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酸促進矽保護的2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基甲基)環己-2-烯-1-醇化合物之分子內環化反應-異喹啉衍生物的合成

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Academic year: 2021

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文. 指導教授:葉名倉 博士. 酸促進矽保護的 2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺 基甲基)環己-2-烯-1-醇化合物之分子內環化反 應-異喹啉衍生物的合成. Acid-Promoted Intramolecular Cyclization of Silyl-Protected 2-(3-Arylpropargyltosylaminomethyl)cyclohex-2-en-1-ols- Synthesis of Isoquinoline Derivatives. 研究生:黃子霖. 中華民國一百零二年七月.

(2)

(3) 目錄 目錄. i. 縮寫對照表. iii. 中文摘要. v. 英文摘要. vii. 第一章 緒論. 1. 第二章 路易士酸輔佐矽保護的 2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基甲基) 環己-2-烯-1-醇化合物之分子內環化反應. 17. 2.1 氟化合物的介紹與合成. 17. 2.2 實驗設計與概念. 30. 2.3 實驗結果與討論. 35. 2.3.1 合環前起始物的製備. 35. 2.3.2 八氫異喹啉衍生物的合成與環化條件最佳化. 41. 2.3.3 環化產物化學結構鑑定. 51. 2.3.4 化學反應機制探討. 65. 2.4 結論. 69. 第三章 三氟甲磺酸催化矽保護的 2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基甲 基)環己-2-烯-1-醇化合物之分子內環化反應. 70. 3.1 前言. 70. 3.2 實驗設計與概念. 84. 3.3 實驗結果與討論. 90. 3.3.1 八氫異喹啉衍生物的合成與環化條件最佳化. 90. 3.3.2 環化產物化學結構鑑定. 96. 3.3.3 化學反應機制探討. 104. 3.4 結論. 107 i.

(4) 第四章 實驗部分. 108. 4.1 分析儀器及基本實驗操作. 108. 4.2 含氮炔基側鏈之環己烯醇化合物的製備. 110. 4.3 路易士酸輔佐烯炔醇化合物環化反應. 152. 4.4 三氟甲磺酸催化烯炔醇化合物環化反應. 179. 參考文獻. 202. 附錄: X-ray ORTEP 解析圖譜與數據 1. H、13C 與 19F NMR 圖譜. ii.

(5) 縮寫對照表 No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac. 2. Ac2O. 3. BF3•OEt2. 4. t-Bu. 5. TBSCl. 6. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 7. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 8. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 偶氮二甲酸二異丙酯. 9. DMAP. 4-dimethylamiopryidine. 4-二甲氨基吡啶. 10. EA. ethyl acetate. 乙酸乙酯. 11. Et. ethyl. 乙基. 12. LAH. lithium aluminium hydride. 氫化鋁鋰. 13. Me. methyl. 甲基. 14. NMP. 1-methylpyrrolidine. N-甲基吡咯啶. 15. Ph. phenyl. 苯基. 16. TBAF. tetra-n-butylammonium fluoride. 四丁基氟化銨. 17. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. acetyl. 乙醯基. acetic anhydride. 醋酸酐. boron trifluoride dimethyl etherate. 三氟化硼乙醚. n-butyl. 第三丁基. tert-butyldimethylsilyl chloride 第三丁基二甲基矽氯. iii.

(6) 18. NEt3. triethylamine. 三乙基胺. 19. TFA. trifluoroacetic acid. 三氟醋酸. 20. HNTf2. trifluoromethanesulfonimide. 三氟甲烷磺醯胺. 21. TfOH. trifluoromethanesulfonic acid 三氟甲磺酸. 22. CPh3+BF4-. 23. CPh3+PF6-. 24 25. triphenylcarbenium tetrafluoroborate triphenylcarbenium hexafluorophosphate. 三苯碳烯四氟硼酸鹽. Ph3P. triphenylphosphine. 三苯化磷. p-Ts. p-toluenesulfonyl. 對-甲苯磺醯基. iv. 三苯碳烯六氟磷酸鹽.

(7) 中文摘要 本文分別使用路易士酸以及三氟甲磺酸輔佐第三丁基二甲基矽保護 的 2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基甲基)環己-2-烯-1-醇化合物進行分子 內環化反應,合成異喹啉衍生物。 利用三氟化硼乙醚(BF3·OEt2)輔佐帶有矽保護的 2-(3-芳香基丙炔基甲 苯磺醯胺基甲基)環己-2-烯-1-醇化合物進行分子內環化和氟化反應,得到 烯氟異喹啉衍生物。反應中 BF3·OEt2 同時作為路易士酸以及氟化試劑,反 應在室溫下,且不需要金屬的條件下生成新的碳(sp2)-氟鍵和八氫異喹啉骨 架,提供了簡便的方法得到氟化含氮雙環化合物。產物為單一的(Z)-構型。 其中矽保護基與無水條件在這個反應中扮演重要的角色。 利用 0.1 當量的三氟甲磺酸催化帶有矽保護的 2-(3-芳香基丙炔基甲苯 磺醯胺基甲基)環己-2-烯-1-醇化合物進行分子內環化和經由烯醇-酮互變 異構化,得到八氫異喹啉骨架的酮基衍生物。反應經由碳陽離子中間體, 因此無法使用有拉電子基取代基的起始物。當使用乙腈作為溶劑時,可以 得到醯胺化合物。. 關鍵字:碳氟化、烯氟化合物、三氟化硼乙醚、異喹啉、三氟甲磺酸。. v.

(8) vi.

(9) Abstract Lewis acid and TfOH-mediated intramolecular cyclization reaction of tert-butyldimethylsilyl-protected. 2-(3-arylpropargyltosylaminomethyl). cyclohex-2-en-1-ols afforded isoquinoline derivatives. The use of BF3·OEt2 for the cyclization/fluorination of silyl-protected 2-(3-arylpropargyltosylaminomethyl)cyclohex-2-en-1-ols. produced. isoquinoline derivatives containing a C(sp2)-F bond. In this reaction, BF3·OEt2 reacted as both the Lewis acid and the fluoride source. The reaction generates a new C(sp2)-F bond and an octahydroisoquinoline skeleton at ambient temperature under metal-free reaction conditions, providing an easy access to fluorinated azabicycles. The reaction proceeds stereoselectivity to obtain (Z)-isomers. Silyl-protection and water-free reaction conditions played important roles in this transformation. The TfOH-catalyzed intramolecular cyclization followed by enol-keto tautomerization. of. silyl-protected. 2-(3-arylpropargyltosylaminomethyl). cyclohex-2-en-1-ols in CH2Cl2 afforded octahydroisoquinoline skeleton containing a keto functionality. An electron-withdrawing group on the phenyl ring impeded the reaction. The corresponding amide derivatives were obtained when CH3CN was employed as the reaction media.. Key words : carbofluorination; vinyl fluorides; boron trifluoride; isoquinolines; trifluoromethanesulfonic acid.. vii.

(10) viii.

(11) 第一章 緒論 天然物是大自然賦予人類最珍貴的禮物,這些天然物長久以來一直都 是科學家們的研究重心。隨著社會不斷的發展、科技不斷的進步,這些經 由萃取或是純化分離出來的天然物,不斷得被發現可以運用在我們的日常 生活中,例如醫藥、香料、染料、化妝品和食品等。但是這些天然物畢竟 不是取之不盡、用之不竭,有特殊用途的天然物通常在自然界中含量極 低,同時也有顯著的生物活性和結構獨特不易取代的特性。隨著需求量越 來越大,而從自然界中能夠分離的量卻是相當有限的情況下,我們就必須 要藉由以人工化學合成的方法,來大量的取得我們所需要的天然物,而如 何快速且有效率的合成複雜的天然物,是有機化學家們的一大挑戰。 異喹啉(isoquinoline)是含氮雜環化合物,在 1885 年首次由 Hoogewerff 和 van Dorp 從煤焦油(coal tar)中分離出來。含有異喹啉骨架的天然物生物 鹼廣泛的存在於自然界之中,目前已知含有異喹啉骨架的生物鹼共有 1000 多種,是已知生物鹼中最大宗的一類 1。並且具有很高的生物活性,可應 用於疾病治療上,包含了抗瘧疾、抗愛滋、抗腫瘤、消炎、抗氧化、抗痙 攣、抗菌、抗病毒、抗帕金森氏症(Parkinson's disease)並可作為酶抑製劑 等,因此一直以來都受到有機合成以及藥學的關注。 嗎啡(morphine)I-1是最常使用在癌末病患止痛作用的強效鴉片類 (opioids)藥物,能夠有效抑制中樞神經。在1804年首次由Friedrich Sertürner 教授從罌粟(Papaver somniferum)中提煉而出,同時也是最早提煉出來的生 物鹼,其中心骨架結構為八氫異喹啉(octahydroisoquinoline)。而和其類似 結構的pallidinine(I-2),是由植物Ocotea acutangula中提煉出來2。另外可 待因(codeine)I-3也是鴉片類生物鹼的一種,可由鴉片中提煉或是由嗎啡經 由三甲基苯基銨鹽類甲基化(methylation)取得3。海洛因(heroin)I-4最早在 1874年由英國化學家C. R. Wright教授將嗎啡加入醋酸酐(acetic anhydride) 1.

(12) 加熱得到的二乙醯嗎啡化合物,是世界上最常見的毒品 (圖 1-1)。. 圖 1-1:八氫異喹啉骨架的生物鹼. 嗎啡在自然界中的生物合成(biosynthesis),是由氨基酸中的酪氨酸 (L-tyrosine)I-5 作 為 起 始 物 , 先 形 成 多 巴 胺 (dopamine) 後 ; 再 與 4-HPAA(4-hydroxyphenylacetaldehyde)進行Pictet-Spengler縮合反應,得到 四氫異喹啉(tetrahydroisoquinoline)骨架的(S)-norcoclaurine合成酶I-6;接著 再 經 過 網 脈 鹼 ((R)-reticuline)I-7 、 蒂 巴 因 (thebaine)I-9 、 東 罌 粟 鹼 (oripavine)I-10 和 嗎啡酮(morphinone)I-11等中間天然物,最後得到嗎啡 I-1(流程 1-1)4。. 2.

(13) 流程 1-1: 嗎啡的生物合成. 八氫異喹啉骨架的醯胺類化合物I-12和TAN-67(I-13)被研究證實是有 選擇性的κ類鴉片受體(κ-opioid receptor, KOR)活化劑(agonist)5。而另外 NTI (naltrindole)I-14、naltriben (I-15)、GNTI (5'-guanidinonaltrindole)I-16 和nor-BNI (norbinaltorphimine)I-17是對δ類鴉片受體(δ-opioid receptor, DOR)有選擇性的拮抗劑(antagonist)。鴉片受體在大腦中廣泛的分佈,δ 和κ類鴉片受體的活性包含了止痛、呼吸抑制、降低胃腸蠕動、縮瞳、抗 鬱和利尿等 (圖 1-2)6。. 3.

