做為反應試劑，則會生成產物 III-3；催化劑為酞菁鐵（Iron phthalocyanine）則會與氧氣行自由基反應產生中間體 III-7，而氧自由基再與酞菁鐵配位生成中間體 III-8，最後進行還原除去得到產物 III-2（流程 3-1）。. （式 3-1）. 42.

(53) 流程 3-1：鐵輔佐含氮雙烯化合物生成 3,4 雙取代吡咯啶. 2009 年 Yu 實驗室利用一當量的三氯化鐵將含氮和炔基的縮醛起始物 III-9 環化為吡咯啶 III-10，首先三氯化鐵會先和縮醛產生鍵結，脫去後產生苯亞基碳陽離子（benzylidene cation）III-11，氯離子再回推行 Prins-type 環化反應得到吡咯啶中間體 III-12，最後由鹵素離子打進陽離子部分得到產物 III-10（流程 3-2） 16。. 43.

(54) 流程 3-2：鐵輔佐 3,4 雙取代吡咯啶的生成. 2010 年，. 實驗室利用 10 mol% 鐵催化和一當量的氯化三甲基. 矽（TMSCl）將含氮烯醇 III-13 與醛類化合物 III-14 行分子間環化反應，結果得到具有高立體選擇性的含羰基吡咯啶（式 3-2）。而作者推測機制為：醛類起始物受到鐵催化使含氮烯醇的氧和氮更加容易攻擊羰基，於是生成環化中間體 III-16。在酸性條件下，氮上的電子回推使得碳氧斷鍵得到開環中間體 III-18a ，接著 III-18a 進行 2-azonia-[3,3]-sigmatropic rearrangement 生成中間開環產物 III-18b，最後 III-18b 進行不可逆的分子內曼尼希反應（Mannich reaction）得到產物 III-15（流程 3-3）。若將雙鍵改變為三鍵則可獲得 2,4-雙取代二氫吡咯啶（式 3-3）20。. （式 3-2） 44.

(55) 流程 3-3：鐵輔佐反式 2,4 雙取代吡咯啶的生成. （式 3-3）. 2010 年， Takaki 實驗室以鐵催化含炔基苯胺 III-21 進行環化得到 1,2-二氫喹啉（1,2-dihydroquinoline）III-22（式 3-4）21。作者推測機制如下：鐵傾向與芳香族配位，當與炔上的芳香族配位時 III-23，容易使炔轉變為乙烯基陽離子 III-25；若是苯胺上的苯環與鐵配位生成中間體 III-24，無法使炔基形成乙烯基陽離子，因此無任何作用發生。炔上的芳香族與鐵配位後，苯胺會攻打乙烯基陽離子生成含氮雙環中間體，接著進行再芳香化反應，便可得到 1,2-二氫喹啉（流程 3-4）。另外作者也嘗試以苯取代胺基， 45.

(56) 同樣也能得到芳香族的產物 III-28（式 3-5）。. （式 3-4）. 流程 3-4：鐵催化含炔基苯胺 III-21 進行環化反應機構. 46.

(57) （式 3-5） 2011 年 Jana 實驗室利用三氯化鐵對含炔苯甲醛醚類起始物 III-29 進行催化反應，推測醛基和炔基部分是經由[2+2]環化加成反應得產物 III-30（式 3-6）。因此作者認為三氯化鐵會先和羰基產生配位，使羰基的碳電荷密度更低，緊接著炔鍵攻打上來，產生六環中間體 III-32，再由氧原子進行親核性反應，並形成四環中間體 III-33 最後經環內的置換反應（metathesis），即可生成最終產物 III-30（流程 3-5）22。. （式 3-6）. 47.

(58) 流程 3-5：鐵催化含炔苯甲醛醚類起始物 III-29 行環化反應機構. 3.2 實驗設計與概念本實驗室在 2011 年發表利用三氯化鐵催化，將環形含氮烯炔醇化合物 III-34 溶於二氯甲烷中，在室溫下進行分子內環化反應，約一分鐘可迅速得到環化螺旋產物 III-35（式 3-7、表 3-1）3。大部分的例子都有不錯的產率，因此本實驗室也嘗試以三氯化鐵催化開環含氮烯炔醇化合物進行環化反應，結果得到了雙取代吡咯啶 16，即使是不同的取代基，仍然有良好的環化結果。. （式 3-7）. 48.

(59) 表 3-1：不同取代環化結果在此兩個系統下，三氯化鐵催化機制如下：鐵與羥基配位後脫去一個氯離子，羥基位在丙烯的共振系統上，因此與鐵配位的羥基是個良好的離去基，並且容易脫去。當參鍵攻打雙鍵時，經由電子轉移將羥基脫去，最後再由氯離子打入參鍵生成的碳陽離子，由於吡咯啶的雙取代具有立體障礙存在，氯離子僅能從單一方向進入，所以獲得單一個含氯雙取代吡咯啶（流程 3-6）。. 流程 3-6：經鐵離子輔佐進行環化反應 49.

