第八章 非甾体抗炎药

第八章 非甾体抗炎药

（ Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）

概述

Ø ^炎症: 机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种 基本病理过程;

Ø 是机体对感染的一种防御机制; Ø 炎症主要表现为红肿、疼痛等。

Ø ^治疗：

u 甾体抗炎药（糖皮质激素类）

u ^{非甾体抗炎药}

保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗 炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和

开发的重点

50~60年代

发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶

（cycloxygenase，COX） ，阻断前列腺素（

Prostaglandins，PG）的生物合成。

70年代初

开发了一批COX-2选择性较强的非甾 体抗炎药物，但在应用过程中，其安 全性也越来越受到人们的关注

90年代

第一节 非甾体抗炎药的作用机制

（ Mechanism of Action for NSAIDs ^）

一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质 （ The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator ^）

Ø 当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A₂^和磷脂酶C^{催化细胞膜磷脂} 水解释放花生四烯酸(arachidonic acid^，AA)

Ø 花生四烯酸经两条途径完成生物转化

① 在环氧合酶（COX）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG^） 和血栓素（TX^）等；

② 在脂氧合酶（Lipoxygenase^，LOX^{）催化下生成白三烯（}

Leukotrienes^，LT^）。

这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。

O O

CH₃ COOH

COOH CH₃ PGG₂, PGH₂

PGs的一般结构

炎症

COOH CH₃

环氧合酶

AA

脂氧合酶

OOH COOH CH₃ 5-HPETE

LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs

图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径 OOH

TX

1．前列腺素(PG)

Ø ^{天然存在的一类含有}20个碳原子的不饱和脂肪酸，分 子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团 和双键位置的不同，可分为PGA^、PGB^、PGC^、PGD

、PGE^、PGF^、PGG^、PGH^、PGI^等九种;

Ø 具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2^、PGI2^和PGD2 具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其 他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展;

Ø PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。

2. 白三烯(LT)

Ø ^一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA^、LTB^、LTC^、 LTD^、LTE^等。

Ø ^{调节白细胞功能，}LTC4^、LTD4^和LTE4^{可增加血管的通透性，}

促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞 趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。

Ø ^此外，在5- LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-^过氧化氢 二十碳-^四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。

（ Target of NSAIDs ^）

p 与炎症介质生成相关的酶: u COX

u LOX

p 目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制 这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而 达到抗炎作用。

1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX）

Ø COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性; Ø 1989^年, ^发现COX^的同工酶COX-2^{，它和“经典”的}

COX-1^{一样，能将}AA^氧化成PGG2^并转化成PGH2^，但二 者的其他功能有较大的差别;

Ø COX-1^和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1^催 化位点的关键氨基酸残基在COX-2^{中也同样存在。}

p COX-1^和COX-2的主要区别是生理功能不同。

u COX-1: 原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进 生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动;

u COX-2: 同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症 等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量 增加，导致炎症反应和组织损伤。

p 临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1^{，引起胃肠} 道溃疡; ^对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1^的抑制 而产生的胃肠道损伤等副作用。

2. 脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX ）

Ø 花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-^{脂氧合酶催化生成} 白三烯;

Ø 白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC₄^、LTD₄

、LTE₄是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管 通透性，促进血浆渗出。

Ø COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约;

Ø 设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免 COX抑制剂引发的副作用;

Ø 开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一

磷脂酶 甾体抗炎药

花生四烯酸（AA）

脂氧合酶抑制剂

脂氧合酶

（非甾体抗炎药）

白三烯类（LTs）

环氧合酶 环氧合酶抑制剂

（非甾体抗炎药）

前列腺素（PGs）

非甾体抗炎药物作用机理示意图

第二节 解热镇痛药

（ Antipyretic Analgesics ^）

Ø ^{解热镇痛药}: 作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人 的体温降至正常而不影响正常人的体温。

Ø 对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较 好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。

