II-37 (流程 2-7)
38
。流程 2-7: Wu合成烯丙基氟化合物II-37
2009年，Ritter實驗室以芳香基硼酸化合物II-38作為起始物，以2 當量 的三氟甲烷磺酸銀(silver(I) trifluoromethanesulfonate, AgOTf)輔佐再加入 鹼進行金屬置換反應，得到芳香基銀(I)複合中間體II-39，再使用Selectfluor 作為親電氟化試劑進行親電氟化反應得到氟化芳香基化合物II-40 (流程 2-8)
39
。流程 2-8: Ritter合成氟化芳香基化合物II-40
2009年，Ritter實驗室以2 當量的AgOTf 輔佐芳香基錫烷化合物II-41 進行金屬置換反應，得到芳香基銀(I)複合中間體II-39，再使用F-TEDA-PF
6
作為親電氟化試劑進行親電氟化反應得到氟化芳香基化合物II-40 (流程 2-9)40
。24
流程 2-9: Ritter合成氟化芳香基化合物II-40
2013 年，Doyle 實驗室以芳香基碘化合物 II-42 作為起始物，以鈀(0) 金屬催化；首先，鈀金屬插入到碳-碘鍵中形成中間體 II-43，接著與 AgF 進行鹵素交換(halide exchange)形成中間體 II-44，再與二烯烴進行 Heck insertion 得到中間體 II-45，最後經由外層(outer sphere)碳-氟鍵生成得到 新的含氟化合物，分別有線型(linear)和分支型(branch)化合物 II-46a、
II-46b (流程 2-10)
41
。流程 2-10: Doyle合成氟化芳香基化合物II-46a、II-46b
2010 年，O’Hagan 實驗室以高烯丙醇(homoallyl alcohol)和甲苯磺醯基 (tosyl)保護的高烯丙胺 II-47 與不同的醛基化合物 II-48 以三氟化硼乙醚 (BF
3
·OEt2
)作為氟化試劑，在微波條件(microwave)下進行普林斯反應25
(Prins reaction)；分別得到 anti-和 syn-含氟四氫吡喃(tetrahydropyran)和吡 咯烷(pyrrolidine)的非對映異構體化合物 II-49a、II-49b (流程 2-11)
42
。 流程 2-11: O’Hagan合成含氟非對映異構體化合物II-49a、II-49b II-54。首先，AgF 與 PhI(OPiv)2
反應，得到碘(III)中心的二氟碘苯 II-56，接著再與鈀(II)金屬進行氧化加成得到鈀(IV)氟化中間體 II-57；最後經由 還原消除生成新的碳-氟鍵，得到氟化甲基喹啉化合物 II-54 (流程 2-13)
44
。26
流程 2-13: Sanford合成氟化甲基喹啉化合物II-54
2011 年，Liu 實驗室以聯烯化合物 II-58 作為起始物，NFSI 與硝酸銀 (I)分別作為氟化試劑和催化劑，進行分子內 aminofluorination，可得到含 有烯氟基的二氫吡咯(dihydropyrrole)化合物 II-61，接著可與強鹼反應得到 含氟吡咯(pyrrole)化合物 II-62。首先，由銀催化聯烯化合物 II-58 得到烯 銀中間體 II-59，接著 NFSI 氧化中間體 II-59 得到烯氟銀(II)中間體 II-60，
最後再經由碳-銀鍵的氧化消除得到烯氟基二氫吡咯化合物 II-61 (流程 2-14)
45
。流程 2-14: Liu合成含氟吡咯化合物II-62
27
2009 年，Yu 實驗室以三氟甲磺醯胺(triflamide)保護的苯甲基胺化合物 II-63 為起始物，並加入 0.5 當量的 N-甲基吡咯啶酮(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) 促 進 反 應 和 N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium trifluoromethane -sulfonate 作為親電氟化試劑，以鈀(II)催化，經由 Pd(II)/Pd(IV)循環，可 (methylene)配位 II-68c，最後再由 Selectfluor 進行親電氟化得到 α-氟化酮 基化合物 II-69 (流程 2-16)
47
。28
流程 2-16: Martín-Matute 合成 α-氟化酮基化合物 II-69