(60) 上述的環化過程中，當三氯化鐵與羥基配位後，也間接的活化雙鍵，誘使參鍵攻打上來。基於推測的反應機構，我們設計將雙鍵進行環丙烷化，然後以不同的過渡金屬作為催化劑，期望能促使其轉變為環化產物，再加以研究探討。以下列兩者作為合環前起始物：. A. N-（（2-（1-羥基甲基）環丙基）甲基）-4-甲基-N-（3-芳香族-2-丙炔基）苯磺醯胺的逆合成：合環前起始物 III-39 的逆合成分析如下：起始物 III-39 由含氮炔環丙基醇類化合物 III-41 經 Sonogashira coupling 接上芳香族取代，而醇類化合物是帶有第三丁基二甲基矽基保護的化合物 III-42 經由氟化四丁基胺去保護而得，帶有保護基之化合物係由 4-甲基-N-（丙-2-炔）-苯磺醯胺 II-60a 和（（2 -（第三丁基二甲基矽氧基）甲基）環丙基）甲醇 III-43 以 Mitsunobu reaction 合成，帶有保護基和環丙基甲醇起始物由（Z）-4-（第三丁基二甲基矽氧基） -2-烯-1-醇 II-61 進行 Furukawa 教授改良的 Simon-Smith reaction 製備（流程 3-7）。. B. N-（（2-（1-羥基烴基）環丙基）甲基）-4-甲基-N-（3-芳香族-2-丙炔基）苯磺醯胺的逆合成：合環前起始物 III-40 是由含氮炔環丙基醇類化合物 III-41 製備而得， 50.

(61) 二級醇起始物 III-40 由二級醇化合物 III-44 經 Sonogashira coupling 接上芳香族取代，二級醇化合物 III-44 則是利用烴基溴化鎂攻打醛類化合物 III-45 可獲得，將含氮炔環丙基醇類化合物 III-41 利用 2-碘醯基苯甲酸（IBX）氧化變可製備出醛類化合物 III-45（流程 3-8）。. （流程 3-7）. 51.

(62) （流程 3-8） 3.3 實驗結果與討論. 3.3.1 含氮炔環丙基醇類化合物的製備： A. N-（（2-（羥基甲基）環丙基）甲基）-4-甲基-N-（2-丙炔基）苯磺醯胺的製備將二碘甲烷與二乙基鋅一起攪拌，接著加入醇類起始物 II-61 和四氯化鈦進行 Furukawa 教授改良 Simon-Smith reaction 製備環丙烷，得透明液體產物 III-43（式 3-8）23，產率與第一步雙醇化合物接上單邊保護基時合併計算。. （式 3-8）. 加入三苯磷以及二異丙基偶氮二羧酸以進行 Mitsunobu reaction，再加入 2-炔甲苯磺醯胺 II-60a 和環丙基醇類化合物 III-43 進行反應可得產物 III-42（式 3-9）。. （式 3-9）. 52.

(63) 將前一步所得產物 III-42 以四氫呋喃溶解，加入氟化四丁基胺進行去保護反應可得透明液體產物 III-41（式 3-10）。. （式 3-10）. 以 Pd(PPh3)4、碘化亞銅作為催化劑，三乙基胺做為溶劑，加入芳香環碘化物和起始物 III-41 攪拌進行 Sonogashira 反應，可得合環前起始物 III-39（表 3-2），產率為 51-94 %。. 表 3-2：末端炔接上各種芳香族取代產率. B. N-（（2-（羥基乙基）環丙基）甲基）-4-甲基-N-（2-丙炔基）苯磺醯胺 53.

(64) 的製備依本實驗室常用合成步驟，將含氮炔環丙基醇類化合物 III-41 以丙酮（0.15 M）溶解，加入 2-碘醯基苯甲酸（IBX，2.0 當量），在 60°C 下行氧化反應得產物 III-45、III-46（式 3-11）。. （式 3-11）. 加入烷基溴化鎂與醛類化合物 III-45、III-46 進行 1,2 加成反應。可得兩個極性不相同非鏡像異構物（表 3-3）。. 表 3-3：不同的格里鈉試劑產率. 最後進行 Sonogashira 反應。先將 Pd(PPh3)4、碘化亞銅做為催化劑， 54.

(65) 再加入含氮炔環丙基二級醇類化合物 III-44a、III-44b 及芳香環碘化物，三乙基胺當作溶劑，反應 20 分鐘後得合環前起始物 III-40（表 3-4），產率為 51-89 %。. 表 3-4：化合物 III-44 接上各種芳香族取代的結果. 3.3.2 含氮炔環丙基醇類化合物的環化反應 A. 含氮炔環丙基一級醇的環化反應根據實驗設計概念，首先以三氯化鐵嘗試合環反應：將合環前起始物 III-39a（1 當量，0.54 毫莫爾，0.2 克）溶至二氯甲烷（0.1 M，5.4 毫升）中，然後加入三氯化鐵（2 當量，1.08 毫莫爾，0.175 克），在室溫（28 ℃）下反應 30 小時。經 TLC 片確認反應完後加入多量的水，乙醚萃取（20 毫升×3），所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即得粗產物，所得粗產物經由管柱色層層析分離，可得到 3,4-雙取代環丙基含氯吡咯啶 III-47a，產率為 41%（式 3-12）。 55.

(66) （式 3-12）. 2.5. 2.0. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0. 圖 3-1 起始物 III-39a 和產物 III-47a 的 1H NMR 光譜圖 56. ppm 0.94. 3.0. 0.96. 3.5. 0.97 1.00. 4.0. 0.97. 4.5. 0.95. 5.0. 2.87. 5.5. 1.00. 6.0. 1.08. 6.5. 0.98. 7.0. 1.00. 2.21 3.02 1.98. 7.5 2.01. 8.0.

