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第八章 非甾体抗炎药

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Academic year: 2022

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(1)

第八章 非甾体抗炎药

Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)

(2)

概述

Ø 炎症: 机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种 基本病理过程;

Ø 是机体对感染的一种防御机制; Ø 炎症主要表现为红肿、疼痛等。

Ø 治疗:

u 甾体抗炎药(糖皮质激素类)

u 非甾体抗炎药

(3)

保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用,非甾体抗 炎药引起了人们的关注,并逐渐成为抗炎药研究和

开发的重点

50~60年代

发现非甾体抗炎药的作用机理:抑制环氧合酶

cycloxygenase,COX) ,阻断前列腺素(

Prostaglandins,PG)的生物合成。

70年代初

开发了一批COX-2选择性较强的非甾 体抗炎药物,但在应用过程中,其安 全性也越来越受到人们的关注

90年代

(4)

第一节 非甾体抗炎药的作用机制

Mechanism of Action for NSAIDs

(5)

一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质 ( The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator

Ø 当细胞膜受刺激时,由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂 水解释放花生四烯酸(arachidonic acidAA)

Ø 花生四烯酸经两条途径完成生物转化

① 在环氧合酶(COX)催化下,氧化代谢成前列腺素(PG 和血栓素(TX)等;

② 在脂氧合酶(LipoxygenaseLOX)催化下生成白三烯(

LeukotrienesLT)。

这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。

(6)

O O

CH3 COOH

COOH CH3 PGG2, PGH2

PGs的一般结构

炎症

COOH CH3

环氧合酶

AA

脂氧合酶

OOH COOH CH3 5-HPETE

LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs

图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径 OOH

TX

(7)

1.前列腺素(PG)

Ø 天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸,分 子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团 和双键位置的不同,可分为PGAPGBPGCPGD

PGEPGFPGGPGHPGI等九种;

Ø 具广泛而复杂的生物活性,其中PGE2PGI2PGD2 具较强的血管扩张作用,提高血管通透性,并增加其 他炎症介质的致炎作用,促进炎症发展;

Ø PGE2还是最强的致热物质之一,引起体温升高。

(8)

2. 白三烯(LT)

Ø 一类含20个碳原子羟基酸的总称,可分为LTALTBLTC LTDLTE等。

Ø 调节白细胞功能,LTC4LTD4LTE4可增加血管的通透性,

促进血浆渗出而导致水肿;LTB4是目前所知最强的白细胞 趋化因子,会引起炎症部位白细胞的聚集,加重炎症症状。

Ø 此外,在5- LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢 二十碳-四烯酸(5-HPETE),再经系列代谢生成白三烯。

(9)

Target of NSAIDs

p 与炎症介质生成相关的酶: u COX

u LOX

p 目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制 这两种酶,阻断前列腺素和白三烯的生物合成,从而 达到抗炎作用。

(10)

1.环氧合酶(Cycloxygenase,COX)

Ø COX存在于哺乳动物细胞内质网内,具有很高的活性; Ø 1989, 发现COX的同工酶COX-2,它和“经典”的

COX-1一样,能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2,但二 者的其他功能有较大的差别;

Ø COX-1COX-2在结构和序列长度上十分相似,COX-1 化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。

(11)

p COX-1COX-2的主要区别是生理功能不同。

u COX-1: 原生型酶,在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位,促进 生理性PGs的合成,调节正常组织细胞的生理活动;

u COX-2: 同工酶,诱生型酶,在正常组织细胞内活性极低,当受炎症 等刺激时,其在炎症细胞中的表达水平倍增,引起炎症部位PGs含量 增加,导致炎症反应和组织损伤。

p 临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1,引起胃肠 道溃疡; COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制 而产生的胃肠道损伤等副作用。

(12)

2. 脂氧合酶(Lipoxygenase,LOX )

Ø 花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成 白三烯;

Ø 白三烯类化合物也是一类炎症介质,其中LTC4LTD4

LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分,能增加血管 通透性,促进血浆渗出。

(13)

Ø COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约;

Ø 设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂,有望提高疗效,避免 COX抑制剂引发的副作用;