(14) 圖1-2:八氫異喹啉骨架的鴉片受體活化與拮抗劑. Manzamine A (I-18),1986年從海洋海綿Haliclona和Pellina中分離出 來,具有廣泛的生物活性,包括細胞毒性、抗菌、抗瘧、殺蟲、消炎、抗 HIV等 7 。Ircinal A (I-19)則 是合 成 manzamine A 的前 驅物 , 可由海 綿 Amphimedon 中 分 離 出 來 。 同 時 Amphimedon 也 可 分 離 出 其 鏡 向 異 構 物 ircinol A (I-20),這在天然物中很少見到8。另外,同樣含有八環以及咔啉 (carboline)結構的manzamine E (I-21)和manzamine F (I-22)可以由海綿 Xestospongia中分離出來,6-deoxymanzamine X (I-23)則是由海洋海綿 Xestospongia ashmorica中分離出的八氫異喹啉骨架的天然物。研究發現它 們可以有效的抑制糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase, GSK),可用 於治療糖尿病、中風和阿茲海默症(Alzheimer's disease)等 (圖 1-3)9。. 4.

(15) 圖1-3:海洋中發現的八氫異喹啉骨架天然物. 1992年,Jack Baldwin和Roger Whitehead發表了manzamine A和B的生 物合成,經由關鍵的Diels-Alder反應,從色胺酸、丙烯醛、氨和雙醛得到 了manzamine A(I-18)和B (I-24)(流程 1-2)10。. 5.

(16) 流程 1-2: manzamine A 和manzamine B的生物合成. Buzonium crassipes是一種在美國加州發現的平板千足蟲(millipede), 牠會分泌出含有buzonamine(I-25)的防衛性分泌物,可以驅趕補食牠們的 螞蟻 formica obscuripes11。Angustilodine(I-26)12、alstilobanine A(I-27)和 alstilobanine E(I-28)13是從馬來西亞的夾竹桃科植物 Alstonia angustiloba 中分離出來,在動物實驗上可以使老鼠因腎上腺素引起的心臟動脈血管收 縮造成舒張的效果 (圖 1-4)。. 圖1-4:其他的八氫異喹啉骨架天然物. 6.

(17) 從 早 期 傳 統 的 Bischler-Napieralski14 、 Pictet-Spengler15 、 Pomeranz -Fritsch16反應,要合成異喹啉骨架的化合物的方法有很多種,不過早期的 方法通常都需要較高的反應溫度、較繁雜的實驗步驟或是較酸的反應環 境,因此近幾年包括引進過渡金屬催化劑的合成方法不斷被提出,以下是 近幾年合成得到異喹啉骨架的化合物的文獻。 2011年,Fu實驗室以含有苯並咪唑(benzimidazole)的化合物I-29,先 與銅(I)在哌啶酸(pipecolinic acid)和碳酸鉀的反應條件下配位形成銅錯合 物中間體I-30,接著進行氧化加成形成中間體I-31,再與氰乙酸乙酯(ethyl 2-cyanoacetate)反應得到中間體I-32,最後由氮原子進行分子內親核加成在 氰基上得到異喹啉化合物I-33 (流程 1-3)17。 流程 1-3: Fu合成異喹啉化合物I-33. 2010年,Landais實驗室以苯基環己二烯化合物I-34作為起始物,與乙 醛酸乙酯(ethyl glyoxylate)進行縮合反應得到亞胺(imine)中間體,接著以 路易士酸催化進行環化加成反應,得到有立體選擇性的異喹啉化合物I-35 (流程 1-4)18。 7.

(18) 流程 1-4: Landais合成異喹啉化合物I-35. 2010 年,Chang 實驗室以帶有苯基的哌啶酮(piperidinone)化合物 I-36 作為起始物,先在三氟化硼乙醚輔佐下進行重排反應得到含苯基的吡咯啶 (pyrrolidine)化合物 I-37。接著進行 Swern 氧化反應和 Wittig 烯化反應得 到中間體 I-38,再用帶有苯基的 Grignard 試劑進行加成反應,最後以三氟 化硼乙醚輔佐重排,得到異喹啉化合物 I-39 (流程 1-5)19。. 流程 1-5: Chang合成異喹啉化合物I-39. 作者所推測的反應機構如下:首先 I-38 會先進行 Grignard 加成得到苯 甲基碳陽離子中間體 I-38a,接著雙鍵遷移後的中間體 I-38b 再由氮原子上 的孤對電子對促進開環得到中間體 I-38c,再經由分子內的 Mannich 型環 化得到中間體 I-38d,最後再進行有立體選擇性的 Friedel-Craft 環化反應和 芳香化得到異喹啉骨架的環化化合物 I-39 (流程 1-6)。 8.

(19) 流程 1-6: Chang合成的反應機構. 2009 年,Fagnou 實驗室以氮上接有第三丁基的醛亞胺化合物 I-40 在 醋酸銅的輔佐以及銠(III)金屬催化劑[Cp*Rh(MeCN)3][SbF6]2 的催化下,先 形成銠錯合物中間體 I-40a,再與炔基化合物 I-41 反應形成銠錯合物中間 體 I-40b,接著進行還原消除,生成新的碳-氮鍵得到 I-40c 中間體,最後 脫去第三丁烯得到有高區域選擇性的異喹啉化合物 I-42,銠催化劑可經由 醋酸銅的輔佐下氧化成銠(III)催化劑繼續參與反應 (流程 1-7)20。. 9.

(20) 流程 1-7: Fagnou合成異喹啉化合物I-42. 2009 年,Ohno 實驗室以 2-炔基苯甲醛 I-43 作為起始物,與聚甲醛、 二級胺和丙二胺共四種化合物同時以銅(I)作為催化劑進行反應,首先 I-43 在銅的催化下會與聚甲醛和二級胺進行 Mannich 型的反應得到亞胺中間體 I-43a,接著在銅(I)催化下環化得到異喹啉化合物 I-43b,再進行一次親核 環化和氧化得到含異喹啉和嘧啶(pyrimidine)骨架的三環雜環化合物 I-44 (流程 1-8)21。 流程 1-8: Ohno合成異喹啉化合物I-44. 10.

(21) 2009 年,Liang 實驗室以含有炔基和疊氮基的苯環化合物 I-45 加入六 氟銻酸銀(AgSbF6)催化,使氮原子上的孤對電子對親核加成到炔基上,經 由 6-endo-dig 的路徑環化得到有區域選擇性的中間體 I-45b,接著脫去氮氣 後以 2 當量的三氟醋酸輔佐去銀得到異喹啉鹽類 I-46,再與碳酸氫鈉反應 得到所要的異喹啉化合物 I-47 (流程 1-9)22。. 流程 1-9: Liang合成異喹啉化合物I-47. 2008年,Ma實驗室以2-溴苯甲胺化合物I-48作為起始物,在碘化銅(I) 的催化下,與丙醯基乙酸乙酯進行耦合得到中間體I-49,接著進行分子內 縮合(intramolecular condensation)環化得到環化化合物I-50,再經由脫水和 在空氣下自發性氧化,得到二氫異喹啉化合物I-51 (流程 1-10)23。. 11.

(22) 流程 1-10: Ma 合成二氫異喹啉化合物 I-51. 2008 年,Wang 實驗室以苯環上帶有推電子基-對位甲氧基的疊氮化合 物 I-52 作為起始物與 α-重氮羰基化合物 I-53 和三苯基膦(PPh3)反應。首 先,I-52 會先與三苯基膦進行 Staudinger-Meyer 反應得到膦腈化合物 I-52a;I-53 經由 Wolff 重排得到烯酮化合物 I-53a,膦腈化合物 I-52a 與烯 酮化合物 I-53a 再進行 aza-Wittig 反應得到烯酮亞胺化合物 I-52b,最後再 進行分子內π鍵環化閉環和 1,3-氫轉移得到有區域選擇性的二氫異喹啉化 合物 I-54 (流程 1-11)24。 流程 1-11: Wang 合成二氫異喹啉化合物 I-54. 12.

(23) 2008 年,Pandey 實驗室以硼酸化合物 I-55 與 α-碘化烯酮 I-56 先以 鈀金屬催化進行 Suzuki 交叉耦合,得到化合物 I-57,再以鈀金屬催化進行 氫化還原消除氨基甲酸芐酯(Cbz)並進行環化得到中間體 I-57a,接著重排 得到高度氧化的異喹啉化合物 I-58 (流程 1-12)25。. 流程 1-12: Pandey 合成高度氧化的異喹啉化合物 I-58. 2007 年,Porco 實驗室以炔基亞胺化合物 I-59 和不同取代基的炔基化 合物 I-60 在以三氟甲烷磺酸銀(AgOTf)作為催化劑以及 2,6-雙第三丁基-4甲基吡啶(DTBMP)作為鹼的反應條件下,首先 I-59 會在銀催化下進行環 異構化(cycloisomerization),經由質子轉移得到中間體 I-59a,再與 I-60 進 行偶極環化加成(dipolar cycloaddition)後得到二氫吡咯化合物 I-59b,接著 氧化可以得到帶有吡咯異喹啉骨架、與天然物片螺素(lamellarin)結構相似 的化合物 I-61 (流程 1-13)26。. 13.

(24) 流程 1-13: Porco 合成帶有吡咯異喹啉骨架的化合物 I-61. 2007 年,Aubé 實驗室以帶有二級胺的共軛二烯化合物 I-62 與順丁烯 二酸酐(maleic anhydride)I-63 進行 Diels-Alder 反應得到內型加成物(endo adduct)I-64,胺基上的孤對電子對再加成到羰基上進行乙醯化反應得到八 氫異喹啉骨架的化合物 I-65 (流程 1-14)27。 流程 1-14: Aubé 合成八氫異喹啉骨架的化合物 I-65. 2009 年,Yoon 實驗室以含有氧氮環丙烷(oxaziridine)結構的化合物 I-66 作為起始物,在氯化銅(II)的催化下會先活化氧氮環丙烷使其均裂 (homolysis)得到含有銅(III)的磺醯胺中間體 I-66b,接著進行有區域選擇 性的分子內胺化,由氮原子加成到含自由基的碳上得到半胺縮醛 (hemiaminal)環化產物 I-67,最後再以三乙醯氧基硼氫化鈉還原胺化得到 異喹啉化合物 I-68 (流程 1-15)28。. 14.

(25) 流程 1-15: Yoon 合成異喹啉化合物 I-68. 2008 年,Nelson 實驗室利用有保護的 N-甲氧基烯胺 I-69 (N-methoxy -methyl enamine),以 1 當量的四氯化鈦(TiCl4)作為路易士酸輔佐反應,先 形成含氮雙烯中間體 I-69a,再與環己烯進行[4+2]環化加成反應形成亞胺 離子中間體 I-69b,最後加入 N-甲基吲哚(N-methyl indole)進行親核加成反 應得到異喹啉化合物 I-70 (流程 1-16)29。. 流程 1-16: Nelson 合成異喹啉化合物 I-70. 2003 年 , Sharp 實 驗 室 以 1- 溴 苯並 環 丁 烯 化 合 物 (1-bromobenzo cyclobutene) I-71 作為起始物進行 Grignard 反應得到二茂鋯(zirconocene) 錯合物 I-72,接著與不同的腈基化合物進行耦合得到帶有鋯環的苯並環丁 烯化合物 I-73;加入 2 當量的銅(I)使其開環得到中間體 I-73a,再打開四 環得到中間體 I-73b,最後還原消除銅(I)得到異喹啉化合物 I-74 (流程 1-17)30。 15.

(26) 流程 1-17: Sharp 合成異喹啉化合物 I-74. 由上述文獻可以發現合成異喹啉骨架化合物之方法的多樣化,近年來 開發出許多種利用不同的過渡金屬催化劑或是路易士酸催化,在溫和的反 應條件下合成出異喹啉骨架化合物的方法。本實驗室近年來也致力於各種 不同含氮天然物骨架的化合物的合成,其中也包括了異喹啉化合物,希望 能夠研發出經濟實惠且條件溫和的方法,經由環化來得到一系列的異喹啉 化合物。. 16.