(67) 圖 3-2 起始物 III-39a 和產物 III-47a 的 13C NMR 光譜圖. 觀察起始物 III-39a 和環化產物 III-47a 的 1H NMR 圖譜，起始物的 H-4 在環丙烷上，產物的 H-4 則是在四氫吡咯上，化學位移往 downfield。環丙烷具有 banana bond 的特性，使得 H-1、H-3 化學位移往 upfield。而 H-1 化學位移又小於 0，以分子模型來解釋：環丙基的 H-1、H-1’位在苯環下方，另一組則是遠離苯環，而在苯環環電流下的氫會受到屏蔽效應，導致其化學位移小於 0（圖 3-3）。. 57.

(68) 苯環. 位在苯環下方. 遠離苯環. （圖 3-3）. 得到環化產物後，為了提升產率，必須要找出最佳化的條件：藉由改變三氯化鐵的當量，反應的溫度以及溶劑等，找出最佳的產率，同時也嘗試不同的催化劑，探索其他可能生成的環化產物（表 3-5）。. 58.

(69) 表 3-5：合環反應條件最佳化. 在一系列的條件篩選過程中，鐵的當量數越少反應越慢，溫度降低反應更加的慢，由粗產物的光譜圖推測，起始物反應完後，產率會較室溫下的高，而溫度高反應加快，但產率低（entry1-7）。含六結晶水三氯化鐵無任何反應，二氯化鐵以及三氟硼酸（entry8-10）也無任何反應，三氯化金以及二氯化鉑以及雙三氟甲基磺醯亞胺（HNTf2）反應性不佳，且測得 1H NMR 光譜圖也十分雜亂，無明顯主產物（entry11-13）。另外也嘗試金離子催化，但是反應性十分的差，幾乎沒有反應（entry14）。於是最佳條件為：以二氯甲烷作為溶劑，在室溫下，利用 2.5 當量的三氯化鐵進行環化反應， 5 小時後可得到產物 III-47a。利用此條件，將苯環取代基改變，進行一系列的環化反應（表 3-6）。 59.

(70) 表 3-6. 在一系列改變取代基進行環化反應的過程中，僅有對溴苯基取代起始物 III-39b 順利環化得到 III-47b （entry 2），對甲基苯取代則是得到非預期產物，並且十分稀少（entry 3）。苯環上具有甲氧基代也無法生成產物（entry 4），而是得到不同於甲基苯取代的非預期產物 III-48a（式 3-13）。經 X-ray 結構確認其結構為非環狀產物（圖 3-4）。. （式 3-13）. 60.

(71) 圖 3-4：產物 III-48a 的 X-ray 結構圖. 苯環具有硝基取代同樣也得到非預期產物，根據 1H NMR 圖譜顯示非預期產物產物 III-48b 與甲氧基取代副產物 III-48a 相似（式 3-14），而由於官能基的不同，因此兩者的羰基位置也不相同。. （式 3-14）. 為了驗證環化產物 III-47 結構，將對溴苯基取代環化產物 III-47b（圖 3-5、3-6）利用 Sonogashira coupling 將溴取代置換為乙炔苯取代得到偶合產物 III-49（式 3-15）。再經由利用 X-ray 繞射分析確認其結構（圖 3-7）。. 61.

(72) 2.5. 2.0. 1.5. 1.0. 圖 3-5：產物 II-47b 的 1H NMR 光譜圖. 圖 3-6：產物 II-47b 的 13C NMR 光譜圖. 62. 0.5. 0.0. ppm 1.00. 3.0. 1.00. 3.5. 0.99 1.01. 4.0. 0.99. 4.5. 1.01. 5.0. 2.97. 5.5. 1.00. 6.0. 1.01. 6.5. 1.00. 7.0. 1.01. 7.5. 2.00 1.97 2.03. 8.0 2.01. 8.5.

(73) （式 3-15）. 圖 3-7：產物 III-49 的 X-ray 結構圖. B.含氮炔環丙基二級醇的環化反應為了使反應性更良好，將一級醇製備為二級醇，而製備二級醇是利用格里鈉試劑攻打醛基，因此會生成兩個極性不同非鏡像異構物 III-40aaa、 III-40aab（式 3-16），格里鈉劑為甲基和丁基時，沒有明顯的立體障礙，兩者產率相同；當使用苯環格里鈉試劑時，立體障礙變大，極性較小的反式產物 III-40ca 產率明顯較高。而非鏡像異構物在氫譜、碳譜上都有些不同的化學位移。這是由於羥基與甲苯磺醯基形成氫鍵，因此影響了 C-4 和 C-6 上的氫。兩個合環前起始物的結構可利用 1H NMR 圖譜、13C NMR 圖譜以及 X-ray 繞射圖做鑑定，而藉由 X-ray 可得知環丙基與末端甲基的相對位置關係。（圖 3-8、3-9、3-10）. 63.

(74) （式 3-16）. 圖 3-8：合環前起始物 III-40aaa 和 III-40aab 的 1H NMR 圖譜 64.