Ø ^化学结构: 苯胺类、水杨酸类、吡唑酮类

Ø 除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作 用。

乙酰苯胺，俗称退热冰，

1886年，用于解热镇痛, 毒性较大，被淘汰。

HN CH₃ C₂H₅O O

HN CH₃ HO O

HN CH₃ O

体内代谢 NH₂

HO

羟基醚化

体内代谢

具解热镇痛，但毒性大 非那西汀（Phenacetin），解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床，

致癌作用等，各国先后废除，我 国1983年淘汰。

对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑 热息痛）,毒性及副作用都较低，临 床上广泛用于镇痛和退烧

一、苯胺类（ Anilines）

对乙酰氨基酚 （ Paracetamol ^）

Ø ^化学名: N-(4-^羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。

Ø ^临床用途:

u 解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体; u 多种抗感冒复方制剂的活性成分。

HN CH₃ HO O

Ø 弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH 有关

u pH 6时最稳定，半衰期可达21.8年（25℃）

u 在酸及碱性条件下，稳定性较差

Ø 在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化 降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过 程要特别注意。

HO NH₂ O NH

HO

HN CH₃

O

对乙酰氨基酚的合 成 :

Ø 方法一

Ø 方法二

Ø 方法三

HO

NO₂

HO

NH₂

HO

NH CH₃ HNO₃ O

H₂SO₄

Fe,HCl CH₃COOH HO

Ac₂O HO H₂NOH· HCl HO

HO

NH CH₃ HO O

CH₃ O

CH₃ NOH

HO

NH CH₃ HO O

PPA H₃C NO₂

HO

NH CH₃ O

HO

N CH₃ O

OH

O

N CH₃ O

葡萄糖醛酸结合物 N-羟基乙酰氨基酚 硫酸酯结合物

N-乙酰基亚胺醌

对乙酰氨基酚的代谢途径 O

NH CH₃

O O

NH CH₃

Glu S O

O HO

O

主要 少量 主要

谷胱甘肽 HO

NH CH₃ O

谷胱甘肽

以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄 HO

NH CH₃ O S

HO O

HN CH₃ O

N-乙酰半胱氨酸

HO

NH CH₃ O

肝蛋白

肝坏死,肾衰竭 肝蛋白

二、水杨酸类（ Salicylic acids）

Ø 水杨酸（Salicylic acid）, 人类最早使用的药物之一; 酸性较强（pK_a 3.0），胃肠道刺激性较大;

Ø 1859年, 首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹林

（Aspirin）;

Ø 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少

，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿 孔。

COOH

OH O CH₃

COOHO

水杨酸 阿司匹林

阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物—^{降低对胃肠道的刺激性}

CONH₂ OH COO^-

OCOCH₃

2

AlOH²⁺

COO^-

OCOCH₃ H₃NCH(CH₂)₄NH₃ COO^-

+ +

阿司匹林铝 赖氨匹林, 吸收良好，胃肠道刺激性小，

且水溶性增大，可以制成注射剂使用

水杨酰胺, 保留了镇痛作 用，对胃肠道几乎无刺激 性，抗炎作用消失

OCOCH₃

COO OH

O

OH F

NHCOCH₃ F

前药和拼合原理

贝诺酯（Benorilate，扑炎痛），口服对胃 无刺激作用，适合老人和儿童使用。

二氟尼柳（Diflunisal），抗炎和镇痛活性均比阿司 匹林强4倍，体内维持时间长达8-12h，胃肠道刺激性 小，用于关节炎、手术后或癌症引发的疼痛的治疗。

阿司匹林（ Aspirin）

Ø 化学名: 2-（乙酰氧基）苯甲酸, 又称乙酰水杨酸 Ø pKa 3.5

Ø 不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可 逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子 均可促进该氧化反应。

OH O

O CH₃ O

Aspirin的分解过程

OH OH OH O

O

O O CH₃

[H₂O] [O]

OH OH O

HO [O]

O OH O O

黄色

OH OH O

+

O OH O O

HO

OH O

O HO

O O HO

HO

OH O

O

O O HO +

蓝至黑色 或 HO

Ø ^合成路线:

Ø ^副反应:

OH O

OH H₃C O CH₃

O O OH

O

O

O CH₃ +

70~75℃

H₂SO₄

COOH

OCOCH₃

O O O

OCOCH₃ OCOCH₃ (CH₃CO)₂O

2 +

乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%

（W/W）可引起过敏反应，应控制在 此限量以下。

Aspirin ^{的代 谢 途 径} :

OH O

OH

O O

OH OH

O

O

Glu

OH O

O CH₃ O

NHCH₂COOH O

OH

OH O

OH OH OH

O

OH OH

OH O

NHCH₂COOH O

OH UDP-葡萄糖

醛酸转移酶

甘氨酸 N-酰基转移酶

龙胆酸

°¢Ë¾Æ¥ÁֵĴú л;¾¶

Glu

HO

OH HO

甘氨酸

N-酰基转移酶 HO

用 途 :

Ø 具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、

牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎 的首选药物;

Ø LOX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸 乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成;

Ø 抑制血小板中血栓素（TXA₂）的合成，具有强效的抗血小板聚集 作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗;

Ø 本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。

副 作 用 :

Ø 长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin^抑制了胃 壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；

Ø 较常见的过敏性哮喘副作用也与PG^{的生物合成受抑制有} 关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒 张作用。

三、吡唑酮类（ Pyrazolones）

N1-^{芳基吡唑酮衍生物}, 解热镇痛作用较强，无抗炎作用

N N O H₃C

H₃C N CH₃ CH₃

N N O H₃C

H₃C N CH₂SO₃Na CH₃

Phenazone, żȻ·¢ ÏÖ, 1884ÄêÓÃÓÚÁÙ´² ,¶¾ÐÔ´ó

ÒýÈë¶þ¼×°· »ù N N O

H₃C H₃C

N N O H₃C

H₃C CH CH₃ CH₃

N N O H₃C

H₃C NH O

N Aminophenazone£¬½âÈÈÕòÍ´ ×÷ÓÃÓÅ,

ÒýÆð°×ϸ °û¼õÉÙ¼°Á£Ï¸ °ûȱ·¦ Ö¢,ÌÔÌ- ÑǼ׻ù»ÇËáÄÆ

Analgin, Ë®ÈÜÐÔ,

½âÈÈÕòÍ´ ×÷ÓÃÇ¿¶øѸËÙ£¬

ÔìѪϵ ͳ ¶¾ÐԽϴó,½ûÓÃ

Isopropylantipyrine Nicotinoylaminoantipyine

第三节 非甾体抗炎药

（ Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs ^）

一、非选择性的非甾体抗炎药

（ Nonselective NSAIDs ^）

p 20^世纪40^{年代后出现};

p ^{多数为非选择性}COX抑制剂，易引起胃肠道的刺激性。

p ^{主要结构类型}

u 3^，5-^{吡唑烷二酮类} u ^{芳基烷酸类}

u ^{邻氨基苯甲酸类} u 1^，2-^{苯并噻嗪类}

1. 3，5-吡唑烷二酮类

N N O R₁

R₂ R₃

ßÁßòͪ Àà½âÈÈÕòÍ´ Ò©

½á¹¹ ÓÅ»¯

ÒýÈëµÚ¶þ¸ö ͪ »ù N N O

O H₃C

N N O

O H₃C

OH

N N O

O H₃C

O Phenylbutazone,1949Äê·¢ ÏÖ

¿¹Ñ××÷ÓýÏÇ¿,¼æ¾ß´ÙÄòËáÅÅй

×÷Óã¬Î¸ ³¦ µÀ´Ì ¼¤½Ï´ó

´úл

´úл

Oxyphenylbutazone£¬

¿¹Ñ׿¹·ç ʪ£¬¶¾¸± ×÷ÓýÏС

¦Ã-Ketophenylbutazone, Ïû Ñ×ÕòÍ´ ,´ÙÄòËáÅÅй

N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，3，5位的两个羰基 增强了4位氢的酸性（羟布宗的pKa为4.5，保泰 松为4.4），是增加其抗炎活性的原因。