(27) 第二章 路易士酸輔佐矽保護的 2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯 胺基甲基)環己-2-烯-1-醇化合物之分子內環化反應 2.1 氟化合物的介紹與合成 氟,最早是在 1886 年由法國科學家 Henri Moissan 分離出來,是地殼 中含量第 13 多的元素,也是鹵素中最多的,主要是以氟化鈣(CaF2)的形 態存在於自然界中。然而在自然界中含有碳-氟鍵的天然物卻非常稀少, 主要的原因包括:和其他的鹵素相比,氟有相對較低的生物利用度、氟離 子在水溶液中作為親核試劑及氟不能經由鹵化過氧化酵素(haloperoxidase) 反應引入化合物上。目前由生物體中所發現的含氟天然物只有十幾種;其 中 最 常 見 的 是 fluoroacetate (II-1) , 最 早 是 1943 年 在 南 非 的 植 物 Dichapetalum cymosum 中 發 現 , 其 他 的 含 氟 天 然 物 包 括 fluorocitrate (II-2)、fluorofatty acid (II-5)和 fluoroacetone (II-3)可在其他植物中發現。 另外,1957 年在卡特利鏈黴菌 (Streptomyces cattleya)的代謝產物中,發 現含氟天然物 nucleocidin (II-6)和 4-fluorothreonine (II-4),並發現具有抗 菌能力 (圖 2-1)31 。最早的含氟材料的應用是在 1941 年的曼哈頓計劃 (Manhattan Project)上,用於操控 235U 的濃縮設施。. 圖 2-1:含氟的天然物. 17.

(28) 氟化合物擁有獨特的物理和化學性質,例如:電負度是已知元素中最 大的(4.0)、凡德爾半徑(1.47 Å )與氫原子相近(1.20 Å )、碳-氟鍵長(1.39 Å ) 與碳-氧鍵長(1.43 Å )相似和很高的碳-氟鍵能(485.7 kJ/mol)等,如果將化 合物中的碳-氫鍵換成碳-氟鍵,會使其物理、生物與化學性質產生很大的 改變,如生物活性、代謝穩定性、溶解性、偶極矩、極性和疏水性等。使 氟化合物在農藥、醫藥、酶抑制劑、高分子材料及 PET 顯影劑上扮演很重 要的角色,有廣闊的發展前途,特別是現在有超過百分之二十藥物和超過 百分之三十的農藥皆含有氟,同時在我們日常生活中被廣泛運用在滅火 器、麻醉劑、冷媒、溶膠推進劑、發泡劑、表面活性劑和潤滑劑等。. 因為含氟天然物的稀有,於是合成氟化合物一直都是許多有機化學家 努力的目標。近幾年來,新穎的使用過渡金屬催化可以有效的改進反應規 模、便利性及區域和空間選擇性等優點,因此使用過渡金屬催化,或是其 他新穎的氟化試劑得到含氟化合物是許多化學家研究的重點。. 2010 年,Liu 實驗室以烯炔化合物 II-7 作為起始物,N-氟苯磺醯亞胺 (N-fluorobenzenesulfonimide, NFSI)作為氟化試劑,浴銅靈(bathocuproine) 作為配體,經由鈀(0)金屬催化進行氟化和環化反應。首先,鈀金屬與氟 離子形成鈀-氟鍵,接著鈀金屬再配位到炔基上形成中間體 II-8,氟可由 NFSI 分 解 出 的 游 離 氟 陰 離 子 或 是 鈀 金 屬 上 的 氟 陰 離 子 兩 邊 進 行 fluoropalladation 得到中間體 II-9,接著進行烯烴插入(alkene insertion)形成 新的 C(sp3)-Pd 鍵得到中間體 II-10,鈀金屬最後再由醇類移除,得到含氟 內醯胺化合物 II-11 (流程 2-1)32。. 18.

(29) 流程 2-1: Liu合成含氟內醯胺化合物II-11. 2009 年 , Miller 實 驗 室 利 用 金 (I)/ 銀 共 催 化 、 三 乙 基 胺 三 氟 化 氫 (triethylamine trihydrofluoride, Et3N·3HF)作為親核氟化試劑、硫酸氫鉀作 為添加劑,氫氟化炔基得到烯氟化合物II-16。首先,金催化劑與四氟硼酸 銀(I)進行離子交換後,配位到起始物II-12的炔基和羰基的氧原子上形成中 間體II-13,接著氟離子親核加成到炔基上得到中間體II-14,質子加成到金 原子上後再進行質子化去金(protodeauration)反應得到不同的烯氟化合物 II-16 (流程 2-2) 33。. 19.

(30) 流程 2-2: Miller合成烯氟化合物II-16. 2012 年,Liu 實驗室使用炔基化合物 II-17 作為起始物,以銀(I)作為 催化劑,NFSI 作為氟化試劑,進行分子內氨基氟化反應,先形成新的 C(sp2)-Ag 鍵得到中間體 II-18,再直接氟化得到含氟異喹啉化合物 II-19 (流程 2-3) 34。 流程 2-3: Liu合成含氟異喹啉化合物II-19. 2011年,Liu實驗室以含炔基的聯氨(hydrazine)化合物II-20作為起始 物,以金(I)為催化劑。首先,金先配位在炔基上形成中間體II-21,再環化 形成烯金(vinylgold)中間體II-22,接著進行質子化去金(protodeauration) 反應得到吡唑(pyrazole)化合物II-23,再由1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雙環 [2.2.2] 辛 烷 雙 氟 硼 酸 鹽 (1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2] octanebis(tetrafluoroborate), Selectfluor)進行氟化得到含氟吡唑化合物II-24 (流程 2-4) 35。 20.

(31) 流程 2-4: Liu合成含氟吡唑化合物II-24. 2011 年,Nevado 實驗室以乙酸炔丙酯化合物 II-25 作為起始物,以金 (I)作為催化劑。首先,金先配位在炔基上形成中間體 II-26,接著進行醯 氧基的[3,3]-sigmatropic rearrangement 得到中間體 II-27,金再配位到外側 的烯基上,在含水環境下進行乙醯氧基水解得到烯金中間體 II-28 並釋出 醋酸,醋酸可與碳酸氫鈉水溶液中和;再使用 Selectfluor 將金(I)中間體氧 化得到金(III)複合物 II-29,最後還原消除金,生成新的 C(sp2)-F 鍵得到 α-氟化烯酮化合物 II-30 (流程 2-5) 36。. 21.

(32) 流程 2-5: Nevado合成α-氟化烯酮化合物II-30. 2008 年,Gouverneur 實驗室以炔酮化合物 II-31 作為起始物,Selectfluor 作為親電氟化試劑,以金(I)催化進行烷氧基化和氟化反應。首先,金(I) 配位到炔基上形成中間體 II-32,接著進行 oxyauration,以 6-endo-dig 型式 進行環化得到烯金中間體 II-33,再進行氟化去金(fluorodeauration)反應得 到氟化二氫吡喃(dihydropyran)化合物 II-34 (流程 2-6) 37。 流程 2-6: Gouverneur合成氟化二氫吡喃化合物II-34. 2012 年,Wu 實驗室以帶有硫代磷酸酯(phosphorothioate ester)的烯丙 22.

(33) 基化合物 II-35,以鈀金屬催化先形成鈀-π烯丙基中間體 II-36,再由氟化 銀(silver(I) fluoride, AgF)作為氟化試劑進行氟化得到烯丙基氟化合物 II-37 (流程 2-7) 38。. 流程 2-7: Wu合成烯丙基氟化合物II-37. 2009年,Ritter實驗室以芳香基硼酸化合物II-38作為起始物,以2 當量 的三氟甲烷磺酸銀(silver(I) trifluoromethanesulfonate, AgOTf)輔佐再加入 鹼進行金屬置換反應,得到芳香基銀(I)複合中間體II-39,再使用Selectfluor 作為親電氟化試劑進行親電氟化反應得到氟化芳香基化合物II-40 (流程 2-8) 39。. 流程 2-8: Ritter合成氟化芳香基化合物II-40. 2009年,Ritter實驗室以2 當量的AgOTf 輔佐芳香基錫烷化合物II-41 進行金屬置換反應,得到芳香基銀(I)複合中間體II-39,再使用F-TEDA-PF6 作為親電氟化試劑進行親電氟化反應得到氟化芳香基化合物II-40 (流程 2-9) 40。. 23.

(34) 流程 2-9: Ritter合成氟化芳香基化合物II-40. 2013 年,Doyle 實驗室以芳香基碘化合物 II-42 作為起始物,以鈀(0) 金屬催化;首先,鈀金屬插入到碳-碘鍵中形成中間體 II-43,接著與 AgF 進行鹵素交換(halide exchange)形成中間體 II-44,再與二烯烴進行 Heck insertion 得到中間體 II-45,最後經由外層(outer sphere)碳-氟鍵生成得到 新的含氟化合物,分別有線型(linear)和分支型(branch)化合物 II-46a、 II-46b (流程 2-10) 41。 流程 2-10: Doyle合成氟化芳香基化合物II-46a、II-46b. 2010 年,O’Hagan 實驗室以高烯丙醇(homoallyl alcohol)和甲苯磺醯基 (tosyl)保護的高烯丙胺 II-47 與不同的醛基化合物 II-48 以三氟化硼乙醚 (BF3·OEt2)作為氟化試劑,在微波條件(microwave)下進行普林斯反應 24.

(35) (Prins reaction);分別得到 anti-和 syn-含氟四氫吡喃(tetrahydropyran)和吡 咯烷(pyrrolidine)的非對映異構體化合物 II-49a、II-49b (流程 2-11)42。 流程 2-11: O’Hagan合成含氟非對映異構體化合物II-49a、II-49b. 2011 年,Gagné 實驗室以二氟化氙(XeF2)作為親電氟化試劑,使鉑碳鍵(Pt-C(sp3))氟化得到有空間保持性(stereoretentive)的碳-氟鍵;首先, 氟陽離子加成到鉑-碳鍵形成雙陽離子的氟化鉑(IV)中間體 II-51,接著進 行協同反應(concerted reaction),碳-氟鍵還原消除得到氟化化合物 II-52。 當反應空間較為擁擠時,會使碳-氟鍵還原消除產率提升;反之,則 β-氫 消 除 反 應 (β-H elimination) 會 與 氟 化 反 應 競 爭 , 而 使 產 率下 降 ( 流 程 2-12)43。 流程 2-12: Gagné合成氟化化合物II-52. 2012 年,Sanford 實驗室以甲基喹啉化合物 II-53 作為起始物,以鈀(II) 金屬作為催化劑,加入親核氟化試劑 AgF 和超價(hypervalent)碘氧化劑三甲基乙酸碘苯(PhI(OPiv)2) II-55 反應,可以得到氟化甲基喹啉化合物 II-54。首先,AgF 與 PhI(OPiv)2 反應,得到碘(III)中心的二氟碘苯 II-56, 接著再與鈀(II)金屬進行氧化加成得到鈀(IV)氟化中間體 II-57;最後經由 還原消除生成新的碳-氟鍵,得到氟化甲基喹啉化合物 II-54 (流程 2-13) 44. 。 25.