(75) 圖 3-9：合環前起始物 III-40aaa、III-40aab 的 13C NMR 圖譜比較. 圖 3-10：合環前起始物 III-40aab 的 X-ray 繞射圖. 接著使用相同的條件進行環化反應：室溫下，二氯甲烷（0.1 M）將合環前起始物 III-40aaa 或是 III-40aab 溶解後，加入 2.5 當量的三氯化鐵進行環化反應。反應時間非常短，但是產率僅 45%。因此降低當量數為 1.5 當量，產率只有 40%。於是將溫度降至 0°C，其反應約 10 分鐘便可得到產物 III-50aa，純化後產率為 61%。當溫度更低，反應時間變長，但是產率並沒有因此上升（式 3-17）。將環化反應的溫度降低後，以 TLC 追蹤反 65.

(76) 應時，可以觀察到一現象：使用 III-40aaa 或者是 III-40aab 作為合環前起始物，都可發現另一個非鏡像異構物產生，再一段時間後，則是兩個非鏡像異構物皆消失，僅剩產物點。另外也個別進行合環反應，結果反應時間、產率幾乎無異。. （式 3-17）. 合環產物結構鑑定是經由 1H NMR、13C NMR 光譜圖數據、X-ray 繞射分析圖驗證（圖 3-11、3-12），另外藉由 2D NMR 圖譜鑑定各個氫及碳的相對應關係（圖 3-13、3-14）。產物 III-50aa 結構分析如下：. 66.

(77) 圖 3-11：環化產物 III-50aa 的 1H NMR 和 13C NMR 圖譜. 67.

(78) 圖 3-12：產物 III-50aa 的 1H-1H COSY 圖. 產物 III-50aa 的結構裡，甲基是最好判斷的，因此從甲基開始，找出與其產生偶合的氫，再慢慢的找出其他相對應的氫。環上的每一個氫，位置是固定的，因此化學環境的不同明顯的對各個氫的化學位移皆有影響。 C-6、C-8 彼此的氫是屬於不同的化學環境，因此化學位移有很大的差異，而 C-4 上的氫因環丙烷結構特殊，化學位移小，在加上兩者在化學環境也有所不同，因此化學位移也有差異。. 68.

(79) 圖 3-13：化合物 III-50aa 的 1H-13C HSQC 圖. 圖 3-14：化合物 III-50aa 的 1H-1H NOSEY 圖 69.

(80) 另外再以 1H-13C HSQC 圖譜確認氫對應的碳，接著是觀察 1H-1H NOSEY 確認我們所推測甲基與環丙基方向相反的結構是否正確，H-1 明顯的與 H-4 沒有在空間上無關聯，而 H-2 則是與 H-4、H-4’在空間上皆有關聯，因此判定甲基與環丙基的位置是相反的。最後再經由 X-ray 鑑定結構。結果便如同我們所推導的結果。. 圖 3-15：環化產物 III-50aa 的 X-ray 結構圖. 以最佳條件將含氮炔環丙基二級醇化合物 III-40aa 成功環化得到（Z） -5-（氯化（苯基）亞甲基）-6-甲基-3-苯磺醯胺-3-氮雙環[5.1.0]辛烷 III-50aa （entry 1）後，將甲基改變為丁基取代合環前起始物 III-40b 與苯基取代合環前起始物 III-40c，並且進行環化反應（表 3-7，entry 2, 3），苯環取代可順利獲得產物 III-50c，並且立刻完全反應。而丁基取代則是得到多個產物， 1. H NMR 圖譜無法辨識產物之特徵峰，TLC 也無法確認是否存在產物。接. 著將二級醇上的取代固定為甲基，在改變末端炔芳香族取代並且進行環化反應（entry 4-6），再加以探討其環化結果。. 70.

(81) 表 3-7：不同的取代基環化結果. 將芳香族取代改變後同樣能順利得到產物，產率為 30-56 %（entry 4-7），苯環上具有甲氧基取代時，產率較低；而苯環上帶有鄰位酯基時，得到了內酯產物 III-50ad（式 3-18）。. （式 3-18）. 由起始物 III-40ad 和產物 III-50ad 的 1H NMR 光譜圖觀察：起始物的酯基在 1.40 ppm 左右有一組三重峰，4.30 ppm 則有一四重峰，而環化產物 71.

(82) 的光譜圖中，並未發現酯基的吸收峰，因此可推測是內酯生成（圖 3-16）。. 1.00. ppm. 0.5. 0.0 0.83. 1.04. 0.5. 1.06 1.02. 1.0 0.95. 1.5 3.04. 2.0. 1.0 1.08 1.06. 1.5 3.04 3.07. 2.0 2.92. 2.5 1.11 2.97. 3.0 1.02. 2.5 0.94. 3.0. 1.13 2.04. 3.5. 3.5 1.02. 4.0 1.02. 4.5 1.01. 4.0 1.97. 2.01. 4.5. ppm. 圖 3-16：起始物 III-40ad 和 III-50ad 1H NMR 光譜圖. 苯環上具有硝基取代仍無法順利反應（entry 8-9）。除了極少量產物 72.

(83) III-50af、III-50ag，觀察 1H NMR 圖譜亦有非預期產物生成，而此非預期產物與硝基苯取代一級醇化合物 III-39e、III-39f 環化結果相似（式 3-19）。. （式 3-19）. 對此兩個含氮炔環丙基醇類化合物環化機制推測如下：. 流程 3-9：三氯化鐵輔佐帶有環丙基醇類化合物環化反應機構. 首先鐵與羥基配位，此時若 R 取代為氫，氯攻打炔鍵使得炔鍵攻打環 73.