2. 芳基烷酸类

Ar OH

O Ar OH

O CH₃

·¼»ùÒÒËáÀà ·¼»ù±ûËáÀà

2.1 ^{芳基乙酸类}

NH

HO NH₂

NH

COOH NH₂

N

CH₃ COOH

O H₃C O

Cl 5-ôÇÉ«°· , Ñ×Ö¢½éÖÊ

É«°±Ëá, ´úлˮƽ¸ß

Indometacin£¬×÷ÓÃÓÚCOX,

¿¹Ñ×»î ÐԱȱ£Ì©ËÉÇ¿2.5±¶

Indometacin ^{的结构优化}

Ø 利用生物电子等排原理将-N=^替换为-CH=

Ø ^{吲哚环的替换}

N

CH₃ COOH

O H₃C O

Cl

Indometacin

CH₃ O OH F

OS

ÊæÁÖËá, ÜáÒÒËáÀàÇ°Ò©, ÆðЧÂý£¬×÷Óó־ã¬

¸± ×÷ÓÃС£¬ÄÍÊÜÐԽϺà CH₃

O N CH₃

CH₂COOH H₃C

ÍÐÃÀ¶¡ ,ßÁ¿©ÒÒËáÀà,

Ïû Ñ×ÕòÍ´ ×÷ÓÃÇ¿,¿Ú·þÎüÊÕÍê È«£¬

Ѫ½¬°ëË¥ÆÚ½Ï¶Ì , ÖÎÁÆÀà·ç ʪÐԹؽÚÑס¢

Ç¿Ö±ÐÔ¼¹×µÑ×µÈ

Cl H N Cl

ONa O

Ë«ÂÈ·ÒËáÄÆ,¿¹Ñס¢ ÕòÍ´ ºÍ ½âÈÈ×÷ÓúÜÇ¿, Êǹú¼ÊÉÏʹÓÃ×î ¹ã ·º µÄ·ÇçÞÌå ¿¹Ñ×Ò©Ö®Ò»

ÓÐÈýÖÖ×÷ÓûúÀí

Ø ^酮类

Ø ^酮酸类

CH₃ O

肝

H₃CO H₃CO

OH O

ÝÁ¶¡ ÃÀͪ , ·ÇËáÐÔµÄÇ°Ìå »¯ºÏ Îï ,

¾-¸Î Ôà´úлºó²úÉú»î ÐÔ´úлÎï , Ñ¡ÔñÐÔ×÷ÓÃÓÚCOX-2£¬

6-¼×Ñõ»ù-2-ÝÁÒÒËá,

»î ÐÔ´úлÎï

O

O

OH OH

O

·Ò²¼·Ò, Ç°Ìå Ò©Îï £¬

´úлÉú³ÉÁª±½ÒÒËáÆðЧ, θ ³¦ µÀ·´ Ó¦½ÏС

Áª±½ÒÒËá

2.2 ^{芳基丙酸类}

Ò춡 ·ÒËá,

¸Î Ô඾ÐÔ COOH

H₃C CH₃

ÒÒËá»ùµÄ¦Á-̼Ô-×ÓÉÏ ÒýÈë¼×»ù

²¼Âå·Ò,

½âÈÈÕòÍ´ ×÷ÓÃÔöÇ¿£¬

¶¾ÐÔ½µµÍ

COOH H₃C

CH₃

CH₃

结构通式：

CH R

COOH Ar

X

Ø 源自植物生长激素

Ø 消炎镇痛好、胃肠刺激小 Ø 肝脏毒性

构效关系 :

α-碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活 性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）-异构 体的活性高于（R）-异构体

