非酒精性脂肪變性肝炎

非酒精性脂肪變性肝炎 (Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，這 個名詞首先於 1980 年被提出 (Ludwig et al., 1980)，主要描述一群無飲 酒 史 的 女 性 糖 尿 病 患 者 ， 其 肝 臟 病 理 表 現 卻 有 大 泡 型 脂 肪 (macrovesicular fat) 、 肝 細 胞 壞 死 、 類 竇 旁 纖 維 化 (perisinusoidal fibrosis)、肝細胞發炎、ballooning degeneration 及 mallory hyaline 等類 似於酒精性肝炎的現象。

1998 年有學者提出「Two hit hypothesis」，加以說明 NASH 的疾 病進程，第一步：肝臟細胞脂質大量堆積，第二步：肝臟中氧化壓力 增加 (James et al., 1998)。因此，肝細胞中脂質的堆積是造成肝傷害的 先決條件，根據先前的研究指出：肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等 代謝異常的疾病，皆為造成 NASH 的危險因子，並指出可能與這些疾 病所造成的胰島素抗性有關 (Marchesini et al., 1999)。當胰島素抗性產 生時，會進一步的影響肝臟中脂質的調節作用，引起脂肪變性、氧化 傷害等負面影響。正常情況之下，肝臟中脂肪的合成與代謝會維持一

時，就會影響肝臟脂質的代謝，進而提高脂肪酸的合成，同時造成脂 肪酸的β-oxidation 受阻 (Saito et al., 2007)；另一方面，會加強 ApoB 蛋白質水解作用，使得極低密度脂蛋白合成能力降低，而無法順利將 脂肪送出肝外，脂肪酸便會以三酸甘油酯的形式堆積於肝臟中 (Powell et al., 1990)，導致大量脂肪蓄積於肝臟中。當肝臟中脂質堆積時，會降 低 PPARs (peroxisome proliferators-activated receptors) 的表現，PPARs 是一群在細胞核內調節脂肪細胞基因表現和分化之主要轉錄因子，在 醣類和脂肪代謝過程中扮演重要角色，當 PPARs 的表現降低時，會降 低胰島素感受性，使得肝臟及組織脂質堆積情形更為顯著 (Gelman et al., 2007)。

然而單純的脂肪變性並不會造成肝臟的損傷，必須有第二種傷害 的存在，才會使脂肪肝進展至脂肪變性壞死及纖維化，會使肝臟中 Collagen 指標-Hydroxyproline 濃度增加 (Sun et al.,2007)，根據先前的 研究結果，氧化壓力的增加是造成脂肪變性肝炎的第二種傷害。當肝 臟中存在過量脂肪酸，會使脂肪酸的氧化作用增加，產生大量的超氧 陰離子 (superoxide anions) 及過氧化氫 (hydrogen peroxide)。此外，大 量 的 脂 肪 酸 也 會 誘 發 Cytochrome P450 family 的 表 現 ， 特 別 是

有密切的關係。而這些活性氧屬會攻擊細胞膜上的多元不飽和脂肪 酸，並引發脂質過氧化作用進行，生成大量的脂質過氧化物，如 malondialdehyde (MDA) (Robertson et al., 2001)，進而活化肝臟星狀細 胞 ， 而 星 狀 細 胞 可 藉 由 活 化 NF-κB， 使 前 發 炎 細 胞 激 素 (proinflammatory cytokines) 大量分泌，促進發炎反應 (Letteron et al., 1996; James and Dat, 1998; Browning and Horton, 2004)。

在脂肪變性發炎過程中，氧化壓力及脂質過氧化與細胞激素間的 交互作用，扮演了重要角色。研究指出，NASH 病患體內有較高腫瘤 壞死因子 (tumor necrosis factor-α,TNF-α) 的表現，而 TNF-α 可誘發 其他細胞激素，如 IL-6 (interleukin-6) 及 IL-8 (interleukin-8) 的產生，

加重肝細胞發炎情況，導致肝細胞壞死 (Crespo et al., 2001)。另一方 面，在肥胖小鼠的研究中發現，因脂質堆積所造成的粒線體功能不全，

會提高肝細胞對 TNF-α cytotoxicity 的敏感性，進而加重肝細胞的損害 (Tilg and Diehl, 2000)。

大部分NASH病患皆無明顯的症狀，因此在疾病發生初期很容易被 忽略，以往利用抗氧化劑，如維生素 E 或維生素 C 來降低其氧化傷 害 ， 或 者 是 利 用 藥 物 來 改 善 胰 島 素 抗 性 及 提 高 肝 細 胞 的 存 活 率

的飲食介入方法可以延緩 NASH 的進程，是本研究探討的主題。