Ø 开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一

磷脂酶 甾体抗炎药

花生四烯酸(AA)

脂氧合酶抑制剂

脂氧合酶

(非甾体抗炎药)

白三烯类(LTs)

环氧合酶 环氧合酶抑制剂

(非甾体抗炎药)

前列腺素(PGs)

非甾体抗炎药物作用机理示意图

(14)

第二节 解热镇痛药

Antipyretic Analgesics

(15)

Ø 解热镇痛药: 作用于下丘脑的体温调节中枢,可使发热病人 的体温降至正常而不影响正常人的体温。

Ø 对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较 好,而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。

Ø 化学结构: 苯胺类、水杨酸类、吡唑酮类

Ø 除苯胺类无抗炎作用外,其他两类中多数药物兼有抗炎作 用。

(16)

乙酰苯胺,俗称退热冰,

1886年,用于解热镇痛, 毒性较大,被淘汰。

HN CH3 C2H5O O

HN CH3 HO O

HN CH3 O

体内代谢 NH2

HO

羟基醚化

体内代谢

具解热镇痛,但毒性大 非那西汀(Phenacetin),解热 镇痛作用增强,曾广泛用于临床,

致癌作用等,各国先后废除,我 国1983年淘汰。

对乙酰氨基酚(Paracetamol,扑 热息痛),毒性及副作用都较低,临 床上广泛用于镇痛和退烧

一、苯胺类( Anilines)

(17)

对乙酰氨基酚 ( Paracetamol

Ø 化学名: N-(4-羟基苯基)-乙酰胺,又名扑热息痛。

Ø 临床用途:

u 解热镇痛,尤其适用于对阿司匹林敏感的个体; u 多种抗感冒复方制剂的活性成分。

HN CH3 HO O

(18)

Ø 弱酸性,在空气中稳定,水溶液的稳定性与溶液的pH 有关

u pH 6时最稳定,半衰期可达21.8年(25℃)

u 在酸及碱性条件下,稳定性较差

Ø 在潮湿的条件下易水解成对氨基酚,进一步发生氧化 降解,生成亚胺醌,颜色逐渐变深,在贮存及制剂过 程要特别注意。

HO NH2 O NH

HO

HN CH3

O

(19)

对乙酰氨基酚的合 成 :

Ø 方法一

Ø 方法二

Ø 方法三

HO

NO2

HO

NH2

HO

NH CH3 HNO3 O

H2SO4

Fe,HCl CH3COOH HO

Ac2O HO H2NOH· HCl HO

HO

NH CH3 HO O

CH3 O

CH3 NOH

HO

NH CH3 HO O

PPA H3C NO2

(20)

HO

NH CH3 O

HO

N CH3 O

OH

O

N CH3 O

葡萄糖醛酸结合物 N-羟基乙酰氨基酚 硫酸酯结合物

N-乙酰基亚胺醌

对乙酰氨基酚的代谢途径 O

NH CH3

O O

NH CH3

Glu S O

O HO

O

主要 少量 主要

谷胱甘肽 HO

NH CH3 O

谷胱甘肽

以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄 HO

NH CH3 O S

HO O

HN CH3 O

N-乙酰半胱氨酸

HO

NH CH3 O

肝蛋白

肝坏死,肾衰竭 肝蛋白

(21)

二、水杨酸类( Salicylic acids)

Ø 水杨酸(Salicylic acid), 人类最早使用的药物之一; 酸性较强(pKa 3.0),胃肠道刺激性较大;

Ø 1859年, 首次合成乙酰水杨酸,1899年应用于临床,命名为阿司匹林

Aspirin);

Ø 阿司匹林呈弱酸性,解热镇痛作用比水杨酸钠强,副作用相对较少

,但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激,甚至引起胃出血、胃穿 孔。

COOH

OH O CH3

COOHO

水杨酸 阿司匹林

(22)

阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物降低对胃肠道的刺激性

CONH2 OH COO-

OCOCH3

2

AlOH2+

COO-

OCOCH3 H3NCH(CH2)4NH3 COO-

+ +

阿司匹林铝 赖氨匹林, 吸收良好,胃肠道刺激性小,

且水溶性增大,可以制成注射剂使用

水杨酰胺, 保留了镇痛作 用,对胃肠道几乎无刺激 性,抗炎作用消失

OCOCH3

COO OH

O

OH F

NHCOCH3 F

前药和拼合原理

贝诺酯(Benorilate,扑炎痛),口服对胃 无刺激作用,适合老人和儿童使用。

二氟尼柳(Diflunisal),抗炎和镇痛活性均比阿司 匹林强4倍,体内维持时间长达8-12h,胃肠道刺激性 小,用于关节炎、手术后或癌症引发的疼痛的治疗。

(23)

阿司匹林( Aspirin)

Ø 化学名: 2-(乙酰氧基)苯甲酸, 又称乙酰水杨酸 Ø pKa 3.5

Ø 不稳定性:遇湿易水解成水杨酸和乙酸,前者易氧化,在空气中可 逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子 均可促进该氧化反应。

OH O

O CH3 O

(24)

Aspirin的分解过程

OH OH OH O

O

O O CH3

[H2O] [O]

OH OH O

HO [O]

O OH O O

黄色

OH OH O

+

O OH O O

HO

OH O

O HO

O O HO

HO

OH O

O

O O HO +

蓝至黑色 HO

(25)

Ø 合成路线:

Ø 副反应:

OH O

OH H3C O CH3

O O OH

O

O

O CH3 +

70~75℃

H2SO4

COOH

OCOCH3

O O O

OCOCH3 OCOCH3 (CH3CO)2O

2 +

乙酰水杨酸酐,含量超过0.003%

W/W)可引起过敏反应,应控制在 此限量以下。

(26)

Aspirin 的代 谢 途 径 :

OH O

OH

O O

OH OH

O

O

Glu

OH O

O CH3 O

NHCH2COOH O

OH

OH O

OH OH OH

O

OH OH

OH O

NHCH2COOH O

OH UDP-葡萄糖

醛酸转移酶

甘氨酸 N-酰基转移酶

龙胆酸

°¢Ë¾Æ¥ÁֵĴú л;¾¶

Glu

HO

OH HO

甘氨酸

N-酰基转移酶 HO

(27)

用 途 :

Ø 具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、

牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等,是风湿及活动型风湿性关节炎 的首选药物;

Ø LOX不可逆抑制剂,结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸 乙酰化,从而阻断酶的催化作用,抑制PG的生物合成;

Ø 抑制血小板中血栓素(TXA2)的合成,具有强效的抗血小板聚集 作用,可用于心血管系统疾病的预防和治疗;

Ø 本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。

(28)

副 作 用 :

Ø 长期服用引起胃肠道出血,主要是由于Aspirin抑制了胃 壁前列腺素的生物合成,致使黏膜易受损伤;

Ø 较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有 关,这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒 张作用。

(29)

三、吡唑酮类( Pyrazolones)

N1-芳基吡唑酮衍生物, 解热镇痛作用较强,无抗炎作用

N N O H3C

H3C N CH3 CH3

N N O H3C

H3C N CH2SO3Na CH3

Phenazone, żȻ·¢ ÏÖ, 1884ÄêÓÃÓÚÁÙ´² ,¶¾ÐÔ´ó

ÒýÈë¶þ¼×°· »ù N N O

H3C H3C

N N O H3C

H3C CH CH3 CH3

N N O H3C

H3C NH O

N Aminophenazone£¬½âÈÈÕòÍ´ ×÷ÓÃÓÅ,

ÒýÆð°×ϸ °û¼õÉÙ¼°Á£Ï¸ °ûȱ·¦ Ö¢,ÌÔÌ- ÑǼ׻ù»ÇËáÄÆ

Analgin, Ë®ÈÜÐÔ,

½âÈÈÕòÍ´ ×÷ÓÃÇ¿¶øѸËÙ£¬

ÔìѪϵ ͳ ¶¾ÐԽϴó,½ûÓÃ

Isopropylantipyrine Nicotinoylaminoantipyine

(30)

第三节 非甾体抗炎药

Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs

(31)