X Ar R

OH O

ƽÃæÐԵķ¼Ïã »· »ò

·¼ÔÓ»· ，±½»· ×î ³£ ¼û

ôÈ»ùÓë·¼Ïã »· Ö®¼äÏà ¾à Ò»¸ö»òÒ»¸öÒÔÉÏ̼Ô-×Ó

¿ÉÒÔÊǼ׻ù或ÒÒ»ù

£¨ S£©-Òì¹¹ Ìå »î ÐÔ¸ß Îª ÊèË®»ùÍÅ£¬ÈçÍé »ù¡¢ ·¼»· 、»· ¼º»ù¡¢ Ï©±ûÑõ»ùµÈ；

ÔÚ·¼»· µÄ¶Ôλ ÒýÈëÁíÒ»¸öÊèË®»ùÍź󣬻¹ ¿ÉÔÚ¼äλ

ÒýÈëÎü µç×Ó»ùÍÅ£¬ÈçF£¬Cl

布洛芬（ Ibuprofen）

Ø ^化学名: 2-^（4-(2-^甲基丙基)^{苯基）丙酸} Ø ^{布洛芬的合成}

H₃C

CH₃ ^* CH₃

OH O

H₃C CH₃

H₃C CH₃

CH₃

CH₃ O

OC₂H₅ O

O

H₃C CH₃

CH₃

H O

H₃C CH₃

CH₃

OH O CH₃COCl

AlCl₃

ClCH₂COOC₂H₅ EtONa

1) NaOH 2）HCl

1）AgNO₃,OH^- 2) H+

CH₃ CH₃

CH₃ CH₂=CHCH₃

Ibuprofen ^{的代 谢} :

在体内酶催化下，R-（-）-布洛芬发生构型逆转，转变为S-（+）-

布洛芬，布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S : R的比值就越大，故 通常以外消旋形式应用。

H₃C CH₃

CH₃

OH O

HOOC CH₃

CH₃

OH O HOH₂C

CH₃

CH₃

OH O H₃C

CH₃

CH₃

OH O

H₃C CH₃

CH₃

OH O

HOOC

CH₃

OH O (+)布洛芬

OH

OH

(+)-异构体，主产物

(+)-异构体，主产物

萘普生（ Naproxen）

Ø ^化学名: ^（S^）- α-^甲基-6-^甲氧基-2-^萘乙酸 Ø ^{合成方法较多}

H₃C O

CH₃ OH

* O

Ø Darzens^缩合法:

Ø α-^{卤代酰萘重排法}:

H₃CO H₃CO

CH₃ O

H₃CO

COOH CH₃

dl- H₃CO

COOH CH₃

d- AlCl₃

²ð ·Ö (CH₃CO)₂O ClCH₂COOCH₃

CH₃ONa

CH₃

OCH₃ O O

CH₃

H 1) NaOH O

2£©HCl

1£©AgNO₃,OH^- 2) H⁺

H₃CO

H₃CO

H₃CO H₃CO

CH₃ O

H₃CO

CH₃ O

Br

H₃CO

CH₃ O O

Br H₃CO

COOH CH₃

dl-

H₃CO

COOH CH₃

d- CH₃CH₂COCl

AlCl₃

Br₂ HO OH

1) Zn²⁺

2）H⁺

拆分

3. 邻氨基苯甲酸类

Ø 邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类。采用生物电子等排原理，将水杨 酸的羟基换成氨基而得, 主要有：

Ø 该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且 副作用较多，现在临床应用已大大减少。

OH O

NH

CH₃ CH₃

N

OH O

NH

CF₃ OH

O

NH

CH₃ Cl Cl

N

OH O

NH

Cl CH₃ CH₃

甲芬那酸 甲氯芬酸 氟尼辛 氯尼辛

4. 1，2-苯并噻嗪类

Ø ^具1^，2-苯并噻嗪和烯醇型羟基结构, ^{俗称昔康类（}Oxicams^）; Ø ^{虽无羧基，呈酸性，}pK_a: 4^～6;

Ø 胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药小;