(36) 流程 2-13: Sanford合成氟化甲基喹啉化合物II-54. 2011 年,Liu 實驗室以聯烯化合物 II-58 作為起始物,NFSI 與硝酸銀 (I)分別作為氟化試劑和催化劑,進行分子內 aminofluorination,可得到含 有烯氟基的二氫吡咯(dihydropyrrole)化合物 II-61,接著可與強鹼反應得到 含氟吡咯(pyrrole)化合物 II-62。首先,由銀催化聯烯化合物 II-58 得到烯 銀中間體 II-59,接著 NFSI 氧化中間體 II-59 得到烯氟銀(II)中間體 II-60, 最後再經由碳-銀鍵的氧化消除得到烯氟基二氫吡咯化合物 II-61 (流程 2-14) 45。 流程 2-14: Liu合成含氟吡咯化合物II-62. 26.

(37) 2009 年,Yu 實驗室以三氟甲磺醯胺(triflamide)保護的苯甲基胺化合物 II-63 為起始物,並加入 0.5 當量的 N-甲基吡咯啶酮(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP) 促 進 反 應 和 N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium trifluoromethane -sulfonate 作為親電氟化試劑,以鈀(II)催化,經由 Pd(II)/Pd(IV)循環,可 以得到鄰位單或雙取代的氟化苯甲基胺化合物 II-64a、II-64b,並可以簡 易的使用不同的親核試劑加成得到單或雙取代的氟化苯甲基化合物 II-65a、II-65b (流程 2-15) 46。 流程 2-15: Yu合成單或雙取代氟化苯甲基化合物II-65a、II-65b. 2011 年,Martín-Matute 實驗室以烯丙醇化合物 II-66 作為起始物,以 高氧化態的銥(Ir)作為催化劑,Selectfluor 作為親電氟化試劑,在 THF 與 水混合的條件下反應生成新的碳-氟鍵,得到單一結構異構物的 α-氟化酮 基化合物 II-69。反應經由銥對烯丙醇化合物 II-66 的催化,首先,氧化烯 丙醇化合物 II-66 形成 α,β-不飽和酮中間體 II-67,並產生新的銥-氫鍵; 接著氫化加成到雙鍵上形成烯醇中間體,其與銥的可能的鍵結方式包含了 η1 模式與氧原子配位 II-68a、η3 模式與氧烯丙基配位 II-68b 和與亞甲基 (methylene)配位 II-68c,最後再由 Selectfluor 進行親電氟化得到 α-氟化酮 基化合物 II-69 (流程 2-16) 47。 27.

(38) 流程 2-16: Martín-Matute 合成 α-氟化酮基化合物 II-69. 2011 年,Nguyen 實驗室以烯丙基三氯乙酸亞氨酯化合物 II-70 作為起 始物,銥[IrClCOD]2 作為催化劑,Et3N·3HF 作為氟化試劑進行烯丙基氟化 反應,得到有好的區域選擇性的二級和三級烯丙基氟化產物 II-71。其中三 氯乙酸亞氨酯作為好的離去基;使用非極性的溶劑可以避免有競爭的消除 反應產生 (流程 2-17) 48。. 流程 2-17: Nguyen 合成二級和三級烯丙基氟化合物 II-71. 2009 年,Liu 實驗室以甲苯磺醯胺基烯烴化合物 II-72 作為起始物, 在鈀(II)催化劑的催化下,加入親電氟化試劑 AgF 和碘(III)氧化劑,進行 分子內氧化 aminofluorination,得到高區域選擇性的氟化環甲苯磺醯胺基 化合物 II-75。首先,鈀(II)催化甲苯磺醯胺基烯烴化合物 II-72 進行烯烴 trans-aminopalladation,經由 6-endo 形式加成環化得到鈀(II)中間體 II-73; 28.

(39) 接著與 AgF 和碘(III)氧化劑氧化形成鈀(IV)中間體 II-74 後,再經由還原 消除得到氟化環甲苯磺醯胺基化合物 II-75 (流程 2-18) 49。 流程 2-18: Liu 合成氟化環甲苯磺醯胺基化合物 II-75. 2011 年,Toste 實驗室以 XeF2 作為氟化試劑,先將(IPr)AuR II-76 氧 化為 cis-F2Au(R)(IPr)中間體 II-77;接著經由陽離子中間體[(IPr)Au(F)(R)]+ II-78,再進行 C(sp3)-F 的還原消除後可得到不同的氟化化合物 II-79。如 果 R 含有 β-氫,β-氫消除反應會與 C(sp3)-F 還原消除相互競爭;而空間 較擁擠的環化或是沒有 β-氫的 R,則會先進行碳陽離子的重排後,再進 行氟化反應 (流程 2-19)50。. 流程 2-19: Toste 合成含氟化合物 II-79. 由以上文獻中可以看到,要合成氟化化合物會遇到一些困難,包括使 用較貴、高劑量或複雜的催化劑和氟化試劑、較苛刻的反應條件、較高的 反應溫度、較長的反應時間、不佳的立體和區域選擇性等,因此我們致力 29.

(40) 於發展出有好的立體和區域選擇性、高的產率、溫和的條件、快速的反應 時間和使用較便宜的氟化試劑而不需要使用催化劑的方法,來合成出含氟 環 化 化 合 物 。 而 在 我 們 使 用 三 氟 化 硼 乙 醚 (BF3·OEt2, boron trifluoride diethyl etherate)作為氟化試劑時,得到了很好的結果。. 2.2 實驗設計與概念 2012 年,本實驗室以二氯甲烷為溶劑,在室溫條件下利用三氯化鐵輔 佐含氮以及不含氮的三號位側鏈環己烯炔醇化合物 II-80 進行環化反應, 可以得到含烯氯螺旋[4,5]癸烷衍生物 II-81 (流程 2-20)51。. 流程 2-20: 合成含烯氯螺旋[4,5]癸烷衍生物 II-81. 推測其化學反應機制如下:以環己烯炔醇化合物 II-80 作為起始物,首 先三氯化鐵以路易士酸配位在羥基上形成中間體 II-82;接著可經由協同反 應(concerted reaction)的反應路徑(Path a),氯陰離子和炔基進行反式加 成,其中氯陰離子會由立體阻礙較小的一邊進行加成,得到(Z)-構型的螺 旋化合物 II-81。另一種可能的反應路徑(Path b),在脫去羥基後經由烯基 的電子轉移產生共振結構的烯丙基碳陽離子 II-83。炔基再親核加成到烯丙 基碳陽離子上形成螺旋中間體 II-84。最後氯陰離子再從立體阻礙較小的一 30.

(41) 邊加成到雙鍵上的碳陽離子而形成(Z)-構型的螺旋化合物 II-81 (流程 2-21)。. 流程 2-21: 化合物 II-81 反應機制探討. 2012 年,本實驗室將含氮環己烯炔醇化合物的雙鍵部分轉換成環丙烷 官能基,形成雙環結構的起始物 II-85。接著以二氯甲烷為溶劑,在-15 °C 的條件下利用三氯化鐵輔佐進行環化反應得到含烯氯螺旋[4,6]十一碳烷衍 生物 II-86 (流程 2-22) 52。. 31.

(42) 流程 2-22: 合成含烯氯螺旋[4,6]十一碳烷衍生物 II-86. 根據以上文獻探討. 51,52. ,我們希望將帶有含氮炔基的側鏈,從環己-2-. 烯-1-醇的三號位置轉換至二號,得到烯炔醇化合物 II-87;並且試著在羥 基的位置加上第三丁基二甲基矽(tert-butyldimethylsilyl, TBS)保護的化合 物 II-88,以及嘗試在五號碳的位置接上雙甲基取代的化合物 II-89;再利 用不同的路易士酸進行分子內環化反應,能夠得到不同的雜環化合物 (流 程 2-23)。 流程 2-23: 含氮炔基側鏈環己-2-烯-1-醇化合物的設計. 利用逆合成分析設計烯炔醇化合物II-87,化合物II-87可由帶有含氮炔 基 側 鏈 的 矽 保 護 環 己 -2- 烯 -1- 醇 化 合 物 II-88 以 四 正 丁 基 氟 化 銨 (tetra-n-butylammonium fluoride, TBAF)去保護後得到;化合物II-88可經由 末 端 炔 化 合 物 II-90 和 芳 香 基 碘 化 物 在 鈀 金 屬 和 銅 金 屬 共 催 化 下 進 行 Sonogashira耦合反應得到;末端炔化合物ΙΙ-90可由有矽保護的烯醇化合物 32.

(43) ΙΙ-91和甲苯磺醯胺化合物II-92進行光延反應(Mitsunobu reaction)得到 (流程 2-24)。 流程 2-24: 含氮炔基側鏈的環己-2-烯-1-醇化合物 II-87 的逆合成分析. 有矽保護的烯醇化合物 ΙΙ-91 可由有乙醯基保護的化合物 ΙΙ-93 以碳酸 鉀(K2CO3)作為鹼,甲醇作為溶劑水解去乙醯基保護得到;有矽和乙醯基 保護的化合物 ΙΙ-93 可以由烯丙醇化合物 ΙΙ-94 在羥基接上矽保護後得到; 烯醇化合物 ΙΙ-94 可以由烯酮化合物 ΙΙ-95 進行 Luche reduction 還原後得 到;烯酮化合物 ΙΙ-95 可以由烯酮醇化合物 ΙΙ-96 以醋酸酐和三乙基胺上乙 醯基保護得到;烯酮醇化合物 Ι-96 可以由環己-2-烯-1-醇 ΙΙ-97 進行 Baylis-Hillman 反應所得到 (流程 2-25)。 流程 2-25: 有矽保護的烯醇化合物 ΙΙ-91 的逆合成分析. 33.

(44) 而五號碳的位置有雙甲基取代的起始物II-89可由五號碳的位置有雙 甲基取代的環己-2-烯-1-酮II-98經由流程 2-24與2-25得到;環己-2-烯-1-酮 II-98可由甲氧基化合物II-99與氫化鋁鋰(lithium aluminium hydride, LiAlH4, LAH)試劑反應得到;甲氧基化合物II-99可由1,3-環己二酮II-100在甲醇下 以碘催化得到。甲苯磺醯胺化合物II-92可由2-炔基丙胺II-101與甲苯磺醯 氯反應而得到(流程 2-26)。 流程 2-26:烯酮化合物ΙΙ-98與甲苯磺醯胺化合物II-92的逆合成分析. 設計出合環前起始物 ΙΙ-88 後,接著根據上述文獻以 FeCl3 輔佐進行合 環反應,利用不同的路易士酸進行反應,試著要得到一系列八氫異喹啉骨 架的化合物 ΙΙ-102 (流程 2-27)。 流程 2-27:合成八氫異喹啉骨架的化合物 ΙΙ-102. 34.

(45) 2.3 實驗結果與討論 2.3.1 合環前起始物的製備 使用 2-環己烯-1-酮 ΙΙ-97 作為起始物,依 Baylis-Hillman 的反應條件 進行加成反應,生成 2-(羥基甲基)環己-2-烯-1-酮 ΙΙ-96,經由管柱層析分離 可得到 40%產率 (流程 2-28)53。. 流程 2-28: 環己烯酮醇化合物 ΙΙ-96 的製備. 利用醋酸酐(acetic anhydride, Ac2O)和三乙基胺,將環己烯酮醇化合物 ΙΙ-96 的羥基上乙醯基保護,得到乙醯基烯酮化合物 ΙΙ-95,經由管柱層析 分離可得到 77%產率 (流程 2-29)。. 流程 2-29: 乙醯基烯酮化合物 ΙΙ-95 的製備. 將乙醯基烯酮化合物ΙΙ-95進行Luche reduction,以甲醇為溶劑,使用 硼 氫 化 鈉 (sodium borohydride, NaBH4) 及 七 水 合 三 氯 化 鈰 (cerium(III) chloride heptahydrate, CeCl3·7H2O)將乙醯基烯酮化合物ΙΙ-95還原成烯醇粗 產物II-94 (流程 2-30)。. 35.