一、非选择性的非甾体抗炎药

Nonselective NSAIDs

p 20世纪40年代后出现;

p 多数为非选择性COX抑制剂,易引起胃肠道的刺激性。

p 主要结构类型

u 35-吡唑烷二酮类 u 芳基烷酸类

u 邻氨基苯甲酸类 u 12-苯并噻嗪类

(32)

1. 3,5-吡唑烷二酮类

N N O R1

R2 R3

ßÁßòͪ Àà½âÈÈÕòÍ´ Ò©

½á¹¹ ÓÅ»¯

ÒýÈëµÚ¶þ¸ö ͪ »ù N N O

O H3C

N N O

O H3C

OH

N N O

O H3C

O Phenylbutazone,1949Äê·¢ ÏÖ

¿¹Ñ××÷ÓýÏÇ¿,¼æ¾ß´ÙÄòËáÅÅй

×÷Óã¬Î¸ ³¦ µÀ´Ì ¼¤½Ï´ó

´úл

´úл

Oxyphenylbutazone£¬

¿¹Ñ׿¹·ç ʪ£¬¶¾¸± ×÷ÓýÏС

¦Ã-Ketophenylbutazone, Ïû Ñ×ÕòÍ´ ,´ÙÄòËáÅÅй

N,N-二芳基吡唑二酮衍生物,3,5位的两个羰基 增强了4位氢的酸性(羟布宗的pKa为4.5,保泰 松为4.4),是增加其抗炎活性的原因。

(33)

2. 芳基烷酸类

Ar OH

O Ar OH

O CH3

·¼»ùÒÒËáÀà ·¼»ù±ûËáÀà

2.1 芳基乙酸类

NH

HO NH2

NH

COOH NH2

N

CH3 COOH

O H3C O

Cl 5-ôÇÉ«°· , Ñ×Ö¢½éÖÊ

É«°±Ëá, ´úлˮƽ¸ß

Indometacin£¬×÷ÓÃÓÚCOX,

¿¹Ñ×»î ÐԱȱ£Ì©ËÉÇ¿2.5±¶

(34)

Indometacin 的结构优化

Ø 利用生物电子等排原理将-N=替换为-CH=

Ø 吲哚环的替换

N

CH3 COOH

O H3C O

Cl

Indometacin

CH3 O OH F

OS

ÊæÁÖËá, ÜáÒÒËáÀàÇ°Ò©, ÆðЧÂý£¬×÷Óó־ã¬

¸± ×÷ÓÃС£¬ÄÍÊÜÐԽϺà CH3

O N CH3

CH2COOH H3C

ÍÐÃÀ¶¡ ,ßÁ¿©ÒÒËáÀà,

Ïû Ñ×ÕòÍ´ ×÷ÓÃÇ¿,¿Ú·þÎüÊÕÍê È«£¬

Ѫ½¬°ëË¥ÆÚ½Ï¶Ì , ÖÎÁÆÀà·ç ʪÐԹؽÚÑס¢

Ç¿Ö±ÐÔ¼¹×µÑ×µÈ

Cl H N Cl

ONa O

Ë«ÂÈ·ÒËáÄÆ,¿¹Ñס¢ ÕòÍ´ ºÍ ½âÈÈ×÷ÓúÜÇ¿, Êǹú¼ÊÉÏʹÓÃ×î ¹ã ·º µÄ·ÇçÞÌå ¿¹Ñ×Ò©Ö®Ò»

ÓÐÈýÖÖ×÷ÓûúÀí

(35)

Ø 酮类

Ø 酮酸类

CH3 O

H3CO H3CO

OH O

ÝÁ¶¡ ÃÀͪ , ·ÇËáÐÔµÄÇ°Ìå »¯ºÏ Îï ,

¾-¸Î Ôà´úлºó²úÉú»î ÐÔ´úлÎï , Ñ¡ÔñÐÔ×÷ÓÃÓÚCOX-2£¬

6-¼×Ñõ»ù-2-ÝÁÒÒËá,

»î ÐÔ´úлÎï

O

O

OH OH

O

·Ò²¼·Ò, Ç°Ìå Ò©Îï £¬

´úлÉú³ÉÁª±½ÒÒËáÆðЧ, θ ³¦ µÀ·´ Ó¦½ÏС

Áª±½ÒÒËá

(36)