2011 年，Nguyen 實驗室以烯丙基三氯乙酸亞氨酯化合物 II-70 作為起 始物，銥[IrClCOD]
2
作為催化劑，Et3
N·3HF 作為氟化試劑進行烯丙基氟化 反應，得到有好的區域選擇性的二級和三級烯丙基氟化產物 II-71。其中三 氯乙酸亞氨酯作為好的離去基；使用非極性的溶劑可以避免有競爭的消除 反應產生 (流程 2-17)48
。流程 2-17: Nguyen 合成二級和三級烯丙基氟化合物 II-71
2009 年，Liu 實驗室以甲苯磺醯胺基烯烴化合物 II-72 作為起始物，
在鈀(II)催化劑的催化下，加入親電氟化試劑 AgF 和碘(III)氧化劑，進行 分子內氧化 aminofluorination，得到高區域選擇性的氟化環甲苯磺醯胺基 化合物 II-75。首先，鈀(II)催化甲苯磺醯胺基烯烴化合物 II-72 進行烯烴
trans-aminopalladation，經由 6-endo 形式加成環化得到鈀(II)中間體 II-73；
29
接著與 AgF 和碘(III)氧化劑氧化形成鈀(IV)中間體 II-74 後，再經由還原 消除得到氟化環甲苯磺醯胺基化合物 II-75 (流程 2-18)
49
。流程 2-18: Liu 合成氟化環甲苯磺醯胺基化合物 II-75
2011 年，Toste 實驗室以 XeF
2
作為氟化試劑，先將(IPr)AuR II-76 氧 化為 cis-F2
Au(R)(IPr)中間體 II-77；接著經由陽離子中間體[(IPr)Au(F)(R)]+
II-78，再進行 C(sp3
)-F 的還原消除後可得到不同的氟化化合物 II-79。如 果 R 含有 β-氫，β-氫消除反應會與 C(sp3
)-F 還原消除相互競爭；而空間 較擁擠的環化或是沒有 β-氫的 R，則會先進行碳陽離子的重排後，再進 行氟化反應 (流程 2-19)50
。流程 2-19: Toste 合成含氟化合物 II-79
由以上文獻中可以看到，要合成氟化化合物會遇到一些困難，包括使 用較貴、高劑量或複雜的催化劑和氟化試劑、較苛刻的反應條件、較高的 反應溫度、較長的反應時間、不佳的立體和區域選擇性等，因此我們致力
30
應(concerted reaction)的反應路徑(Path a)，氯陰離子和炔基進行反式加 成，其中氯陰離子會由立體阻礙較小的一邊進行加成，得到(Z)-構型的螺 旋化合物 II-81。另一種可能的反應路徑(Path b)，在脫去羥基後經由烯基 的電子轉移產生共振結構的烯丙基碳陽離子 II-83。炔基再親核加成到烯丙 基碳陽離子上形成螺旋中間體 II-84。最後氯陰離子再從立體阻礙較小的一31
邊加成到雙鍵上的碳陽離子而形成(Z)-構型的螺旋化合物 II-81 (流程 2-21)。
流程 2-21: 化合物 II-81 反應機制探討
2012 年，本實驗室將含氮環己烯炔醇化合物的雙鍵部分轉換成環丙烷 官能基，形成雙環結構的起始物 II-85。接著以二氯甲烷為溶劑，在-15 °C 的條件下利用三氯化鐵輔佐進行環化反應得到含烯氯螺旋[4,6]十一碳烷衍 生物 II-86 (流程 2-22)
52
。32
流程 2-22: 合成含烯氯螺旋[4,6]十一碳烷衍生物 II-86
根據以上文獻探討
51,52
，我們希望將帶有含氮炔基的側鏈，從環己-2-烯-1-醇的三號位置轉換至二號，得到烯炔醇化合物 II-87；並且試著在羥 基的位置加上第三丁基二甲基矽(tert-butyldimethylsilyl, TBS)保護的化合 物 II-88，以及嘗試在五號碳的位置接上雙甲基取代的化合物 II-89；再利 用不同的路易士酸進行分子內環化反應，能夠得到不同的雜環化合物 (流 程 2-23)。流程 2-23: 含氮炔基側鏈環己-2-烯-1-醇化合物的設計
利用逆合成分析設計烯炔醇化合物II-87，化合物II-87可由帶有含氮炔 基 側 鏈 的 矽 保 護 環 己 -2- 烯 -1- 醇 化 合 物 II-88 以 四 正 丁 基 氟 化 銨 (tetra-n-butylammonium fluoride, TBAF)去保護後得到；化合物II-88可經由 末 端 炔 化 合 物 II-90 和芳 香 基 碘化 物 在 鈀金 屬 和 銅金 屬 共 催化 下 進行 Sonogashira耦合反應得到;末端炔化合物ΙΙ-90可由有矽保護的烯醇化合物
33
