酪胺酸 酶抑制劑

截至目前為止，已發現許多不論是天然來源，如植物多酚類、醛類抑或是真

菌代謝物（圖六），或人工合成之酪胺酸酶抑制劑（圖七），能抑制單酚酶、二酚

酶或同時抑制兩者之活性。

1. 機制

酪胺酸酶抑制劑的作用機制可以歸納為：

A. 減少多巴醌的生成：利用其強還原劑之特性，將多巴醌還原成多巴，進而降

低多巴色素及黑色素的生成，如抗壞血酸及半胱胺酸（圖八）(Friedman,

1996)。

B. 清除多巴醌：藉由與多巴醌反應生成無色產物，在多巴醌清除劑耗盡前可減

緩黑色素之生成，如含硫化合物、亞硫酸鹽。

C. 與基質競爭酪胺酸酶：此類抑制劑利用結構與酪胺酸酶之基質酪胺酸、多巴

相似，而與之競爭酪胺酸酶，若其親和性較強則阻礙多巴色素的生成，減少

黑色素之生成，如苯酚或兒茶酚衍生物 (Notsu et al., 2002)。

D. 非專一性之酪胺酸酶失活劑：利用酸或鹼使酵素變性、失活，如檸檬酸 (citric acid)、蘋果酸 (malic acid)。

E. 專一性之酪胺酸酶失活劑：此類抑制劑類似於酪胺酸酶之基質，可與酪胺酸

酶形成共價鍵，而使酵素在催化反應時發生不可逆的鈍化情形。

F. 專一性之酪胺酸酶抑制劑：此類抑制劑透過與酪胺酸酶可逆性結合，以降低

酪胺酸酶之催化功能 (李，2013)。

雖然上述六種機制均能抑制酪胺酸酶活性，然而只有專一性之酪胺酸酶失活

劑及專一性之酪胺酸酶抑制劑可以直接作用於酪胺酸酶，抑制效果較其他種間接

作用於酪胺酸酶之抑制機制強。而酪胺酸酶抑制劑又根據抑制類型可分為競爭型

(competitive)、非競爭型 (noncompetitive)、不競爭型 (uncompetitive) 及混合型 (mixed-type) 抑制劑。

競爭型抑制劑通常為一會與基質競爭相同的酵素結合位之物質，並與自由的 酵素結合使基質無法與酵素結合。競爭型抑制劑有銅離子螯合劑、非代謝性取代 物或是基質之衍生物，如槲皮素 (quercetin)、表沒食子兒茶素 (epigallocatechin, EGC)、表兒茶素沒食子酸酯 (epicatechin gallate, ECG) 等 (Kim and Uyama, 2005)。

不 競 爭 型 抑 制 劑 只 能 與 已 和 基 質 結 合 的 酵 素 複 合 體 結 合 ， 如 蘑 菇 胺 酸 ((β-N-(γ-l(+)-glutamyl)-4-hydroxymethylphenylhydrazine, agaritine) 在以 L-Dopa 為 基質時為不競爭型之抑制 (Espín et al., 1998)。混合型（競爭型與不競爭型之混合）

抑制劑不僅可與自由的酵素結合亦可與酵素-基質複合體結合，然而對於自由酵素

和酵素-基質複合體結合之平衡常數是不相同的，如光甘草素 (glabrene) 及異甘草 素 (isoliquiritigenin)。此外非競爭型抑制劑可稱為是混合型抑制劑的特例，可與自

由酵素和酵素-基質複合體結合，且對於兩者結合之平衡常數是相同的（圖九），如

茴香醛 (anisaldehyde)、肉桂醛 (cinnamaldehyde)、枯茗醛 (cuminaldehyde) 及阿魏 酸 (ferulic acid) 等（表五）(Lin et al., 2008；Chang, 2009)。

圖六、天然來源之酪胺酸酶抑制劑結構

Fig. 6. Structures of tyrosinase inhibitors from natural sources.

(Kim and Uyama, 2005)

圖七、人工合成及天然化合物衍生物之酪胺酸酶抑制劑結構

Fig. 7. Structures of tyrosinase inhibitors from synthetic sources and derivatives of natural compounds.