(46) 流程 2-30: 烯丙醇化合物ΙΙ-94的製備. 在 鹼 性 條 件 下 , 將 烯 丙 醇 化 合 物 II-94 , 與 第 三 丁 基 二 甲 基 矽 氯 (tert-butyldimethylsilyl chloride, TBSCl)反應使得羥基接上矽保護基,得到 矽保護化合物ΙΙ-93,經由管柱層析分離可得到73%產率 (流程 2-31) 54。. 流程 2-31:矽保護化合物ΙΙ-93的製備. 矽保護化合物ΙΙ-93與碳酸鉀以甲醇作為溶劑進行反應,水解得到去乙 醯基保護粗產物ΙΙ-91 (流程 2-32)。 流程 2-32: 去乙醯基保護化合物ΙΙ-91的製備. 去乙醯基保護化合物ΙΙ-91接著與甲苯磺醯胺化合物ΙΙ-92、三苯基膦 (triphenylphosphine, PPh3) 和 偶 氮 二 甲 酸 二 異 丙 酯 (diisopropyl azodicarboxylate , DIAD)經由光延反應(Mitsunobu reaction)的反應條件,進 行SN2反應,得到含氮末端炔基側鏈的烯醇化合物II-90,經由管柱層析分 離可得到78%產率 (流程 2-33) 55。 36.

(47) 流程 2-33: 含氮末端炔基側鏈的烯醇化合物ΙΙ-90的製備. 含氮末端炔基側鏈的烯醇化合物 II-90,在零價的鈀金屬錯合物 (Pd(PPh3)4)及碘化亞銅(I)催化劑催化下,以三乙基胺作為鹼與芳香基碘化 物進行 Sonogashira 耦合反應,即得到末端取代為芳香基的含氮炔基側鏈烯 醇化合物 ΙΙ-88,有些例子反應需要加熱,分別為 40-70 °C 不等,反應時 間 2-24 小時,得到 38-79%的產率 (表 2-1)。. 37.

(48) 表 2-1:末端炔接上不同的芳香族取代的化合物 ΙΙ-88 的製備. 末 端 炔 取 代 為 苯 的 含 氮 側 鏈 烯 醇 化 合 物 ΙΙ-88a , 以 四 氫 呋 喃 (tetrahydrofuran, THF)作為溶劑,在 0 °C 下加入 TBAF 反應,可得到去矽 保護化合物 II-87,經由管柱層析分離可得到 93%產率 (流程 2-34)。. 38.

(49) 流程 2-34:去矽保護化合物 II-87 的製備. 利用2-炔基丙胺II-101在鹼性條件下與甲苯磺醯氯進行取代反應得到 甲苯磺醯胺粗產物II-92 (流程 2-35)。 流程 2-35: 甲苯磺醯胺化合物II-92的製備. 丁-2-炔-1-醇 II-103 利用甲苯磺醯氯接上保護,再使用氫氧化鉀去除氫 離子可得到甲苯磺醯基粗產物 II-104 (流程 2-36)。. 流程 2-36: 甲苯磺醯基化合物 II-104 的製備. 甲苯磺醯基化合物 II-104 與六亞甲基四胺(hexamethylene tetramine) 在室溫下反應。接著與過量濃鹽酸水溶液在 60°C 下迴流反應後可得到鹽 類粗產物 II-105 (流程 2-37)。 流程 2-37: 鹽類化合物 II-105 的製備. 39.

(50) 將鹽類化合物 II-105 以三乙基胺作為鹼,再加入甲苯磺醯氯接上甲苯 磺醯基,經管柱色層層析分離可得甲苯磺醯胺化合物 II-106 (流程 2-38)。 流程 2-38: 甲苯磺醯胺化合物 II-106 的製備. 接著將去乙醯基保護化合物 ΙΙ-91 與甲苯磺醯胺化合物 II-106 經由光 延反應(Mitsunobu reaction)得到含氮炔基甲基側鏈的烯醇化合物 II-88p, 經由管柱層析分離可得到 55%產率(流程 2-39)。 流程 2-39: 含氮炔基甲基側鏈的烯醇化合物 II-88p 的製備. 另外,5,5-雙甲基取代的 1,3-環己二酮 II-100,在甲醇為溶劑下以碘催 化可得到帶有甲氧基的環己-2-烯-1-酮 II-99,接著再與 LAH 反應得到 5,5雙甲基取代的環己-2-烯-1-酮 II-98,經由管柱層析分離可得到兩步 90%的 產率。II-98 接著可與 II-97 一樣利用相同的流程進行接下來的反應得到合 環前起始物 II-89 (流程 2-40)。. 流程 2-40: 5,5-雙甲基取代環己-2-烯-1-酮 II-98 的製備. 40.

(51) 2.3.2 八氫異喹啉骨架之化合物的合成與環化條件最佳化 首先我們根據文獻的方法(流程 2-20、2-22)51,52,以 1.2 當量的三氯 化鐵(FeCl3)輔佐含氮炔基側鏈的環己-2-烯-1-醇化合物 II-88a 進行環化 反應;實驗流程簡述如下:將起始物 II-88a (0.2 克,0.39 毫莫耳,1.0 當 量)置入 10 毫升圓底瓶中,以 3.9 毫升的二氯甲烷作為溶劑,在開放系統 下加入無水三氯化鐵(FeCl3,0.08 克,0.47 毫莫耳,1.2 當量),在室溫 下反應以薄層色層分析進行監控確認反應結束,反應進行 1 分鐘之後起始 物全部消失。反應結束迴旋濃縮去除二氯甲烷,加入蒸餾水,以乙醚(20 毫 升×3)萃取,有機層再以飽和食鹽水沖洗;所得有機層經無水硫酸鎂除水、 過濾後,迴旋濃縮去除溶劑得到粗產物,經由管柱層析分離(沖提液:乙 酸乙酯/正己烷=1/15, Rf = 0.50 (沖提液:乙酸乙酯/正己烷 = 1/10)),迴旋 濃縮後可得到無色透明固體產物,經結構鑑定後確認是烯氯環化化合物 II-107 (0.142 克,0.34 毫莫耳,產率 73%)(entry 1)。 接著藉由改變不同的溶劑、路易士酸、反應濃度及溫度,尋找最佳的 環 化 條 件 , 實 驗 結 果 如 表 2-2 所 示 。將 溶 劑 改 變 為 乙 腈 (acetonitrile, CH3CN)時,反應時間拉長到 24 小時,得到產物是去矽保護化合物 II-87, 產率只有 25% (entry 2)。再將溶劑改變為甲苯和 1,2-二氯乙烷(DCE)時, 產率分別有 87%和 72%,其中甲苯作為溶劑時反應時間拉長到 2 小時,而 1,2-二氯乙烷反應時間則為 1 分鐘(entries 3、4)。當分別用二氯甲烷、甲 苯和 1,2-二氯乙烷作為溶劑,將反應溫度降至 0 °C,可以發現產率除了 1,2二氯乙烷下降,甲苯反應時間拉長外,沒有明顯的變化 (entries 5-7)。接 著將反應濃度降低至 0.01 M,反應時間拉長到 3 小時,產率沒有明顯的改 變(entry 8)。最後再將路易士酸換成催化量的四氯化錫(SnCl4)和 1.2 當 量的六水合三氯化鐵(FeCl3·6H2O) ,反應時間分別是 1 和 8 小時,產率分 別只有 30%與 37% (entries 9、10)(表 2-2)。 41.

(52) 表 2-2:三氯化鐵合環條件最佳化. 選定 1.2 當量的三氯化鐵、0.1 M 的二氯甲烷在室溫下開放系統中進 行環化反應為我們的最佳化條件(表 2-2 entry 1)。以烯炔醇化合物 II-87 在 最佳化條件下進行環化反應,反應時間為 2 分鐘,得到烯氯環化化合物 II-107,產率降至 55% (流程 2-41)。 流程 2-41: :三氯化鐵與烯炔醇化合物 II-87 反應. 42.

(53) 將路易士酸由三氯化鐵換為三溴化鐵(Iron(III) bromide, FeBr3)嘗試得 到烯溴環化化合物,以 1.2 當量的三溴化鐵在室溫下開放系統中,分別在 濃度為 0.1 M 與 2.5 mM 的二氯甲烷中進行反應,反應時間均為 1 分鐘, 可以得到烯溴環化化合物 II-108;可以發現當反應濃度下降時,產率會有 顯著的提升 (表 2-3)。 表 2-3:三溴化鐵環化得到烯溴環化化合物 II-108. 接 著 我 們 將 路 易 士 酸 換 為 三 氟 化 硼 乙 醚 (boron trifluoride diethyl etherate, BF3·OEt2),實驗流程簡述如下:首先取 10 毫升的圓底瓶,利用 真空、加熱除去氧氣及水氣,再回填氮氣,此步驟反覆三次。接著將起始 物 II-88a (0.1 克,0.2 毫莫耳,1.0 當量)置入圓底瓶中,再抽真空 10 分 鐘後,回填氮氣,以針筒加入 2.0 毫升的無水二氯甲烷到圓底瓶中使起始 物完全溶解後,再以針筒加入三氟硼酸乙醚(BF3·OEt2,0.024 毫升,0.19 毫 莫耳,1.0 當量),以薄層色層分析進行監控確認反應結束,反應進行 1 分 鐘之後起始物全部消失。反應結束後,加入飽和碳酸氫鈉水溶液,以二氯 甲烷(20 毫升×3)萃取,有機層再以飽和食鹽水沖洗,所得有機層經無水 硫酸鎂除水、過濾後,減壓濃縮得粗產物,經由管柱層析分離(沖提液: 乙酸乙酯/正己烷=1/15, Rf = 0.45 (沖提液:乙酸乙酯/正己烷 = 1/10)),迴 43.