ΙΙ-91和甲苯磺醯胺化合物II-92進行光延反應(Mitsunobu reaction)得到 (流程 2-24)。
流程 2-24: 含氮炔基側鏈的環己-2-烯-1-醇化合物 II-87 的逆合成分析
有矽保護的烯醇化合物ΙΙ-91 可由有乙醯基保護的化合物 ΙΙ-93 以碳酸 鉀(K
2
CO3
)作為鹼，甲醇作為溶劑水解去乙醯基保護得到；有矽和乙醯基 保護的化合物ΙΙ-93 可以由烯丙醇化合物 ΙΙ-94 在羥基接上矽保護後得到；烯醇化合物 ΙΙ-94 可以由烯酮化合物 ΙΙ-95 進行 Luche reduction 還原後得 到；烯酮化合物ΙΙ-95 可以由烯酮醇化合物 ΙΙ-96 以醋酸酐和三乙基胺上乙 醯基保護得到；烯酮醇化合物 Ι-96 可以由環己-2-烯-1-醇 ΙΙ-97 進行 Baylis-Hillman 反應所得到 (流程 2-25)。
流程 2-25: 有矽保護的烯醇化合物 ΙΙ-91 的逆合成分析
34
而五號碳的位置有雙甲基取代的起始物II-89可由五號碳的位置有雙 甲基取代的環己-2-烯-1-酮II-98經由流程 2-24與2-25得到；環己-2-烯-1-酮 II-98可由甲氧基化合物II-99與氫化鋁鋰(lithium aluminium hydride, LiAlH
4
, LAH)試劑反應得到；甲氧基化合物II-99可由1,3-環己二酮II-100在甲醇下 以碘催化得到。甲苯磺醯胺化合物II-92可由2-炔基丙胺II-101與甲苯磺醯 氯反應而得到(流程 2-26)。流程 2-26:烯酮化合物ΙΙ-98與甲苯磺醯胺化合物II-92的逆合成分析
設計出合環前起始物ΙΙ-88 後，接著根據上述文獻以 FeCl
3
輔佐進行合 環反應，利用不同的路易士酸進行反應，試著要得到一系列八氫異喹啉骨 架的化合物ΙΙ-102 (流程 2-27)。流程 2-27:合成八氫異喹啉骨架的化合物 ΙΙ-102
35
2.3 實驗結果與討論
2.3.1 合環前起始物的製備
使用 2-環己烯-1-酮 ΙΙ-97 作為起始物，依 Baylis-Hillman 的反應條件 進行加成反應，生成 2-(羥基甲基)環己-2-烯-1-酮 ΙΙ-96，經由管柱層析分離 可得到 40%產率 (流程 2-28)
53
。流程 2-28: 環己烯酮醇化合物 ΙΙ-96 的製備
利用醋酸酐(acetic anhydride, Ac
2
O)和三乙基胺，將環己烯酮醇化合物 ΙΙ-96 的羥基上乙醯基保護，得到乙醯基烯酮化合物 ΙΙ-95，經由管柱層析 分離可得到 77%產率 (流程 2-29)。流程 2-29: 乙醯基烯酮化合物 ΙΙ-95 的製備
將乙醯基烯酮化合物ΙΙ-95進行Luche reduction，以甲醇為溶劑，使用 硼 氫 化 鈉 (sodium borohydride, NaBH
4
) 及 七 水 合 三 氯 化 鈰 (cerium(III) chloride heptahydrate, CeCl3
·7H2
O)將乙醯基烯酮化合物ΙΙ-95還原成烯醇粗 產物II-94 (流程 2-30)。36
流程 2-30: 烯丙醇化合物ΙΙ-94的製備
在 鹼 性 條 件 下 ， 將 烯 丙 醇 化 合 物 II-94 ， 與 第 三 丁基 二甲 基 矽 氯 (tert-butyldimethylsilyl chloride, TBSCl)反應使得羥基接上矽保護基，得到 矽保護化合物ΙΙ-93，經由管柱層析分離可得到73%產率 (流程 2-31)
54
。流程 2-31:矽保護化合物ΙΙ-93的製備
矽保護化合物ΙΙ-93與碳酸鉀以甲醇作為溶劑進行反應，水解得到去乙 醯基保護粗產物ΙΙ-91 (流程 2-32)。
流程 2-32: 去乙醯基保護化合物ΙΙ-91的製備
去乙醯基保護化合物ΙΙ-91接著與甲苯磺醯胺化合物ΙΙ-92、三苯基膦 (triphenylphosphine, PPh
3
) 和 偶 氮 二 甲 酸 二 異 丙 酯 (diisopropyl azodicarboxylate , DIAD)經由光延反應(Mitsunobu reaction)的反應條件，進 行SN
2反應，得到含氮末端炔基側鏈的烯醇化合物II-90，經由管柱層析分 離可得到78%產率 (流程 2-33)55
。37
流程 2-33: 含氮末端炔基側鏈的烯醇化合物ΙΙ-90的製備
含氮末端炔基側鏈的烯醇化合物 II-90，在零價的鈀金屬錯合物