2.2 芳基丙酸类

Ò춡 ·ÒËá,

¸Î Ô඾ÐÔ COOH

H3C CH3

ÒÒËá»ùµÄ¦Á-̼Ô-×ÓÉÏ ÒýÈë¼×»ù

²¼Âå·Ò,

½âÈÈÕòÍ´ ×÷ÓÃÔöÇ¿£¬

¶¾ÐÔ½µµÍ

COOH H3C

CH3

CH3

结构通式:

CH R

COOH Ar

X

Ø 源自植物生长激素

Ø 消炎镇痛好、胃肠刺激小 Ø 肝脏毒性

(37)
(38)

构效关系 :

α-碳原子为手性原子,同一化合物的对映异构体之间在生理活 性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常(S)-异构 体的活性高于(R)-异构体

X Ar R

OH O

ƽÃæÐԵķ¼Ïã »· »ò

·¼ÔÓ»· ,±½»· ×î ³£ ¼û

ôÈ»ùÓë·¼Ïã »· Ö®¼äÏà ¾à Ò»¸ö»òÒ»¸öÒÔÉÏ̼Ô-×Ó

¿ÉÒÔÊǼ׻ù或ÒÒ»ù

£¨ S£©-Òì¹¹ Ìå »î ÐÔ¸ß Îª ÊèË®»ùÍÅ£¬ÈçÍé »ù¡¢ ·¼»· 、»· ¼º»ù¡¢ Ï©±ûÑõ»ùµÈ;

ÔÚ·¼»· µÄ¶Ôλ ÒýÈëÁíÒ»¸öÊèË®»ùÍź󣬻¹ ¿ÉÔÚ¼äλ

ÒýÈëÎü µç×Ó»ùÍÅ£¬ÈçF£¬Cl

(39)

布洛芬( Ibuprofen)

Ø 化学名: 2-4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸 Ø 布洛芬的合成

H3C

CH3 * CH3

OH O

H3C CH3

H3C CH3

CH3

CH3 O

OC2H5 O

O

H3C CH3

CH3

H O

H3C CH3

CH3

OH O CH3COCl

AlCl3

ClCH2COOC2H5 EtONa

1) NaOH 2)HCl

1)AgNO3,OH- 2) H+

CH3 CH3

CH3 CH2=CHCH3

(40)

Ibuprofen 的代 谢 :

在体内酶催化下,R-(-)-布洛芬发生构型逆转,转变为S-(+)-

布洛芬,布洛芬在消化道滞留的时间越长,其S : R的比值就越大,故 通常以外消旋形式应用。

H3C CH3

CH3

OH O

HOOC CH3

CH3

OH O HOH2C

CH3

CH3

OH O H3C

CH3

CH3

OH O

H3C CH3

CH3

OH O

HOOC

CH3

OH O (+)布洛芬

OH

OH

(+)-异构体,主产物

(+)-异构体,主产物

(41)

萘普生( Naproxen)

Ø 化学名: S- α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 Ø 合成方法较多

H3C O

CH3 OH

* O

(42)

Ø Darzens缩合法:

Ø α-卤代酰萘重排法:

H3CO H3CO

CH3 O

H3CO

COOH CH3

dl- H3CO

COOH CH3

d- AlCl3

²ð ·Ö (CH3CO)2O ClCH2COOCH3

CH3ONa

CH3

OCH3 O O

CH3

H 1) NaOH O

2£©HCl

1£©AgNO3,OH- 2) H+

H3CO

H3CO

H3CO H3CO

CH3 O

H3CO

CH3 O

Br

H3CO

CH3 O O

Br H3CO

COOH CH3

dl-

H3CO

COOH CH3

d- CH3CH2COCl

AlCl3

Br2 HO OH

1) Zn2+

2)H+

拆分

(43)

3. 邻氨基苯甲酸类

Ø 邻氨基苯甲酸类,又称灭酸类。采用生物电子等排原理,将水杨 酸的羟基换成氨基而得, 主要有:

Ø 该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势,且 副作用较多,现在临床应用已大大减少。

OH O

NH

CH3 CH3

N

OH O

NH

CF3 OH

O

NH

CH3 Cl Cl

N

OH O

NH

Cl CH3 CH3

甲芬那酸 甲氯芬酸 氟尼辛 氯尼辛

(44)