(54) 旋濃縮後可得到白色固體產物,經結構鑑定後確認是烯氟環化化合物 II-109a (0.020 克,0.05 毫莫耳,產率 25%),同時也有觀察到少量的非 預期的酮基副產物 II-110a (0.003 克,0.01 毫莫耳,產率 4%) (entry 1)。 接著將 BF3·OEt2 的當量數逐漸增加,我們可以觀察到當 BF3·OEt2 增 加至 2.0 當量,產率從 25%提升到 48%,而 5.0 和 10.0 當量產率並沒有明 顯的提升,且都有些許的酮基副產物 II-110a (entries 2-4)。改變反應溫度, 將反應溫度降至 0 °C,可以發現酮基副產物 II-110a 增加,與烯氟環化化 合物 II-109a 的比例提升到三比二;反之將反應溫度提升至 40 °C,產率沒 有顯著的改變 (entries 5、6)。當改變反應溶劑為 1,2-二氯乙烷(DCE)、1,2二溴乙烷(DBE)和氯仿(CHCl3)時,反應的產率皆稍微降低,而使用 THF 為溶劑時,反應時間拉長到 10 小時,得到的產物是去矽保護化合物 II-87, 產率 57%;再將 THF 的濃度從 0.1 M 降低至 0.01 M,反應放置 24 小時後, 則是沒有觀察到任何的變化 (entries 7-11)。將溶劑換為乙腈,我們可以發 現非預期的醯胺環化化合物 II-111 產生,產率有 35% (entry 12)。當溶劑 換為低極性的甲苯,分別使用 0.1 M、0.01 M 和 2.5 mM 的濃度,可以發現 隨著濃度的降低,反應時間逐漸加長,但產率皆不高,分別只有 6%、11% 和 25%;而酮基副產物 II-110a 的產率也隨之提升,分別有 6%、7%和 31% (entries 13-15)。我們推測是低極性的溶劑不利於反應,而隨著濃度降低, 使得反應時間加長,使競爭的副產物產率也隨之提升。最後,我們嘗試改 變二氯甲烷的濃度,首先將濃度提升到 0.5 M,產率沒有顯著的變化;再 將濃度降低,由 0.1 M 降低至 0.01 M 和 2.5 mM,可以觀察到產率有著明 顯的上升,由 25%提高到 56% (entries 16-18)。因此我們以 2.5 mM 的二 氯甲烷、2.0 當量的 BF3·OEt2,在室溫下除水進行反應,作為我們反應的 最佳化條件 (表 2-4)。. 44.

(55) 表 2-4: 烯氟化合物 II-109a 的反應條件最佳化. 除了便宜的 BF3·OEt2 之外,我們也嘗試以其他的氟化試劑進行合環反 應。改使用 2.0 當量的親電氟化試劑 Selectfluor 進行反應,結果並沒有觀 察到任何的變化(entry 2)。再分別使用 2.0 以及 5.0 當量的三苯碳烯四氟 硼酸鹽(triphenylcarbenium tetrafluoroborate, CPh3+BF4-),反應時間 1 分鐘可 45.

(56) 以得到與 BF3·OEt2 相同的烯氟環化化合物 II-109a,產率約只有 BF3·OEt2 的一半(entries 3、4)。接著為了證明反應機構中的氟陰離子來源可能是經 -. 由 BF4 而來,使用 TBAF 進行反應,反應 30 分鐘後起始物消失,得到非 預期的去矽保護烯炔醇化合物 II-87,產率有 93% (entry 5)。可以由表 2-5 觀察到,起始物 II-88a 的環化反應所需要的氟化試劑為親核性氟化試劑 (表 2-5)。 表 2-5:改變使用不同的氟化試劑. 由表 2-4,我們可以觀察並推測,當反應溶劑濃度下降時,烯氟環化 化合物 II-109a 的產率會顯著的上升;為了驗證這個現象,我們改使用芳 香環上有強拉電子基取代基的起始物進行環化反應。首先使用對位硝基取 代的起始物 II-88b,改變其濃度,使用 5.0 當量的 BF3·OEt2 進行環化反應, 得到烯氟環化化合物 II-109b。可以觀察到,隨著溶劑濃度下降,產率也會 有顯著的提升,濃度為 2.5 mM 的時候產率可達 85%。而將 BF3·OEt2 的當 46.

(57) 量數降低至 2.0 當量一樣也有 74%的產率 (entries 1-4)。分別使用 1.0 和 +. -. 2.0 當量的 CPh3 BF4 ,在 2.5 mM 的二氯甲烷中反應,分別得到了 44%和 60% 的 產 率 , 再 使 用 三 苯 碳 烯 六 氟 磷 酸 鹽 (triphenylcarbenium +. -. hexafluorophosphate, CPh3 PF6 )作為氟化試劑,反應時間拉長到 1 小時,產 -. 率則是與 CPh3+BF4 的結果相似 (entries 5-7)。接著改使用間位硝基取代的 起始物 II-88c 進行環化反應,與對位硝基取代起始物 II-88b 的結果相似; 隨著濃度下降,產率也會有明顯的提升,濃度為 2.5 mM 的時候得到 71% 的產率,比對位硝基取代起始物 II-88b 略低 (entries 8-10)。最後使用 2.0 當量的 CPh3+BF4-,可以得到與使用 BF3·OEt2 時相似的結果,產率 69% (entry 11)。根據以上結果,我們可以確定我們的推論為正確的;當溶劑二 氯甲烷的濃度越低時,環化反應的產率越高 (表 2-6)。 表 2-6:烯氟環化化合物 II-109b 和 II-109c 的反應條件最佳化. 47.

(58) 接著改變炔末端上的官能基和位置進行環化反應,首先在末端炔芳香 環上有拉電子基取代基的例子(硝基、酯基),反應時間為 1-3 分鐘,產率 為 56-74%。其中鄰位硝基例子的反應以薄層色層分析及 NMR 光譜鑑定後 發現,反應非常的雜亂,沒有發現任何的主產物;以及在鄰位酯基的例子 中,我們所得到的產物是(E)/(Z)值接近 1 比 1 的內酯環化化合物 II-112a、 II-112b (entries 2-7)。萘環的例子得到的結果與苯環相似 (entry 8)。芳香 環上有對位和間位甲基取代的例子,反應時間較長 (10-13 min),得到的 產率與苯環相比略低,其中間位甲基取代的例子可以觀察到有酮基副產物 II-110j 的產生,比例約為 4 比 1 (entries 9、10)。芳香環對位甲氧基取代 的例子,我們得到的產物是非預期的二烯酮開環化合物 II-113 (entry 11)。 在芳香環上有鄰位和對位、含有多對孤對電子對的溴取代基例子,也可以 得到不錯的產率,可以確認溴上的孤對電子對並不會影響反應 (entries 12、13)。在末端炔接上甲基取代的例子,產率可提高到 83%;而以末端 炔起始物 II-90 進行環化反應,以薄層色層分析及 NMR 光譜鑑定後沒有發 現任何的主產物 (entries 14、15)。以上結果都是只有得到(Z)-構型的環化 產物;且可以觀察到拉電子基取代基的反應時間會較中性或弱推電子基取 代基的反應時間快速,產率也較高;而強推電子基取代基沒有得到預期的 環化產物。因此我們推測此環化反應沒有經由烯基碳陽離子中間體,而是 經由協同反應(concerted reaction)的反應路徑進行反式加成得到環化產物 II-109 (表 2-7)。. 48.

(59) 表 2-7: BF3·OEt2 反應烯氟衍生物 II-109 的生成. 接著使用 5,5-雙甲基取代的起始物 II-89,以 BF3·OEt2 進行環化反應, 我們可以觀察到除了(Z)-構型的烯氟環化化合物 II-109q 和比例約 4 比 1 的酮基副產物 II-110q 的產生之外,也可以觀察到產物有些許的(E)-構型烯 氟環化化合物 II-114 的產生,與(Z)-構型產物的比例大約 1:10 左右 (流程 2-42)。. 49.

(60) 流程 2-42: 5,5-雙甲基取代的起始物 II-89 進行環化反應. 表 2-7 entry 11 提到以芳香環對位甲氧基取代起始物 II-88l 進行環化反 應,得到非預期的二烯酮開環化合物 II-113,產率 50%。我們也使用 CPh3+BF4-進行環化反應,看是否能夠得到芳香環對位甲氧基取代的烯氟環 化化合物。反應的結果與 BF3·OEt2 相同,一樣得到 50%的二烯酮開環化合 物 II-113,且可以另外觀察到有些許的酮基副產物 II-110l 的產生 (表 2-8)。 表 2-8: 芳香環對位甲氧基取代起始物 II-88l 的環化反應. 最後我們使用沒有矽保護的烯炔醇化合物 II-87,以 BF3·OEt2 進行環 化反應,反應與有矽保護的起始物 II-88a 相比複雜許多,經由管柱層析分 離後可發現有烯氟環化化合物 II-109a 和酮基副產物 II-110a,其比例約為 2:1。我們推測,起始物 II-87 上沒有矽保護的烴基,可與 BF3·OEt2 配位離 去 HOBF2 (見 65 頁),在環化反應中會直接參與酮基副產物的生成,與烯 50.

(61) 氟環化化合物的生成相互競爭,因此環化的產率與有矽保護基的起始物 II-88 相比較差,這結果也說明了在 BF3·OEt2 的環化反應中,羥基上有矽 保護基的重要性 (流程 2-43)。 流程 2-43: 起始物 II-87 與 BF3·OEt2 的環化反應. 2.3.3 環化產物化學結構鑑定 烯氟環化化合物II-109a的結構分析如下: 首先將苯取代基起始物 II-88a與環化產物II-109a的1H NMR光譜圖進行對照,可以發現TBS保護基 的官能基訊號消失,化學位移在5.70 ppm同樣也有雙鍵訊號 (圖 2-2)。對 照起始物 II-88a 與產 物II-109a 的 13C NMR光譜圖 ,可以 發 現起始物 在 80.0-90.0 ppm之間的炔基訊號,在產物光譜中消失;並且在65.5 ppm的訊 號也在產物光譜中消失,因此我們推測炔基會參與反應,並涉及碳-氧鍵 的斷裂,而得到八氫異喹啉骨架的環化化合物。接著我們發現碳譜上,化 學位移在154.1 ppm的訊號,有非常明顯的耦合(1J = 246 Hz),推測這是烯 氟(vinyl fluoride)的1J碳-氟耦合,即為C-10的訊號;另外也可以觀察到化 學位移在115.1 ppm的訊號有2J = 17 Hz的耦合,推測為烯氟的2J碳-氟耦 合,即為C-5的訊號;化學位移在40.5 ppm與36.1 ppm的訊號分別有J = 9 Hz 和J = 3 Hz的碳-氟耦合,推測分別為3J的cis和trans碳-氟耦合,即為C-4和 C-6的訊號 (圖 2-3)。而在19F NMR光譜圖中,可以看到化學位移在-96.2 ppm有單重峰的訊號(圖 2-4)。 51.

(62) C-10, 1 J C-F = 246 Hz. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 52. 90. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 80. 90. 80. 70. 60. 70 3. 50. 60. 40. 50. 2. 30. C-4, 3 J C-F = 9 Hz. 40. 6.009. 9.146. 2 1. 1. 20. 30. 20. -4.40 -4.61. 2.003 2.066 1.209 1.965. 3.016 1.053 1.070 2.105 1.004 1.162. 3. 36.79 32.30 25.94 25.40 21.36 18.07 17.58. 4. 3.018. 1.001. 1.015 1.003 2.028. 4. 49.53. 1.000. 5. 65.41. 4.7669 4.7319 3.9566 3.9268 3.5187 3.4817 3.4690 3.4454 3.4333 2.8404 2.3730 1.9747 1.9657 1.9572 1.6458 1.6326 1.6107 1.6049 1.5561 1.5444 1.5301 1.5163 1.2903 1.2570 1.2293 1.1979. 5. 2.152. 6. 1.000. 7. 6. 1.001. 8. 1.000. 7. 5.6962. 8. 1.000. 9. 3.180 2.996 2.066. 2.092. 10 9. 85.80 81.90. 143.28 135.86 133.50 131.39 129.36 129.26 128.22 128.02 127.95 122.32. 7.7814 7.7611 7.3392 7.3216 2.014 7.2756 7.2611 5.757 7.2570 7.0898 2.004 7.0870 7.0739 7.0701. 10. 50.75 40.55 40.46 36.13 36.10 28.27 24.92 21.41 21.40. 155.29 152.83 143.19 134.81 131.19 129.39 129.34 128.32 128.22 127.93 127.89 127.79 115.16 114.99. 4.4309 4.3847 4.2168 4.1090 4.0624 4.0232 3.6351 3.6002 2.3029 2.1242 2.1148 2.0799 2.0704 2.0152 1.9684 1.7818 1.7700 1.7565 1.7377 1.6667 1.6570 1.6306 1.5538 1.5399 1.5277 0.8924 0.1466. 5.8475. 7.7769 7.7565 7.2837 7.2477 7.2318 7.2154 7.1994 6.9986 6.9815. 圖 2-2:II-88a與II-109a的1H NMR光譜圖. -OTBS. 0 ppm. H-1 H-3, H-4. 0 ppm. 圖 2-3:II-88a與II-109a的13C NMR光譜圖. alkyne -C-O. 10. ppm. C-6, 3 J C-F = 3 Hz. C-5, 2J C-F = 17 Hz. 10. ppm.