(84) 丙基，而環丙基上的電子轉移將羥基脫去得到 3,4-雙取代的吡咯啶；若 R 取代為甲基或苯，在羥基與鐵配位後，氯攻打炔鍵使得炔鍵直接攻打羥基上的碳進行 SN2，形成七員環產物 III-50，而取代基為鄰位酯基苯時，酯基取代氯攻打炔鍵，在經由水解生成內酯化合物（流程 3-9）。. 流程 3-10：內酯化合物生成反應機構而非預期產物的生成，推測機制如下：. （流程 3-11） 74.

(85) 當苯環上具有甲氧基，經由共振使得炔轉變為聯烯中間體 III-55，接著水攻打上聯烯生成中間體 III-56 最後作質子交換得到非預期產物 III-48；苯環取代基帶有硝基，使得炔的電荷密度不足以攻打碳陽離子，並且誘使水攻打進來形成非預期產物 III-51。. 75.

(86) 3.4 結論 1.. 利用便利用便宜的路易士酸三氯化鐵可以成功將帶有環丙基一級醇環化得到（Z）-3-（氯（苯基）亞甲基）-4-環丙基-1-甲苯磺醯基吡咯啶；二級醇則可生成（Z）-5-（氯（苯基）亞甲基）-6-甲基-3-苯磺醯胺-3氮雙環[5.1.0]辛烷化合物。. 2.. 利用鐵促進帶有環丙基二級醇行環化反應僅得到單一非鏡像異構物。. 3.. 含有氯的產物同時也保有環丙基的部分。將碳氯鍵作延伸可利用 Suzuki coupling 可以換成不同取代。環丙基的性質與雙鍵相似，可以做加成反應或是行開環反應轉變為其他產物，因此也能做進一步的延伸。. 76.

(87) 第四章實驗部分 4.1 分析儀器及基本實驗操作 1.核磁共振光譜（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy），簡稱（NMR）：係以 JNM-EX 400 NMR（400 MHz）或 Varian Gemini-200（200 MHz）核磁共振光譜儀所測定。樣品以氘化氯仿（CDCl3）為溶劑，化學位移（ chemical shift）以 ppm 為單位；1H NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane, 簡稱 TMS）為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。而分裂形式（splitting pattern）定義如下： s,單峰（singlet）； d,雙重峰（doublet）； t,三重峰（triplet）； q,四重峰（quartet）； quin,五重峰（quintet）； m,多重峰（multiplet）。偶合常數（coupling constant）以 J 表示，單位是 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移（分裂形式，偶合常數，氫數）。 13. C NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿（CDCl3）中間. 線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2.紅外線光譜儀（Infrared Spectroscopy，簡稱 IR）：使用 JASCOF/IR-5300 型光譜儀作為測定儀器。以 polystyrene 之 1601 cm-1 吸收作為內標準來校正。光譜單位為波數（ cm-1）。 3. 質譜（ Mass Spectrometry ）測定係使用 JEOL HR/LR FAB mass spectroscopy（中央研究院），低解析質譜僅列出強度大及重要的解離峰線（m/z），其相對基峰（base peak）的百分比強度列在括弧內；高解析度質譜僅列出分子峰。 4.X-光單晶繞射光譜：使用 Enraf-Nonius FR590 四環單晶繞射儀（CAD4）及 Nonious CAD4 Kappa Axis XRD 作為測定儀器。係委託郭頂審老師師大貴重儀器使用中心代測。 77.

(88) 6.薄層色層分析（thin layer chromatography，簡稱 TLC）：使用 Merck Silica gel 60 F254 0.2mm 厚度的鋁箔薄片展開後，以紫外燈或顯色液來檢視薄層色層分析片。 7.管柱色層分析（column chromatography）：使用 Merck Silica gel 60， 230-240 mesh ATSM 作為填充物，用加壓快速層析（ flash column chromatography）依 Still 的操作方法來分離。沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配製，記錄方法為兩種溶劑之體積比值。 8.熔點（melting point，簡稱 mp）:係由 Mel-Temp 熔點測定儀器所測定。此儀器並未作校正。 9.所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，若需進一步純化或乾燥，則依標準處理手續。乙醚（ether）、四氫呋喃（THF）、二氯甲烷（CH2Cl2）均經過溶劑純化系統乾燥及純化（active alumina column）。三乙基胺（Et3N）在使用前是以氫化鈣（CaH2）乾燥後蒸餾而得。 10.所有反應均以磁攪拌子在攪拌器上進行，低溫反應是以乾冰加工業級丙酮控制冷卻槽的溫度，或以電動低溫槽（Cryocool）維持低溫反應的進行。反應時間的控制則是以薄層色層分析（TLC）來測定。. 78.