(Kim and Uyama, 2005)

圖八、半胱胺酸及抗壞血酸還原多巴_醌以抑制酪胺酸酶之酵素性褐變 Fig. 8. Inhibition of tyrosinase-catalyzed enzymatic browning by trapping the dopaquinone intermediate with cysteine or ascorbic acid.

(Friedman, 1996)

圖九、可逆性抑制劑作用機制

Fig. 9. Action mechanism of reversible inhibitors. E, S, I, and P are the enzyme,

substrate, inhibitor, and product, respectively; ES is the enzyme-substrate complex, and EI and ESI are the enzyme-inhibitor and enzyme-substrate-inhibitor complexes,

respectively.

(Chang, 2009)

2. 酪胺酸酶抑制劑之應用 2.1. 農業及食品

食品成分中的胺、胺基酸、胜肽與醌類的胺羰反應 (Amino-carbonyl) 容易造

成酵素性褐變 (enzymic browning)。酵素性褐變在食品中占有重要的角色，產生茶

葉、咖啡、蘋果汁、無花果與葡萄乾的味道及顏色等。然而 在一般蔬果、海鮮中，

酵素性褐變為造成品質劣變的主要原因 (Martinez and Whitaker, 1995；Nirmal and Benjakul, 2009)，不僅造成顏色的改變也因為破壞必需胺基酸，降低消化性，並抑 制蛋白水解、糖解酵素而造成營養價值的降低，有毒物質可能相應產生，造成食 品安全性的降低 (Carpenter, 1981)。因此抑制造成酵素性褐變的酪胺酸酶為一重要

議題，常見方法為殺菁 (blanching)，藉由短時間加熱破壞酵素活性；另外亞硫酸 鹽類為強還原劑，也常用於防止農產品及甲殼類海鮮的酵素性褐變，然而亞硫酸 鹽類有健康上之疑慮，近期已有使用抗壞血酸取代 (Hsu et al., 1988)；亦有脫水使 酵素不活化、添加檸檬酸、蘋果酸、磷酸 (phosphoric acid)作為酸化劑，或金屬螯 合劑以螯合銅離子等方法使酪胺酸酶失去活性 (Santerre et al., 1988)。

2.2 美妝及醫療

酪胺酸酶抑制劑由於對色素異常沉澱有預防的功效，因此在美妝及醫療界的

應用愈趨重要。酪胺酸酶抑制劑能降低黑色素生合成，並能用在與美白相關，如

雀斑形成之美妝產品上。在醫藥上，酪胺酸酶和其抑制劑為白斑症 (piebaldism)及

白化症 (albinism)的製藥目標。至今已有多種天然或合成之酪胺酸酶抑制劑被報導，

然而因為安全問題，只有少數被作為皮膚美白劑。近來熊果素 (arbutin) 和蘆薈苦 素 (aloesin) 由於可以抑制酪胺酸酶，而被用來作為美妝工業的皮膚白化劑，熊果

素為競爭型抑制，而蘆薈苦素為非競爭型抑制，兩者同時作用可達到協同作用，

並能降低對相同抑制效果的劑量而減少副作用 (Jin et al., 1999)。此外常見之美白 成分尚有對苯二酚 (hydroquinone)、維生素C、麴酸 (kojic acid) 等。然而現今已 有研究指出，有些成分如麴酸或對苯二酚會對人體造成皮膚性過敏或皮膚炎、紅 斑、灼傷甚至白斑症等副作用，因此目前研究偏好自植物中萃取出替代性之淡化 黑色素化合物（表六）(Zhu et al., 2008)，衛生福利部食品藥物管理署也公佈部分 美白成分及其濃度限制，如表七。

2.3. 殺蟲劑

多酚氧化酶普遍存在於昆蟲中，參與昆蟲脫皮時鞣化過程之重要反應。阻斷

昆蟲體內生物合成途徑為新式殺蟲劑之目標，因此酪胺酸酶抑制劑具有發展成新

式生物殺蟲劑的潛力 (張，1993)。

表五、天然來源化合物酪胺酸酶抑制活性之簡介

Table 5. Summary of tyrosinase inhibitory activity of compounds from natural sources.

(Kim and Uyama, 2005)

表六、植物萃取之美白成分活性

Table 6. Overview of botanical extracts with depigmenting activity.

(Zhu et al., 2008)

表七、衛生署公佈之美白成分及規定濃度

Table 7. The skin-whitening agents and prescribed concentration published by TFDA.