(63) -96.19. 圖 2-4:II-109a的19F NMR光譜圖. -60. -70. -80. -90. -100. -110. -120. -130. -140. ppm. 因為其他例子的氫譜中,氮相鄰碳上的氫訊號會重疊,為了清楚的標 記每個氫的化學位移,我們使用訊號沒有重疊到的對位硝基取代環化產物 II-109b的1H NMR光譜圖進行分析:首先,化學位移在5.74 ppm的單重峰, 推論為雙鍵上的氫,即為H-1;另外,化學位移在3.97 ppm與3.55 ppm的雙 重峰,有相同的耦合常數(2JH3-H3’ = 12.1 Hz),推論為同一個碳上的氫的同 碳耦合(geminal coupling),定為H-3和H-3’;化學位移在4.77 ppm與3.47 ppm的訊號,有相同的耦合常數(2JH4-H4’ = 14.0 Hz),推論為同一個碳上的 氫的同碳耦合(geminal coupling),定為H-4和H-4’。其中3.47 ppm的訊號還 有觀察到5.0 Hz的耦合,與文獻比對,我們推測5.0 Hz為氫與氟的4J耦合常 數,即H-4’因為W構型而會與氟產生遠距離耦合(圖 2-5)。. 53.

(64) 2.0069 1.9992. 2.3746. 2.9099. H-3, 2J H3-H3' = 12.1 Hz. 3.5694 3.5392 3.4902 3.4776 3.4550 3.4424. 3.9806 3.9503. 4.7871 4.7520. 5.7383. 圖 2-5:II-109b的1H NMR光譜圖. H-3', 2J H3'-H3 = 12.1 Hz. 3.8. 3.7. 3.6. 3.5 ppm. H-4', 2J H4'-H4 = 14.0 Hz 4J H4'-F = 5.0 Hz. H-4, 2 J H4-H4' = 14.0 Hz. 4.0. 3.5. 1.084. 4.5. 1.032. 5.0. 1.012. 1.000. 5.5. 1.003. H-1. 3.0. ppm. 2.5. 2.008. 3.9. 3.015. 4.0. 1.003. 4.1. 接著看到 1H 與 1H 的 COSY 光譜圖,可看到 H-4 只與 H-4’有交叉峰 (cross peak),H-3 只與 H-3’有交叉峰,可以確定分別為同一個碳上的氫 (圖 2-6)。. 54.

(65) 圖 2-6:II-109b 的 1H-1H COSY 光譜圖. 再由 13C 與 1H 的 HSQC 光譜圖,可以看到化學位移在 50.7 ppm 的碳 與氫 H-3 和 H-3’有交叉峰,因此確定 50.7 ppm 的碳為 C-3;化學位移在 40.5 ppm 的碳與氫 H-4 和 H-4’有交叉峰;又在 13C NMR 光譜圖可以看到 40.5 ppm 的碳有碳-氟耦合(3J = 9 Hz),與文獻對照是碳與氟的 cis-3J 耦 合,因此可以確定 40.5 ppm 的碳為 C-4。而化學位移在 36.1 ppm 的碳有碳 -氟耦合(3J = 3 Hz),與文獻對照是碳與氟的 trans-3J 耦合,又其與 2.91 ppm 的氫有交叉峰,因此可以推論其為 C-6,化學位移在 2.91 ppm 的氫為 H-6; 而訊號在 2.37 ppm 的氫和 21.3 ppm 的碳,為甲苯磺醯基上甲基的一級碳 的訊號 (圖 2-7)。 55.

(66) 圖 2-7:II-109b 的 13C- 1H HSQC 光譜圖. 為了確定 1H NMR 光譜圖上,化學位移在 3.47 ppm 訊號中的耦合常數 (4J = 5.0 Hz),是如文獻所述氫與氟的 4J 耦合常數,我們進行了氟的 2D NMR 的實驗。由 19F 與 1H 的 COSY 光譜圖我們看到化學位移在 4.77 ppm 和 3.47 ppm 的氫(H-4 和 H-4’)與氟譜訊號有交叉峰,其中 3.47 ppm 的氫 H-4’與氟的交叉峰特別明顯,因此可以解釋在氫譜上可以看到明顯的氫氟耦合(4JH4’-F = 5.0 Hz),並確定 4.77 ppm 與 3.47 ppm 即為 H-4 和 H-4’ (圖 2-8)。. 56.

(67) 圖 2-8:II-109b 的 19F-1H COSY 光譜圖 H-4,2 J H4-H4' = 14.0 Hz. H-4', 2J H4'-H4 = 14.0 Hz 4 J H4'-F = 5.0 Hz. 我們可以觀察到 H-4 和 H-4’在 1H NMR 的光譜圖上化學位移差距很 大,分別是 4.77 ppm 和 3.47 ppm,從 19F 與 1H 的 COSY 光譜圖以及 1H NMR 光譜圖中,化學位移在 3.47 ppm 的氫 H-4’有氫-氟耦合,與氟呈 W 構型。 而從分子模型中可以看到八氫異喹啉骨架是較為扭曲的,其中 H-4’剛好在 烯氟(vinyl fluoride)雙鍵的上方,因此我們推測是受到雙鍵產生的環電流 的影響所造成的遮蔽效應(shielding effect),使得 H-4’比較遮蔽,因此在氫 譜上較為高磁場 (upfield)(圖 2-9)。. 57.

(68) 圖 2-9:烯氟化合物 II-109b 的分子模型 double bond. 58. H-4’.

(69) 因為烯氟化合物 II-109b 為固體,我們將 II-109b 在正己烷及二氯甲烷 中進行再結晶,經 X-ray 繞射分析後得到下面的結構,進一步確定產物的 結構。確定所得的產物為(Z)-構型的八氫異喹啉骨架的烯氟環化化合物 (圖 2-10)。. 圖 2-10:II-109b 的 X-ray 繞射分析光譜圖. 內 酯 化 合 物 II-112a 、 II-112b 的 結 構 分 析 如 下 : 首 先 我 們 先 看 到 II-112a、II-112b 的 1H NMR 光譜圖,發現 TBS 保護基的官能基訊號消失, 化學位移在 5.84 及 5.71 ppm 分別有雙鍵的訊號 (圖 2-11)。化學位移在 3.50 到 5.00 ppm 之間,氮相鄰兩個碳上的氫的雙重峰訊號也還在。接著看 到 13C NMR 光譜圖,發現在 80.0-90.0 ppm 之間的炔基訊號已經消失,且 化學位移在 165.0 ppm 附近,分別產生一組新的訊號,比對文獻後發現可 能是內酯(lactone)官能基的訊號 (圖 2-12)。 59.

(70) 170. 170. 143.61 142.81 137.79 134.97 134.85 130.50 129.66 129.37 128.81 127.38 125.69 125.30 123.09 121.61. 166.35. 160. 160. 150. 150. 140. 140. 130. 130. 120. 120. 110. 110. lactone. 100. 90. 100. 90. 60. 80. 70. 70. 60. 60. 50. 40. 50. 40. 27.65 24.99 21.55 21.25. 1.305. 3. 36.84. 4. 41.90. 4.914 1.063 1.002 1.109 1.026. 3. 27.89 25.02 21.53 21.42. 80 0.903 3.194 1.233 2.056 1.367. 5. 2.036 1.017. 0.993. 4. 41.57 38.15. 50.70. 3.9682 3.9371 3.7264 3.6924 3.4029 2.4409 2.4146 2.3273 2.2584 2.2476 2.2327 2.0274 1.9566 1.8085 1.7763. 0.998. 5. 1.175. 6. 1.068 2.083. 7. 5.0112 4.9763. 6. 1.030. 8. 1.000. 9 7. 5.7135. 10 8. 1.000. 1.001 3.017 1.023 0.994 1.941. 9. 2.036. 1.069 1.147 1.188 3.021. 8.0026 7.9826 7.9566 7.9375 7.7999 7.7803 7.7612 7.6000 7.5810 7.5718 7.5514 7.0773 7.0570. 10. 50.85. 143.28 142.31 137.18 134.86 134.55 130.49 129.65 129.16 128.83 127.62 125.97 125.72 122.87 121.15. 165.63. 5.8404 4.8922 4.8564 4.0680 4.0379 3.6249 3.5888 3.5573 3.3959 3.3728 2.1598 2.1419 2.1347 2.0616 2.0505 2.0442 2.0310 2.0186 2.0006 1.9014 1.8912 1.8697 1.6870 1.6795 1.6721 1.6603 1.6537 1.6363 1.6283 1.6211 1.4624. 7.9440 7.9250 7.7374 7.7172 7.7018 7.6825 7.5677 7.5490 7.5302 7.5031 7.4833 7.1121 7.0918. 圖 2-11:II-112a、II-112b 的 1H NMR 光譜圖. 2. 2. 30. 30. 1 0 ppm. 1 0 ppm. 圖 2-12:II-112a、II-112b 的 13C NMR 光譜圖. lactone. 20. 20. 10. 10. 0 ppm. 0 ppm.

(71) 再看到內酯化合物 II-112b 的 NOESY 光譜,可以發現 II-112b 的 Ha 與內酯苯上的氫 Hb;因為其原子核空間相隔距離小於 5 Å ,具有 NOE 效 應,因此會產生交叉峰,我們因此判斷其為(E)-構型的內酯化合物(圖 2-13)。分別將內酯化合物 II-112a、II-112b 在正己烷及二氯甲烷中進行再 結晶,經 X-ray 繞射分析後,確定我們分別得到了(E)和(Z)-構型的內酯化 合物 (圖 2-14)。 圖 2-13:II-112b 的 NOESY 光譜圖. 61.

(72) 圖 2-14:內酯化合物 II-112a、II-112b 的 X-ray 繞射分析光譜圖. 二烯酮開環化合物 II-113 的結構分析如下: 根據 II-113 的 1H NMR 光 譜圖,發現 TBS 保護基的官能基訊號消失,化學位移在 5.84 ppm 有雙鍵 上的氫 H-1 的訊號,同時化學位移在 5.53 ppm 產生了一組雙重峰,我們推 測這是末端烯基 H-7 的訊號,化學位移在 5.16 ppm 也產生了一組三重峰, 62.