4. 1,2-苯并噻嗪类

Ø 12-苯并噻嗪和烯醇型羟基结构, 俗称昔康类(Oxicams; Ø 虽无羧基,呈酸性,pKa: 46;

Ø 胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药小;

Ø COX-2的抑制作用比对COX-1的作用强,有一定的选择性

,半衰期较长。

S N OH

NH R

CH3 O O

O

(45)

S N OH

NH N CH3

O O O

S N O

NH N CH3

O O O O

ßÁÂÞÎô ¿µ,µÚÒ»¸öÉÏÊУ¬

ÏÔЧѸËÙÇҳ־ã¬ÄÍÊÜÐÔºÃ

ÐÁŵÎô ¿µ, Ç°Ò©£¬

¿É¸ÄÉÆĸÌå µÄθ ³¦ µÀÄÍÊÜÐÔ

S N OH

NH CH3 O O

O

S N OH

NH CH3 O O

O

S N OH

NH N

CH3 O O

O

N S

S N

CH3

S

S N OH

NH N

CH3 O O

O S

Cl

Êæ¶àÎô ¿µ,¿Ú·þÎü ÊÕ¿ì £¬

θ ³¦ µÀÄÍÊÜÐÔºÃ

ÃÀÂåÎô ¿µ,

¶ÔCOX-2µÄÑ¡ÔñÐԽϸߣ¬

ÖÂÀ£ÑñµÄ¸± ×÷ÓÃС

ÌæŵÎô ¿µ, àç·ÔÌæ´ú ßÁÂÞÎô ¿µµÄ±½»· ,³¤ Ч

ÂÈŵÎô ¿µ,³¤ Ч

(46)

吡罗昔康( Piroxicam)

Ø 化学名: 4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺- 1,1-二氧化物, 又名炎痛喜康。

Ø 抗炎活性略强于吲哚美辛;

Ø 镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强,与阿司匹林相似; Ø 副作用较轻微, 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。

S N OH

NH N CH3

O O O

(47)

合 成 :

S N O

O O

Na + Cl O CH3

O S

N O

O O O

S NH OH

O

O O O

S N OH

O

O O O

CH3 S N

OH

NH N CH3 O O

O N NH2

DMF C2H5ONa

(CH3)2SO4

NaOH 二甲苯

O CH3

CH3 CH3

(48)

代谢 :

S N OH

NH N CH3

O O O HO

S N OH

NH N CH3

O O O

S N H

NH N CH3

O O O

S N CH3

O O S N

OH

CH3 O O

O

S N CH3

O O S NH

O O

吡罗昔康 人体内主要代谢物

狗体内主要代谢物 N N

O OH

O

O

糖精(少量)

OH OH

(49)

构效关系 :

S N OH

NH R

R1 O O

O

Ϊ ¼×»ùʱ»î ÐÔ×î Ç¿

活性顺序:·¼ÔÓ»· >·¼Ïã »· £¬

Íé »ùÈ¡´ú»î ÐԽϵÍ

苯环用噻吩环 替换,活性保留

烯醇型羟基为活性必需基团

(50)

特性:

Ø 该类化合物具有酸性, pKa大多为46N-杂环氨甲酰的 酸性通常强于N-芳环氨甲酰化合物;

Ø 酸性的增强是通过吡啶氮原子进一步稳定烯醇阴离子产生 的互变异构形式,使B异构体更为稳定。

S N OH

NH N CH3 O O

O

S N

NH N CH3 O O

O-

A

δO

S N

N N H CH3 O O

O-

δO

B

(51)

(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors)

Ø 传统的NSAIDs通过抑制COX,抑制炎症部位PG的合成,产生抗 炎作用,由于胃肠道PG合成也被抑制,副作用较多;

Ø COX-1存在于大多数组织中,调节细胞的正常生理功能;

Ø COX-2是一诱导酶,在正常生理状态下,其水平很低,在炎症因 子的诱导下可大量表达,继而促进各种前列腺素合成,介导疼痛

、炎症和发热等反应;

