Ibuprofen 的代 谢 :
3. 邻氨基苯甲酸类
Ø 邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类。采用生物电子等排原理，将水杨 酸的羟基换成氨基而得, 主要有：
Ø 该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且 副作用较多，现在临床应用已大大减少。
OH O
NH
CH3 CH3
N
OH O
NH
CF3 OH
O
NH
CH3 Cl Cl
N
OH O
NH
Cl CH3 CH3
甲芬那酸 甲氯芬酸 氟尼辛 氯尼辛
4. 1，2-苯并噻嗪类
Ø 具1，2-苯并噻嗪和烯醇型羟基结构, 俗称昔康类（Oxicams）; Ø 虽无羧基，呈酸性，pKa: 4～6;
Ø 胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药小;
Ø 对COX-2的抑制作用比对COX-1的作用强，有一定的选择性
，半衰期较长。
S N OH
NH R
CH3 O O
O
S N OH
NH N CH3
O O O
S N O
NH N CH3
O O O O
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S N OH
NH CH3 O O
O
S N OH
NH CH3 O O
O
S N OH
NH N
CH3 O O
O
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S N
CH3
S
S N OH
NH N
CH3 O O
O S
Cl
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吡罗昔康（ Piroxicam）
Ø 化学名: 4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物, 又名炎痛喜康。
Ø 抗炎活性略强于吲哚美辛;
Ø 镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似; Ø 副作用较轻微, 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。
S N OH
NH N CH3
O O O
合 成 :
S N O
O O
Na + Cl O CH3
O S
N O
O O O
S NH OH
O
O O O
S N OH
O
O O O
CH3 S N
OH
NH N CH3 O O
O N NH2
DMF C2H5ONa
(CH3)2SO4
NaOH 二甲苯
O CH3
CH3 CH3
代谢 :
S N OH
NH N CH3
O O O HO
S N OH
NH N CH3
O O O
S N H
NH N CH3
O O O
S N CH3
O O S N
OH
CH3 O O
O
S N CH3
O O S NH
O O
吡罗昔康 人体内主要代谢物
狗体内主要代谢物 N N
O OH
O
O
糖精（少量）
OH OH
构效关系 :
S N OH
NH R
R1 O O
O
Ϊ ¼×»ùʱ»î ÐÔ×î Ç¿
活性顺序：·¼ÔÓ»· >·¼Ïã »· £¬
Íé »ùÈ¡´ú»î ÐԽϵÍ
苯环用噻吩环 替换，活性保留
烯醇型羟基为活性必需基团
特性：
Ø 该类化合物具有酸性， pKa大多为4～6，N-杂环氨甲酰的 酸性通常强于N-芳环氨甲酰化合物;
Ø 酸性的增强是通过吡啶氮原子进一步稳定烯醇阴离子产生 的互变异构形式，使B异构体更为稳定。
S N OH
NH N CH3 O O
O
S N
NH N CH3 O O
O
-A
δO
S N
N N H CH3 O O
O
-δO
B
(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors)
Ø 传统的NSAIDs通过抑制COX，抑制炎症部位PG的合成，产生抗 炎作用，由于胃肠道PG合成也被抑制，副作用较多;
Ø COX-1存在于大多数组织中，调节细胞的正常生理功能;
Ø COX-2是一诱导酶，在正常生理状态下，其水平很低，在炎症因 子的诱导下可大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛
、炎症和发热等反应;
Ø 利用COX-1和COX-2结构的差异，可寻找选择性COX-2抑制剂。
第一代 COX-2 抑制剂
N N
H3C
CF3 H2N S
O O
O O H3C S
O O
ÈûÀ´Îô ²¼£¨ Celecoxib£© ÂÞ·ÇÎô ²¼£¨ Rofecoxib£©
Ø 对COX-2 的选择性可达数百倍以上
Ø 抑制致炎PG合成的同时，并不抑制生理性PG的合成, 典型不良反应少
第二代 COX-2 抑制剂
N O H2N S
O O
CH3
·¥ µØÎô ²¼£¨ Valdecoxib£©
H3C
S
N O N S
Na+ O O
CH3 O
H3C
-H3C S O O
N N
H3C
Cl N
O
CH3
CH3 O O
ÅÁÈðÎô ²¼£¨ Precoxib£©,
·¥ µØÎô ²¼µÄÇ°Ò©
ÒÀÍÐÎô ²¼£¨ Etoricoxib£© °¬ÈðÎô ²¼£¨ Imrecoxib£©,
×ÔÖ÷Ñз¢ µÄÒ»ÀàÐÂÒ©
选择性 COX-2 抑制剂的结构特点
Ø 芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式 二苯乙烯的结构;
Ø 一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，是具COX-2 选择性的必需药效团;
Ø 该类抑制剂与COX-2的共晶结构表明，甲磺酰基或氨磺 酰基可作用于COX-2通道上由缬氨酸523所形成的侧袋。
塞来昔布（ Celecoxib）
p 化学名: 4-[5(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡唑-1-基 ]-苯磺酰胺，又名塞利昔布。
p 1999年经FDA批准上市，对COX-2的抑制作用是对 COX-1的400倍, 用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引 起的疼痛。
N N
H3C
CF3 H2N S
O O
合成 :
F F F
O CH3 O
CH3 O
O
F F F HO
CH3
NH S
H2N
NH2 O O
EtOH
+ 分离
NaOCH3 MeOH
. HCl
塞来昔布 CH3
N N
H3C S O O
CF3 NH2
塞来昔布
N N S
O O NH2
F3C
CH3 +
代谢 :
N N
H3C S O O
CF3 NH2
N N
HOH2C S O O
CF3 NH2
N N
HOOC S O O
CF3 NH2
N N
OOC S O O
CF3 NH2
Glu
CYP2C9Ñõ»¯
艾瑞昔布（ Imrecoxib）
u 我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性COX-2抑制剂时, 提出了
“适度抑制”的理念, 作为研制COX抑制剂的原则，即对COX-2和 COX-1的抑制活性调节在一定的范围内, 达到活性与副作用间的最 佳配置;
u 2011年5月经国家食品药品监督管理局批准上市。
H3C
S
N O
CH3
CH3 O O
艾瑞昔布的发现过程 :
候选药物A(艾瑞昔布)
候选药物B H3C
S
N O
CH3
CH3 O O
F
S
N O
CH3
CH3 O S O
N R3 O
R2 3
4
N O
R2 3
4 R1 S
O O
R3
系列A
系列B
初步活性筛选，
选择性评价
体内外药效学、
药代动力学、
初步安全性等评价
艾瑞昔布
临床前和临床研究
上市 R1
O O
艾瑞昔布的合成 :
S
Br O
H3C
O O CH3
Cl O
Et3N, CH3CN
O H3C S
O O
CH3
O H2N
CH3 HOAc
N H3C S
O O
CH3
O CH3
艾瑞昔布的代谢途径：
N H3C S
O O
CH3
O
CH3 N
H3C S O O
CH2OH
O CH3 CYP3A
N H3C S
O O
COOH
O CH3
CYP3A
N H3C S
O O
COO
O CH3
Glu