Ø ^对COX-2^{的抑制作用比对}COX-1的作用强，有一定的选择性

，半衰期较长。

S N OH

NH R

CH₃ O O

O

S N OH

NH N CH₃

O O O

S N O

NH N CH₃

O O O O

ßÁÂÞÎô ¿µ,µÚÒ»¸öÉÏÊУ¬

ÏÔЧѸËÙÇҳ־ã¬ÄÍÊÜÐÔºÃ

ÐÁŵÎô ¿µ, Ç°Ò©£¬

¿É¸ÄÉÆĸÌå µÄθ ³¦ µÀÄÍÊÜÐÔ

S N OH

NH CH₃ O O

O

S N OH

NH CH₃ O O

O

S N OH

NH N

CH₃ O O

O

N S

S N

CH₃

S

S N OH

NH N

CH₃ O O

O S

Cl

Êæ¶àÎô ¿µ,¿Ú·þÎü ÊÕ¿ì £¬

θ ³¦ µÀÄÍÊÜÐÔºÃ

ÃÀÂåÎô ¿µ,

¶ÔCOX-2µÄÑ¡ÔñÐԽϸߣ¬

ÖÂÀ£ÑñµÄ¸± ×÷ÓÃС

ÌæŵÎô ¿µ, àç·ÔÌæ´ú ßÁÂÞÎô ¿µµÄ±½»· ,³¤ Ч

ÂÈŵÎô ¿µ,³¤ Ч

吡罗昔康（ Piroxicam）

Ø 化学名: 4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺- 1，1-二氧化物, 又名炎痛喜康。

Ø 抗炎活性略强于吲哚美辛;

Ø 镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似; Ø 副作用较轻微, 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。

S N OH

NH N CH₃

O O O

合 成 :

S N O

O O

Na + Cl O CH₃

O S

N O

O O O

S NH OH

O

O O O

S N OH

O

O O O

CH₃ S N

OH

NH N CH₃ O O

O N NH₂

DMF C₂H₅ONa

(CH₃)₂SO₄

NaOH 二甲苯

O CH₃

CH₃ CH₃

代谢 :

S N OH

NH N CH₃

O O O HO

S N OH

NH N CH₃

O O O

S N H

NH N CH₃

O O O

S N CH₃

O O S N

OH

CH₃ O O

O

S N CH₃

O O S NH

O O

吡罗昔康 人体内主要代谢物

狗体内主要代谢物 N N

O OH

O

O

糖精（少量）

OH OH

构效关系 :

S N OH

NH R

R₁ O O

O

Ϊ ¼×»ùʱ»î ÐÔ×î Ç¿

活性顺序：·¼ÔÓ»· >·¼Ïã »· £¬

Íé »ùÈ¡´ú»î ÐԽϵÍ

苯环用噻吩环 替换，活性保留

烯醇型羟基为活性必需基团

特性：

Ø ^{该类化合物具有酸性，} pKa^大多为4^～6^，N-^{杂环氨甲酰的} 酸性通常强于N-^{芳环氨甲酰化合物};

Ø 酸性的增强是通过吡啶氮原子进一步稳定烯醇阴离子产生 的互变异构形式，使B^{异构体更为稳定。}

S N OH

NH N CH₃ O O

O

S N

NH N CH₃ O O

O^-

A

δO

S N

N N H CH₃ O O

O^-

δO

B

(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors)

Ø 传统的NSAIDs通过抑制COX，抑制炎症部位PG的合成，产生抗 炎作用，由于胃肠道PG合成也被抑制，副作用较多;

Ø COX-1存在于大多数组织中，调节细胞的正常生理功能;

Ø COX-2是一诱导酶，在正常生理状态下，其水平很低，在炎症因 子的诱导下可大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛

、炎症和发热等反应;