Ø 利用COX-1和COX-2结构的差异,可寻找选择性COX-2抑制剂。

(52)

第一代 COX-2 抑制剂

N N

H3C

CF3 H2N S

O O

O O H3C S

O O

ÈûÀ´Îô ²¼£¨ Celecoxib£© ÂÞ·ÇÎô ²¼£¨ Rofecoxib£©

Ø 对COX-2 的选择性可达数百倍以上

Ø 抑制致炎PG合成的同时,并不抑制生理性PG的合成, 典型不良反应少

(53)

第二代 COX-2 抑制剂

N O H2N S

O O

CH3

·¥ µØÎô ²¼£¨ Valdecoxib£©

H3C

S

N O N S

Na+ O O

CH3 O

H3C -

H3C S O O

N N

H3C

Cl N

O

CH3

CH3 O O

ÅÁÈðÎô ²¼£¨ Precoxib£©,

·¥ µØÎô ²¼µÄÇ°Ò©

ÒÀÍÐÎô ²¼£¨ Etoricoxib£© °¬ÈðÎô ²¼£¨ Imrecoxib£©,

×ÔÖ÷Ñз¢ µÄÒ»ÀàÐÂÒ©

(54)

选择性 COX-2 抑制剂的结构特点

Ø 芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环,即含顺式 二苯乙烯的结构;

Ø 一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基,是具COX-2 选择性的必需药效团;

Ø 该类抑制剂与COX-2的共晶结构表明,甲磺酰基或氨磺 酰基可作用于COX-2通道上由缬氨酸523所形成的侧袋。

(55)

塞来昔布( Celecoxib)

p 化学名: 4-[5(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡唑-1-]- 苯磺酰胺,又名塞利昔布。

p 1999年经FDA批准上市,对COX-2的抑制作用是对 COX-1400, 用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引 起的疼痛。

N N

H3C

CF3 H2N S

O O

(56)

合成 :

F F F

O CH3 O

CH3 O

O

F F F HO

CH3

NH S

H2N

NH2 O O

EtOH

+ 分离

NaOCH3 MeOH

. HCl

塞来昔布 CH3

N N

H3C S O O

CF3 NH2

塞来昔布

N N S

O O NH2

F3C

CH3 +

(57)

代谢 :

N N

H3C S O O

CF3 NH2

N N

HOH2C S O O

CF3 NH2

N N

HOOC S O O

CF3 NH2

N N

OOC S O O

CF3 NH2

Glu

CYP2C9Ñõ»¯

(58)

艾瑞昔布( Imrecoxib)

u 我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性COX-2抑制剂时, 提出了

“适度抑制”的理念, 作为研制COX抑制剂的原则,即对COX-2和 COX-1的抑制活性调节在一定的范围内, 达到活性与副作用间的最 佳配置;

u 2011年5月经国家食品药品监督管理局批准上市。

H3C

S

N O

CH3

CH3 O O

(59)

艾瑞昔布的发现过程 :

候选药物A(艾瑞昔布)

候选药物B H3C

S

N O

CH3

CH3 O O

F

S

N O

CH3

CH3 O S O

N R3 O

R2 3

4

N O

R2 3

4 R1 S

O O

R3

系列A

系列B

初步活性筛选,

选择性评价

体内外药效学、

药代动力学、

初步安全性等评价

艾瑞昔布

临床前和临床研究

上市 R1

O O

(60)

艾瑞昔布的合成 :

S

Br O

H3C

O O CH3

Cl O

Et3N, CH3CN

O H3C S

O O

CH3

O H2N

CH3 HOAc

N H3C S

O O

CH3

O CH3

(61)

艾瑞昔布的代谢途径:

N H3C S

O O

CH3

O

CH3 N

H3C S O O

CH2OH

O CH3 CYP3A

N H3C S

O O

COOH

O CH3

CYP3A

N H3C S

O O

COO

O CH3

Glu

(62)

COX2选择性抑制剂安全问题

Ø 罗非昔布上市仅5年,因严重的心血管事件而撤市;