(89) 4.2 一般實驗程序. 一般實驗程序 I【4-甲基-N-（丙-2-炔）-苯磺醯胺的合成】：. 取 500 毫升的圓底瓶，先將 4-甲基苯磺酸基氯（p-TsCl，1.1 當量）加入瓶中，加入二氯甲烷（1 M）完全溶解。在冰浴下緩慢加入 N-（2-丙炔基）胺（1 當量），最後於冰浴下將三乙基胺（NEt3，1.2 當量）緩慢滴入，滴完後於室溫下反應 6 小時。以 TLC 確認反應，反應結束後以飽和氯化銨水溶液終止反應，二氯甲烷萃取（50 毫升×3），將有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即得粗產物（乙酸乙酯/正己烷 = 1/3，Rf = 0.3）。. 一般實驗程序Ⅱ【（Z）-4-（第三丁基二甲基矽氧基）-2-烯-1-醇的合成】:. 首先將 2-烯-1,4-丁二醇（5 當量）加入瓶中，加入二氯甲烷（1.2 M）完全溶解。接著加入三乙基胺（NEt3，1.3 當量），攪拌 20 分鐘後，加入第三丁基二甲基氯矽烷（TBSCl，1 當量）與 4-二甲胺基吡啶（DMAP，0.1 當量）於室溫下反應 3 小時後以水中止反應，二氯甲烷萃取（50 毫升×3），將有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後即得粗產物（乙酸乙酯/正己烷 = 1/5，Rf = 0.5），產率為 96 %。. 一般實驗程序 III【（Z）-N-（4-（第三丁基二甲基矽氧基）2-烯）-4-甲基 -N-（丙-2-炔基）-苯磺醯胺的合成】. 進行 Mitsunobu reaction，首先將三苯磷（PPh3，1.5 當量）加入瓶中，接著加入乾燥過的四氫呋喃（0.2 M）將固體完全溶解。接著在冰浴下緩慢 79.

(90) 滴入二異丙基偶氮二羧酸（DIAD，1.5 當量），先於室溫下反應至液體呈現白色混濁。接著於冰浴下加入已製備好的 2-炔甲苯磺醯胺（1 當量），攪拌均勻。最後於冰浴下將（Z）-4-（第三丁基二甲基矽氧基）-2-烯-1-醇化合物（1 當量）緩慢滴入，滴完於室溫下反應一小時。反應結束後直接濃縮後即得粗產物，經管柱色層層析分離（column chromatography, eluent： EA/Hexane = 1/10, Rf = 0.25（沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/10））即可得到白色固體，產率為 64 %。. 一般實驗程序 IV【（Z）-5-N-甲苯磺醯基-2-烯-7-炔-1-甲基-1-醇的合成】. 首先將（Z）-N-（4-（第三丁基二甲基矽氧基）2-烯）-4-甲基-N-（丙 -2-炔基）苯磺醯胺（1 當量）溶入乾燥過的四氫呋喃中，在 0°C 冰浴下，慢慢加入氟化四丁基胺（1.2 當量），接著在室溫下反應。以 TLC 片追蹤反應，反應一小時後，起始物完全消失。接著直接濃縮後即得粗產物，經管柱色層層析分離（column chromatography, eluent；EA/Hexane = 1/2, Rf= 0.15 （沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/2））分離，可得透明液體產物，產率為 70 %。. 一般實驗程序 V【（Z）-8-芳香環-5-N-甲苯磺醯基-2-烯-7-炔-1-甲基-1-醇的合成】. 進行 Sonogashira 反應。首先將 Pd(PPh3)4（0.005 當量）、碘化亞銅（0.02 當量）、芳香環碘化物（1.2 當量）置入反應瓶中，用 0.5 M 的三乙基胺當作溶劑，反應 20 分鐘後再加入起始物（Z）-5-N-甲苯磺醯基-2-烯-7-炔-1甲基-1-醇（1 當量），以 TLC 追蹤反應，確認起始物完全反應。以飽和氯 80.

(91) 化銨水溶液終止反應，二氯甲烷萃取（40 毫升×3），所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即得粗產物。. 一般實驗程序 VI【（Z）-8-芳香環-5-N-甲苯磺醯基-2-烯-7-炔-1-甲基-1-醇的過氧化物的合成】. 首先將起始物（1 當量）加入瓶中，以 0.2 M 二氯甲烷溶解，接著在 0 °C 下，加入間氯過氧苯甲酸（mCPBA, m-chloroperoxybenzoic acid，2.5 當量）進行反應，經 TLC 追蹤確認反應完全後，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和碳酸鉀終止反應。二氯甲烷萃取（10 毫升×3），所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即得粗產物。. 一般實驗程序 VII【含氮醚類九員環環氧化物的合成】. 取一 25 毫升雙頸反應瓶，經過真空、加熱、回氮氣等步驟反覆三次後。將三氟甲磺酸銀（AgOTf，10 mol%），加熱至 50°C 抽真空除去水氣接著將氯化三苯基磷金（PPh3AuCl，10 mol%）和含氮炔醇環氧化物（1 當量）同時於氮氣下溶於二氯甲烷（0.1 M）中，以針筒加入 25 毫升反應瓶中。在室溫下反應以 TLC 檢視起始物是否消耗完畢，反應結束後以矽藻土（celite）和矽膠（Silica gel）過濾後濃縮抽乾即得到粗產物。. 一般實驗程序 VIII【（（2-（第三丁基二甲基矽氧基）甲基）環丙基）甲醇的合成】. 將反應瓶經過真空、加熱、充填氮氣等步驟反覆三次後，加入二碘甲 81.