Ø 利用COX-1和COX-2结构的差异，可寻找选择性COX-2抑制剂。

第一代 COX-2 ^抑制剂

N N

H₃C

CF₃ H₂N S

O O

O O H₃C S

O O

ÈûÀ´Îô ²¼£¨ Celecoxib£© ÂÞ·ÇÎô ²¼£¨ Rofecoxib£©

Ø 对COX-2 的选择性可达数百倍以上

Ø 抑制致炎PG合成的同时，并不抑制生理性PG的合成, 典型不良反应少

第二代 COX-2 ^抑制剂

N O H₂N S

O O

CH₃

·¥ µØÎô ²¼£¨ Valdecoxib£©

H₃C

S

N O N S

Na⁺ O O

CH₃ O

H₃C -

H₃C S O O

N N

H₃C

Cl N

O

CH₃

CH₃ O O

ÅÁÈðÎô ²¼£¨ Precoxib£©,

·¥ µØÎô ²¼µÄÇ°Ò©

ÒÀÍÐÎô ²¼£¨ Etoricoxib£© °¬ÈðÎô ²¼£¨ Imrecoxib£©,

×ÔÖ÷Ñз¢ µÄÒ»ÀàÐÂÒ©

选择性 COX-2 ^{抑制剂的结构特点}

Ø 芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式 二苯乙烯的结构;

Ø 一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，是具COX-2 选择性的必需药效团;

Ø ^{该类抑制剂与}COX-2的共晶结构表明，甲磺酰基或氨磺 酰基可作用于COX-2^{通道上由缬氨酸}523^{所形成的侧袋。}

塞来昔布（ Celecoxib）

p ^化学名: 4-[5(4-^甲基苯基)-3-^三氟甲基]-1H-^吡唑-1-^基]- 苯磺酰胺，又名塞利昔布。

p 1999^年经FDA^{批准上市，对}COX-2^{的抑制作用是对} COX-1^的400^倍, 用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引 起的疼痛。

N N

H₃C

CF₃ H₂N S

O O

合成 :

F F F

O CH₃ O

CH₃ O

O

F F F HO

CH₃

NH S

H₂N

NH₂ O O

EtOH

+ 分离

NaOCH₃ MeOH

. HCl

塞来昔布 CH₃

N N

H₃C S O O

CF₃ NH₂

塞来昔布

N N S

O O NH₂

F₃C

CH₃ +

代谢 :

N N

H₃C S O O

CF₃ NH₂

N N

HOH₂C S O O

CF₃ NH₂

N N

HOOC S O O

CF₃ NH₂

N N

OOC S O O

CF₃ NH₂

Glu

CYP2C9Ñõ»¯

艾瑞昔布（ Imrecoxib）

u 我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性COX-2抑制剂时, 提出了

“适度抑制”的理念, 作为研制COX抑制剂的原则，即对COX-2和 COX-1的抑制活性调节在一定的范围内, 达到活性与副作用间的最 佳配置;

u 2011年5月经国家食品药品监督管理局批准上市。

H₃C

S

N O

CH₃

CH₃ O O

艾瑞昔布的发现过程 :

候选药物A(艾瑞昔布)

候选药物B H₃C

S

N O

CH₃

CH₃ O O

F

S

N O

CH₃

CH₃ O S O

N R₃ O

R₂ 3

4

N O

R₂ 3

4 R₁ S

O O

R₃

系列A

系列B

初步活性筛选，

选择性评价

体内外药效学、

药代动力学、

初步安全性等评价

艾瑞昔布

临床前和临床研究

上市 R₁

O O

艾瑞昔布的合成 :

S

Br O

H₃C

O O CH₃

Cl O

Et₃N, CH₃CN

O H₃C S

O O

CH₃

O H₂N

CH₃ HOAc

N H₃C S

O O

CH₃

O CH₃

艾瑞昔布的代谢途径：

N H₃C S

O O

CH₃

O

CH₃ N

H₃C S O O

CH₂OH

O CH₃ CYP3A

N H₃C S

O O

COOH

O CH₃

CYP3A

N H₃C S

O O

COO

O CH₃

Glu

COX2选择性抑制剂安全问题

Ø ^{罗非昔布上市仅}5年，因严重的心血管事件而撤市；

Ø ^{伐地昔布被}FDA^{勒令撤出市场；}FDA要求修改塞来昔布的说明书，强调 其心血管不良反应的风险，建议在效益超过风险的情况下选择使用。

p 原因：

u ^选择性COX-2^{抑制剂强力抑制}COX-2^而不抑制COX-1^，导致PGI₂^产 生受阻而TXA₂不受影响，增强了血小板聚集和血管收缩，引发血管 栓塞事件;

u COX-2在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用，可调节电解质 平衡，并维持肾血流量，选择性COX-2抑制剂可影响对肾脏具有保 护作用的前列腺素的生成，导致药物相关的肾脏不良反应。