(73) 63. 55.51. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. C-7. 90. 80. 70. 60. 80. 70. 60. 50. 50. 40. 40. 27.84 24.83 21.46 17.84. 27.83 24.82 21.44 17.82. 37.61. 2. 37.62. 2.960 1.041. 3. 47.64. 55.49. 4. 47.66. 5. 1.173 1.136. 6. 3.140. 7. H-4. 1.109 1.100 1.030. H-1. 113.62. 132.22 129.44 128.51 127.24 124.43. 2.088. 2.760. 2.169 2.011. 8. 149.34 142.99 1.000 137.64 133.00 2.034 132.20 0.948 129.87 129.42 128.49 127.22 124.40 113.60 3.199. 163.53. 197.53. 3.8785 3.5754 3.5586 3.5392 3.5221 3.4993 3.4865 3.4650 3.4505 3.2808 2.3835 2.0580 2.0454 2.0206 1.9211 1.8772 1.5211 1.5084 1.4935 1.4872 1.4711 1.4650 1.4126 1.4005 1.3825 1.3692. 5.8442 5.5503 5.5076 5.1736 5.1580 5.1425. 7.7959 7.7739 7.7425 7.7220 7.2640 7.2591 7.2387 6.9447 6.9227. 推測這是甲苯磺醯胺基上的氫 H-4 的訊號;另外化學位移在 3.40-3.60. ppm,我們可以觀察到氮相鄰碳上的兩個氫 H-3 的訊號,以及化學位移在. 3.28 ppm 可以看到三級碳上的氫 H-5 的訊號。13C NMR 光譜圖可以發現,. 化學位移在 197.5 ppm 有新的酮基(carbonyl group)訊號的產生。再由. DEPT-135 光譜圖可以看到化學位移在 124.4 ppm 有一組 CH2 的訊號,推. 測其為末端烯 C-7 的訊號 (圖 2-15)。. 圖 2-15:II-113 的 1H NMR、13C NMR 和 DEPT-135 光譜圖. H-7. H-3 H-5. 1 0 ppm. Ketone. 30. 30. 20. 20. 10. ppm. 10. ppm.

(74) 烯氯和烯溴環化化合物 II-107 與 II-108 的結構,可在正己烷及二氯甲 烷中進行再結晶,經 X-ray 繞射分析後得到下面的結構,進一步確定產物 的結構。確定所得的產物分別為(Z)-構型的八氫異喹啉骨架之烯氯和烯溴 環化化合物 (圖 2-16)。 圖 2-16:II-107、II-108 的 X-ray 繞射分析光譜圖. 64.

(75) 2.3.4 化學反應機制探討 我們推測烯氟環化化合物 II-109 的反應機構如下:反應是經由協同反 應(concerted reaction)的反應路徑得到環化產物,協同反應是一種鍵的斷裂 和形成同時發生的化學反應,通常具有較高的立體選擇性。在反應中, BF3·OEt2 同時作為親核氟化試劑以及路易士酸。首先 BF3·OEt2 會配位到起 始物 II-88 的氧原子上,脫去一個氟陰離子,形成帶有易離去基團的中間 體 II-114,接著氟陰離子由立體阻礙較小的一邊,進行反式加成到炔基上, 離去 BF2(OTBS),形成(Z)-構型的烯氟環化化合物 II-109。反應中,游離 的氟陰離子我們推測可能會與 BF3 生成 BF4-,作為反應中的親核氟化試 劑,因此解釋為何我們使用 BF3·OEt2 的當量數為 2.0 當量時會有較高的產 率;而使用 BF4-作為親核氟化試劑,也可以在過去的文獻中找到相似的例 子 56, 57。這個反應路徑同時也可以解釋了前面我們所觀察到,芳香環上有 拉電子基取代基(硝基、酯基)的例子中,會讓炔基更易受到親核加成,因 此反應時間較短、產率較高的結果 (流程 2-44)。 流程 2-44: 烯氟化合物 II-109 的反應機構. 如果是使用沒有矽保護基的烯炔醇起始物 II-87,當 BF3·OEt2 配位到 氧原子上之後進行反式加成,會離去 BF2OH,而不是 BF2(OTBS),BF2OH 可再與反應中的氟陰離子競爭,進行反式加成到炔基上,接著經由烯醇酮互變異構化(enol–keto tautomerism),形成酮基化合物 II-110a;以及如 果環化反應中沒有除水,水也會與氟陰離子競爭,加成到炔基上形成酮基 65.

(76) 化合物 II-110a。以上說明了環化反應中,矽保護基以及除水的重要性。. 內酯化合物 II-112a、II-112b 的反應機構推測如下: 反應經由協同反 應(concerted reaction)路徑,首先 BF3·OEt2 會配位到起始物 II-88g 的氧原 子上,脫去一個氟陰離子,形成帶有易離去基團的中間體 II-114g,酯基上 的氧原子的孤對電子對會親核加成到炔基上,離去 BF2(OTBS)後形成內酯 化合物 II-112a、II-112b;因為中間體 II-114g 炔基上的單鍵是可以旋轉的, 會從兩側進行親核加成,因此會得到接近 1 比 1 的(E)/(Z)-構型內酯化合物 (流程 2-45)。 流程 2-45: 內酯化合物 II-112a、II-112b 的反應機構. 二烯酮開環化合物 II-113 的反應機構推測如下:BF3·OEt2 會配位到起 始物 II-88l 的氧原子上,脫去一個氟陰離子,形成帶有易離去基團的中間 體 II-114l,接著芳香環上的強推電子基-對位甲氧基上的孤對電子對,會進 行電子回推到炔基上、炔基再進行親核加成,離去 BF2(OTBS)後形成聯烯 (allene)中間體 II-116。接著加入碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)水溶液進行 處理與萃取,水會再加成到聯烯 sp-混層的碳上,形成中間體 II-117,經由 66.

(77) 質子轉移得到中間體 II-118,最後氧原子上的孤對電子對回推造成六員環 開環,得到二烯酮開環化合物 II-113 (流程 2-46)。. 流程 2-46: 二烯酮開環化合物 II-113 的反應機構. 烯氯和烯溴的環化化合物 II-107 與 II-108 的反應機構推測如下:以烯 氯環化化合物 II-107 為例,三氯化鐵會作為路易士酸配位到起始物 II-88a 的氧原子上,脫去一個氯陰離子形成中間體 II-119。接著可經由 Path a 的 協同反應(concerted reaction)路徑,游離的氯陰離子與炔基進行加成,其中 氯陰離子會由立體阻礙較小的一邊進行反式加成,得到(Z)-構型的環化化 合物 II-107。或是經由 Path b 的反應路徑,先脫去離去基後,形成有共振 結構的烯丙基碳陽離子中間體 II-114a;炔基再親核加成到烯丙基碳陽離子 上形成烯基碳陽離子中間體 II-120,氯陰離子最後再由立體阻礙較小的一 邊進行親核加成到雙鍵上的碳陽離子上,得到會以(Z)-構型為主的環化化 合物 II-107 (流程 2-47)。. 67.

(78) 流程 2-47: 烯氯環化化合物 II-107 的反應機構. 68.

(79) 2.4 結論 不需要使用過渡金屬催化,只需要使用的三氟化硼乙醚(BF3·OEt2), 即可以生成新的 C(sp2)-F 鍵得到八氫異喹啉骨架的烯氟環化化合物,提供 了一個經濟又簡便的方法來合成出有立體選擇性的含氟雜環 化合物。 BF3·OEt2 在反應中同時作為路易士酸和親核氟化試劑,有好的立體與區域 選擇性、高產率以及快速的反應時間,且是在十分溫和的反應條件下進行 反應。而當起始物有拉電子基取代基時,反應的產率較高;反之當使用強 推電子基取代基的起始物時,無法得到烯氟化合物。因此反應推測是經由 協同反應路徑(concerted reaction)得到,只會得到單一構型的(Z)-構型產 物。 反應中使用第三丁基二甲基矽基保護基將羥基保護,可以有效抑制反 應中酮基副產物的生成,使氟化產率提高;同時除水的反應環境也可有效 抑制酮基副產物的生成,這也說明了 TBS 保護基以及除水反應環境在環化 反應中的重要性。 另一方面,含氯和含溴的八氫異喹啉骨架化合物,也可由起始物與不 同的路易士酸輔佐反應得到。. 69.

(80) 第三章 三氟甲磺酸催化矽保護的 2-(3-芳香基丙炔基甲苯磺 醯胺基甲基)環己-2-烯-1-醇化合物之分子內環化反應 3.1 前言 過渡金屬在近代有機合成中,廣泛的應用為催化劑,是一種相當有效 率且符合經濟效益的合成方法,特別是在化合物的分子內環化反應上。因 其具有 d 軌域和 f 軌域,可容納多個電子嵌入,擁有相當高的電子親和 力(electrophilic affinity),易與烯烴、炔烴或羰基進行配位形成鍵結,活 化不飽和碳-碳或碳-氧鍵,並進行分子內或分子間的電子轉移反應。而根 據不同的金屬、配位基、價電子數或不同的反應條件影響下,可能會有不 同的反應途徑和不同的產物生成。另外過渡金屬催化通常具有使用當量數 低、反應時間短、效率高、簡潔的流程、溫和的條件和好的位置與立體選 擇性等特性。. 但由於過渡金屬在自然界中含量較為稀少,且價格昂貴,雖然只需要 使用催化量,但找尋其他比較便宜的路易士酸或布忍司特酸,希望能夠達 到與過渡金屬催化一樣有高效率及高選擇性的催化劑,便成了化學家們的 新課題;而路易士酸或是布忍司特酸與過渡金屬相比,也比較環保不易造 成汙染。近年來有許多利用酸或過渡金屬催化進行分子內炔基與其他官能 團的環化反應,合成環化化合物的例子。. 2007 年,Yamamoto 實驗室利用金銀共催化系統(AuCl3/AgSbF6 或 AgOTf)使炔酮化合物或炔醛化合物 III-1,進行分子內環化反應而得到反 式共軛烯酮化合物 III-2 或 III-3。其反應機構推測如下:首先,金(I)會配 位到炔基上形成中間體 III-5,酮基的氧原子上孤對電子對會加成到炔基 上,形成八員環中間體 III-6,接著雙鍵進行[2+2]環加成反應形成 oxetenium 70.

(81) 中間體 III-7,最後經由電子轉移開環和去金(deauration)反應,得到共軛 烯酮化合物 III-10 (流程 3-1)58。 流程 3-1: Yamamoto 催化合成共軛烯酮化合物 III-10. 2005 年,Larock 實驗室利用金(III)作為催化劑,催化含炔基側鏈的環 己-2-烯-1-酮化合物 III-11,加入甲醇作為親核試劑進行分子內環化反應, 可得到呋喃化合物 III-12。其反應機構推測有兩種路徑: (A)首先,金(III) 會作為路易士酸活化酮基形成中間體 III-13,接著以甲醇作為親核試劑進 行 1,4-加成反應得到中間體 III-14,金(III)會再與炔基配位形成中間體 III-15 後,酮基會經由 5-endo-dig 環化形成帶有金原子的呋喃中間體 III-16,最後經由質子化去金(protodeauration)反應,即可得到呋喃化合物 III-12; (B) 金(III)會先配位到炔基上形成中間體 III-17,接著酮基加成 71.

(82) 到炔基上,形成帶有金原子的碳陽離子中間體 III-18,甲醇再作為親核試 劑加成到碳陽離子上形成中間體 III-19,最後經由質子化去金反應後得到 呋喃化合物 III-12 (流程 3-2)59。 流程 3-2: Larock 催化合成呋喃化合物 III-12. 72.

參考文獻

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