(92) 烷（CH2I2，4 當量）及適量乾燥的二氯甲烷溶劑（0.3 M）用針筒打入反應瓶中攪拌均勻，隨即降溫到 0°C 下，並緩慢打入二乙基鋅（Diethylzinc， 2 當量），在反應瓶中產生白色懸浮物後，反應十五分鐘。接著溫度降至 -78°C，並加入（Z）-4-（第三丁基二甲基矽氧基）-2-烯-1-醇（1 當量），再令其反應十五分鐘，最後加入二滴四氯化鈦（TiCl4），回至冰浴下反應四小時，反應結束後以飽和的氯化銨水溶液終止反應，利用乙酸乙酯萃取（40 毫升×3），所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、迴旋濃縮後即得粗產物，經管柱色層層析分離（column chromatography, eluent：EA/Hexane = 1/5, Rf = 0.25（沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/5））可得透明液體產物（兩步產率 46 %）。. 一般實驗程序 IX【N-（（2-甲醯基環丙基）甲基）-4-甲基-N-（2-丙炔基）苯磺醯胺的合成】. 取一反應瓶，將 N-（（2-羥基甲基）環丙基）甲基-4-甲基-N-（2-丙炔基）苯磺醯胺（1 當量）加入瓶中，以丙酮（0.15 M）溶解，接著加入 2碘醯基苯甲酸（IBX，2 當量），並在 60°C 下迴流。經 TLC 追蹤確認反應完全後，將其過濾濃縮抽乾即得到粗產物。. 一般實驗程序 X【N-（（2-（1-羥基乙基）環丙基）甲基）-4-甲基-N-（2丙炔基）苯磺醯胺的合成】. 將反應瓶經過真空、加熱、充填氮氣等步驟反覆三次後，在 0°C 下加入甲基溴化鎂（CH3MgBr，2 當量），接著以四氫呋喃（0.5 M）將 N-（（2甲醯基環丙基）甲基）-4-甲基-N-（2-丙炔基）苯磺醯胺（1 當量）溶解並 82.

(93) 用針筒打入反應瓶中攪拌均勻。經 TLC 追蹤確認反應結束後，以飽和的氯化銨水溶液終止反應，利用乙酸乙酯萃取（10 毫升×3），所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、迴旋濃縮後即得粗產物。經管柱色層層析分離（column chromatography, eluent：EA/Hexane = 1/3, Rf = 0.2、0.15（沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/3））可得透明液體產物，兩步產率 50 %。. 一般實驗程序 XI【利用三氯化鐵催化含氮炔環丙基一級醇類化合物】. 取一 25 毫升反應瓶，將合環前起始物 III-39（1 當量）以二氯甲烷（0.1 M）溶入，並在室溫下加入三氯化鐵（2.5 當量）。以 TLC 確認反應，待起始物完全反應後，加入水終止反應，先以大量的乙醚潤洗反應瓶，再加入多量的水進行萃取（10 毫升×3）所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、迴旋濃縮後即得粗產物。. 一般實驗程序 XII【利用三氯化鐵催化含氮炔環丙基二級醇類化合物】. 取一 25 毫升反應瓶，將合環前起始物 III-40（1 當量）以二氯甲烷（0.1 M）溶入，在 0°C 下加入三氯化鐵（2.5 當量）後，於 0°C 反應。以 TLC 確認反應，待起始物完全反應後，加入水終止反應，先以大量的乙醚潤洗反應瓶，再加入多量的水進行萃取（10 毫升×3）所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、迴旋濃縮後即得粗產物。. 一般實驗程序 XIII【對甲苯磺酸-2-丁炔酯的合成】. 準備一個 250 毫升的反應瓶，將起始物（1 當量）和 4-甲基苯磺酸基 83.

(94) 氯（p-TsCl，1.1 當量）加入瓶中，並用乙醚（1 M）溶之。在-15°C 下攪拌 15 分鐘後，每隔 3~4 分鐘加一次氫氧化鉀（KOH，5 當量），接著在同樣溫度下攪拌一小時，最後回室溫攪拌兩小時，並以 TLC 片確認反應。起始物消失後，以冰水終止反應，利用乙醚萃取（15 毫升×3），所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、迴旋濃縮後即得粗產物。. 一般實驗程序 XIV【2-丁炔-1-胺鹽的合成】. 取一反應瓶，將起始物（1 當量）加入瓶中，以氯仿（1 M）溶解，再加入六亞甲基四胺（Hexaneamethylenetetramine，1.1 當量），然後在室溫下攪拌六小時。而後將其抽乾，利用乙醇做為溶劑，將粗產物溶入，加入過量的濃鹽酸水溶液（HCl，12 M，5 毫升），接著在 60°C 下迴流。3 小時後，回溫並將溶劑抽乾（註:這步驟含水，必須在真空下加熱）即可得粗產物。. 一般實驗程序 XV【4-甲基-N-（丁-2-炔）-苯磺醯胺的合成】. 取一反應瓶，將起始物（1 當量）以二氯甲烷溶解，接著在 0°C 下慢慢加入三乙基胺（NEt3，3 當量），最後加入 4-甲基苯磺酸基氯（p-TsCl， 1.2 當量），並在室溫下攪拌 6 小時。以 TLC 片確認起始物完全反應後，反應結束後以飽和氯化銨水溶液終止反應，二氯甲烷萃取（50 毫升×3），將有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後即得粗產物，經管柱色層層析分離可得產物. 84.