第四节 痛风治疗药

（ Agents Used to Treat Gout ^）

概述：

Ø 痛风是一种以持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体在关 节及其周围组织沉积为特征的嘌呤代谢性疾病。

Ø ^{尿酸的生物合成途径}:

N

N N H N NH₂

N

N N H N OH

N

N N H N OH

HO

N

N N H N OH

H₂N

N

N N H N OH

HO NH₂ OH

N O

NH N O

HO

H O O

O H₂N H₂N +

腺嘌呤脱氨酶 黄嘌呤氧化酶

黄嘌呤氧化酶

尿酸酶

尿酸

腺嘌呤 鸟嘌呤

鸟嘌呤脱氨酶

次黄嘌呤 黄嘌呤

根据作用机制,抗痛风药可分为以下三类：

p^{抑制尿酸生成的药物}--^{黄嘌呤氧化酶抑制剂} p^{促进尿酸排泄的药物}

p^{急性痛风期治疗药物}

一、抑制尿酸生成的药物

（Drugs that decrease uric acid formation^）

Ø 黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxydase, XO)是尿酸生物合成的关键酶;

Ø 次黄嘌呤及黄嘌呤的类似物别嘌醇（Allopurinol）、奥昔嘌醇（

Oxypurinol）及非嘌呤类的非布索坦（Febuxostat）可抑制XO，从 而抑制尿酸生成。

CN O

CH₃ H₃C

N S

CH₃

OH O N

N

NH N OH

N N

NH N OH

HO

Allopurinol Oxypurinol Febuxostat

别嘌醇与奥昔嘌醇

u 别嘌醇与奥昔嘌醇分别是XO的底物次黄嘌呤和黄嘌呤的类似物;

u 别嘌醇经肝脏代谢，约有70％的代谢物为有活性的奥昔嘌醇, 二者 共同抑制XO而减少尿酸的生成;

u 奥昔嘌醇对别嘌醇耐受不良者的痛风发作有效。

N

N N H

N OH

别嘌醇

N

N N H

N OH

HO

奥昔嘌醇

N

N N H

N OH

别嘌醇

N

N N H

N OH

HO

N

N N H N OH

次黄嘌呤

N

N N H N OH

HO

黄嘌呤

N

N N H N OH

HO

OH

尿酸 抑制

ÒÖÖÆ

ÒÖÖÆ

ÒÖÖÆ

XO XO

奥昔嘌醇 XO

别嘌醇与奥昔嘌醇的作用方式

（Drugs that increase uric acid secretion^）

Ø 该类药物可抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄;

Ø 适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者;

Ø 可引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。

HO

S N CH₃ CH₃ O

O O O

O

CH₃ Br

OH Br

N N O O

S O

±û»ÇÊ棨 Probenecid£©

¾ºÕùÐÔÒÖÖÆÄòËáÔÚ½üÇúÉöС¹Ü µÄÖØÎü ÊÕ£¬´Ù½øÄòËáµÄÅÅй

±½äåÂí¡£¨ Benzbromarone£©

½µµÍ ѪÄòËá×÷ÓÃÇ¿

»ÇßÁͪ £¨ Sulfinpyrazone£©

ÅÅÄòËá×÷Óýϱû»ÇÊæÇ¿

三、急性痛风期治疗药物

(Drugs for acute gout treatment)

Ø 主要目的是控制症状

Ø 常用药: 秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。

Ø 首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药，由于后者副作用较前者小，

临床应用相对较多。

H₃CO

H₃CO

HN

CH₃ O

O OCH₃ H₃CO

* H

秋水仙碱