Ø 伐地昔布被FDA勒令撤出市场;FDA要求修改塞来昔布的说明书,强调 其心血管不良反应的风险,建议在效益超过风险的情况下选择使用。

p 原因:

u 选择性COX-2抑制剂强力抑制COX-2而不抑制COX-1,导致PGI2 生受阻而TXA2不受影响,增强了血小板聚集和血管收缩,引发血管 栓塞事件;

u COX-2在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用,可调节电解质 平衡,并维持肾血流量,选择性COX-2抑制剂可影响对肾脏具有保 护作用的前列腺素的生成,导致药物相关的肾脏不良反应。

(63)

第四节 痛风治疗药

Agents Used to Treat Gout

(64)

概述:

Ø 痛风是一种以持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体在关 节及其周围组织沉积为特征的嘌呤代谢性疾病。

Ø 尿酸的生物合成途径:

N

N N H N NH2

N

N N H N OH

N

N N H N OH

HO

N

N N H N OH

H2N

N

N N H N OH

HO NH2 OH

N O

NH N O

HO

H O O

O H2N H2N +

腺嘌呤脱氨酶 黄嘌呤氧化酶

黄嘌呤氧化酶

尿酸酶

尿酸

腺嘌呤 鸟嘌呤

鸟嘌呤脱氨酶

次黄嘌呤 黄嘌呤

(65)

根据作用机制,抗痛风药可分为以下三类:

p抑制尿酸生成的药物--黄嘌呤氧化酶抑制剂 p促进尿酸排泄的药物

p急性痛风期治疗药物

(66)

一、抑制尿酸生成的药物

Drugs that decrease uric acid formation

Ø 黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxydase, XO)是尿酸生物合成的关键酶;

Ø 次黄嘌呤及黄嘌呤的类似物别嘌醇(Allopurinol)、奥昔嘌醇(

Oxypurinol)及非嘌呤类的非布索坦(Febuxostat)可抑制XO,从 而抑制尿酸生成

CN O

CH3 H3C

N S

CH3

OH O N

N

NH N OH

N N

NH N OH

HO

Allopurinol Oxypurinol Febuxostat

(67)

别嘌醇与奥昔嘌醇

u 别嘌醇与奥昔嘌醇分别是XO的底物次黄嘌呤和黄嘌呤的类似物;

u 别嘌醇经肝脏代谢,约有70%的代谢物为有活性的奥昔嘌醇, 二者 共同抑制XO而减少尿酸的生成;

u 奥昔嘌醇对别嘌醇耐受不良者的痛风发作有效。

N

N N H

N OH

别嘌醇

N

N N H

N OH

HO

奥昔嘌醇

(68)

N

N N H

N OH

别嘌醇

N

N N H

N OH

HO

N

N N H N OH

次黄嘌呤

N

N N H N OH

HO

黄嘌呤

N

N N H N OH

HO

OH

尿酸 抑制

ÒÖÖÆ

ÒÖÖÆ

ÒÖÖÆ

XO XO

奥昔嘌醇 XO

别嘌醇与奥昔嘌醇的作用方式

(69)

Drugs that increase uric acid secretion

Ø 该类药物可抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄;

Ø 适用于血尿酸增高,肾功能尚好,每日尿酸排出不多的患者;

Ø 可引起尿酸盐晶体在尿路沉积,引发肾绞痛和肾功能损害。

HO

S N CH3 CH3 O

O O O

O

CH3 Br

OH Br

N N O O

S O

±û»ÇÊ棨 Probenecid£©

¾ºÕùÐÔÒÖÖÆÄòËáÔÚ½üÇúÉöС¹Ü µÄÖØÎü ÊÕ£¬´Ù½øÄòËáµÄÅÅй

±½äåÂí¡£¨ Benzbromarone£©

½µµÍ ѪÄòËá×÷ÓÃÇ¿

»ÇßÁͪ £¨ Sulfinpyrazone£©

ÅÅÄòËá×÷Óýϱû»ÇÊæÇ¿

(70)

三、急性痛风期治疗药物

(Drugs for acute gout treatment)

Ø 主要目的是控制症状

Ø 常用药: 秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。

Ø 首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药,由于后者副作用较前者小,

临床应用相对较多。

H3CO

H3CO

HN

CH3 O

O OCH3 H3CO

* H

秋水仙碱

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