(95) 4.3.1 含氮炔醇環氧化物的製備 (Z)-N-(But-2-yn-1-yl)-N-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-yl)-4methylbenzenesulfonamide(II-59b). 依一般實驗程序 XI，準備一個 250 毫升的反應瓶，將起始物（1 當量）和 4-甲基苯磺酸基氯（p-TsCl，1.1 當量）加入瓶中，並用乙醚（1 M）溶之。在-15°C 下攪拌 15 分鐘後，每隔 3~4 分鐘加一次氫氧化鉀（KOH， 5.0 當量），接著在同樣溫度下攪拌一小時，最後回室溫攪拌兩小時，並以 TLC 片確認反應。起始物消失後，以冰水終止反應，利用乙醚萃取（15 毫升×3），所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、迴旋濃縮後即得粗產物。再利用一般實驗程序 XII，取一反應瓶，將起始物（1 當量）加入瓶中，以氯仿（1 M）溶解，再加入六亞甲基四胺（Hexaneamethylenetetramine， 1.1 當量），然後在室溫下攪拌六小時。而後將其抽乾，利用乙醇做為溶劑，將粗產物溶入，加入過量的濃鹽酸水溶液（HCl，12 M，5 毫升），接著在 60°C 下迴流。3 小時後，回溫並將溶劑抽乾（註:這步驟含水，必須在真空下加熱）即可得粗產物。接著是一般實驗程序 XII，取一反應瓶，將起始物（1 當量）以二氯甲烷溶解，接著在 0°C 下慢慢加入三乙基胺（NEt3， 3.0 當量），最後加入 4-甲基苯磺酸基氯（p-TsCl，1.2 當量），並在室溫下攪拌 6 小時。以 TLC 片確認起始物完全反應後，反應結束後以飽和氯化銨水溶液終止反應，二氯甲烷萃取（50 毫升×3），將有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後即得粗產物，經管柱色層層析分離（column chroma85.

(96) tography, eluent：EA/Hexane = 1/3, Rf = 0.35（沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/3））可得產物，產率為 64 %。最後是一般實驗程序 III，進行 Mitsunobu coupling reaction，首先將三苯磷（PPh3，1.5 當量）加入瓶中，接著加入乾燥過的四氫呋喃（0.2 M）將固體完全溶解。接著在冰浴下緩慢滴入二異丙基偶氮二羧酸（DIAD，1.5 當量），先於室溫下反應至液體呈現白色混濁。接著於冰浴下加入已製備好的 4-甲基-N-（丁-2-炔）-苯磺醯胺（1 當量），攪拌均勻。最後於冰浴下將（Z）-4-（第三丁基二甲基矽氧基）-2-烯-1-醇化合物（1 當量）緩慢滴入，滴完於室溫下反應一小時。反應結束後直接濃縮後即得粗產物，經管柱色層層析分離（column chromatography, eluent： EA/Hexane = 1/10, Rf = 0.25（沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/10））即可得到透明液體，產率為 60 %。 IR (CH2Cl2) 3025, 2928, 2229, 1597, 1349, 1255, 1163, 1091, 837 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.77-5.72 (m, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ= 143.2, 135.9, 135.0, 129.2, 127.8,. 124.1, 81.4, 71.6, 59.0, 43.1, 36.2, 25.7, 21.4, 18.1, 3.1； MS (ESI) m/e (%) 430.2 ([M + Na]+, 100), 425.2 (3), 409.2 (3), 408.2 (16), 316.1 (5)；HRMS (ESI) C21H33NO3NaSSi [M + Na]+ calcd 430.1848, found 430.1856. (Z)-N-(4-((Tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-yl)-N-(hept-2-yn-1-yl)-4methylbenzenesulfonamide(II-59c). 86.

(97) 將反應瓶經過真空、加熱、充填氮氣等步驟反覆三次後，使用乾燥過的四氫呋喃（0.2 M）溶解丙炔醇（1 當量），接著在-78°C 下加入正丁基鋰（n-BuLi，2.1 當量），並攪拌一小時。之後再加入六甲基磷醯胺（HMPA， 1.3 當量）以及正丁基溴（BuBr，1.1 當量），並在室溫下反應 12 小時。經 200 MHz NMR 確認反應完全後，以碳酸氫鈉（1 M）水溶液終止反應。接著使用乙醚萃取（20 毫升×3，將有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後即得粗產物，經管柱色層層析分離（column chromatography, eluent ： EA/Hexane = 1/3, Rf = 0.25（沖提液：乙酸乙酯/正己烷 = 1/3））可得透明液體產物，產率為 23 %，然後依一般實驗程序 XI，準備一個 250 毫升的反應瓶，將起始物（1 當量）和 4-甲基苯磺酸基氯（p-TsCl，1.1 當量）加入瓶中，並用乙醚（1 M）溶之。在-15°C 下攪拌 15 分鐘後，每隔 3~4 分鐘加一次氫氧化鉀（KOH，5.0 當量），接著在同樣溫度下攪拌一小時，最後回室溫攪拌兩小時，並以 TLC 片確認反應。起始物消失後，以冰水終止反應，利用乙醚萃取（15 毫升×3），所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、迴旋濃縮後即得粗產物。再利用一般實驗程序 XII，取一反應瓶，將起始物（1 當量）加入瓶中，以氯仿（1 M）溶解，再加入六亞甲基四胺（Hexaneamethylenetetramine，1.1 當量），然後在室溫下攪拌六小時。而後將其抽乾，利用乙醇做為溶劑，將粗產物溶入，加入過量的濃鹽酸水溶液（HCl，12 M，5 毫升），接著在 60°C 下迴流。3 小時後，回溫並將溶劑 87.