路易士Ｘ二聚體寡糖合成回顧

1988 年 Ogawa 教授首先完成路易士 X 二聚體全合成的工作，其採用的策 略乃是以imidates 的方式進行[3+2+3]逐步合成法來建構出八醣分子(圖二十)³⁴ 。在合成過程中，五醣化合物6 與三醣化合物 7 進行醣化反應的過程中會產 生副產物8(10%)，且繁複步驟也影響總產率的高低，反應過程中也使用到一 些重金屬其經濟效益似乎不高。

K. C. Nicolaou 團隊在 1990 年完成路易士 X 單體到三聚體系列的全合成 工作，圖二十二為簡示他們進行路易二聚體的合成策略³⁵。其乃是利用氟苷醣 (glycosyl fluoride)在路易士酸(Lewis acid)的活化下進行[3+2+3]的逐步醣化反 應。其中化合物4 與化合物 10 進行[3+2]醣化反應時，由於化合物 10 半乳糖 (galactose)上 C4的氫氧基立體障礙比C3的氫氧基大，因此會有特位選擇性 (regioselective)在 C3的氫氧基上進行反應。同理，在化合物19 經選擇性去保 護後得到化合物20 再與化合物 4 進行醣化反應時經特位選擇性(regioselective) 得到想要的1→3 醣苷鍵，得到八醣的化合物 21。

Schmidt 實驗室在 1994 年利用他們自行開發出來 imidate 的方法來合成路 易士X 系列的分子，包含了路易士 X 單體(monomer)到四聚體(tetramer)分子，

(圖二十一) ³⁶為路易士X 二聚體的合成步驟，他們使用的策略是[3+3+2]的逐 步合成方式，建立出三醣的授予體化合物8 與三醣的接受體化合物 6，接下來 進行醣化反應得到化合物9，然後將化合物 9 的還原端的矽保護機除去後轉變 成醣授予體imidate 的形式(化合物 10)，最後再與化合物 11 進行醣化反應得到 化合物12 的八醣分子。化合物 12 的還原端與非還原端可以藉由上保護與去 保護的等反應進行衍生化。

在1999 年 Sinaÿ 團隊合成路易士 X 二聚體的策略是利用硫苷醣(thio- glycoside)進行[3+2+3]逐步合成法(圖二十三) ³⁷。首先，利用已經構築好的化

合物2 與化合物 3 進行醣化反應，經特位選擇性(regioselective)生成所要的 1→3 醣苷鍵結，得到化合物 4。酯類經醇解後，在酸性條件下與二甲基苯縮 醛(benzaldehyde dimethyl acetal)反應，選擇性保護在最外端半乳糖上的 C4與 C6上的氫氧基，得到化合物5。在化合物 5 最外端的半乳糖上裸露出來的 C2

與C3上的氫氧基在反應活性上C3大於C2，因此化合物5 與化合物 2 進行醣 化反應時會選擇性與C3上的氫氧基反應，進而得到所要的八醣分子化合物6。

Boons 的團隊在 20000 年利用修飾過的環氧樹酯聚合物( Methoxypoly (ethylene glycol), MPEG )作類似固相醣化反應的支撐物。他們所採用的是[3+3]

逐步合成法的策略，先在可溶性的聚合支撐物上建構出三醣分子8³⁸ (圖二十 四)，接著從聚合物上切除下來，經一系列反應轉成三醣的醣授予體 (glycosyl donor) 化合物 12，再與在聚合物上的化合物 9 [3+3]的醣化反應，最後得到路 易士二聚體的六醣分子。

Takahashi 在 2005 年利用他們實驗室的正交性(orthogonal)一鍋化反應，配 合固相合成法進行自動化平行合成路易士X 二聚體(圖二十五) ³⁹。開始以化合 物3 與 6 進行選擇性活化與特位選擇性(regioselective)醣化反應得到化合物 8，

接下來進行兩次的正交性(orthogonal)醣化反應得到四醣的醣授予體(glycosyl donor)化合物 2。第二次一鍋化反應中，化合物 2 與 3 再次進行選擇性活化與 特位選擇性(regioselective)醣化反應得到化合物 10 後，最後再進行兩次正交性 (orthogonal)醣化反應得到所要的寡醣分子化合物 1。

最近，在2007 年由 黃與葉兩人的團隊利用反覆活化的方式進行一鍋化 醣化反應。他們採用的策略是[3+3+2]的策略來得到路易士 X 二聚體分子⁴⁰(圖 二十六)。他們也應用反覆性活化的一鍋化合成法和特位選擇性(regioselective) 的方式來建構兩種三醣分子的醣授予體(glycosyl donor)化合物 5 與 6。在第二 次的一鍋化合成反應裡再度使用特位選擇性的方式進行[3+3+2]直鏈的醣化反 應，建構出路易士X 二聚體分子。

O O

HO O (91%) (e) thiourea (5eq), 2,6-lutidine (5eq), MeOH:CH2Cl2(1:1) (f) AgOTf (8eq), HfCp2Cl2 (8eq), 4-Å M.S., CH2Cl2, 0 ^oC (84%)

(圖二十一) Schmidt 實驗室合成路易士 X 二聚體的流程簡圖³⁶

(a) (i)TMSOTf (0.1eq), Et2O (85%) (ii)NaCNBH3, HCl (80%) (b) TMSOTf (0.1eq),Et2O (89%) (c) (i)TMSOTf (0.1eq), Et2O (85%) (ii)NaOMe, MeOH;

PhCH(OMe)2, p-TsOH (89%) (d) TBAF; CCl3CN, DBU (e) TMSOTf (0.2eq), CH3CN (80%) (f) TBAF; CCl3CN, DBU (g) TMSOTf (0.2eq), CH3CN (74%)

OO O

(圖二十四) Boon 團隊合成路易士 X 二聚體的流程簡圖³⁸

(a) NIS, TMSOTf, 4-Å M.S., 0 ^oC, DCM (b) Et3N, DCM (c) TBAF, AcOH, THF (d) H2O2, Et3N, THF (e) DDQ, DCM, H2O (f) CCl3CN, DBU, DCM

(g) TMSOTf, 3-Å M.S.

(圖二十五) Takahashi 團隊合成路易士 X 二聚體的流程簡圖³⁹

(a) 6.(1.2 eq.), AgOTf(1.5 eq.), CH2Cl2, 4-Å M.S., -40 ^oC, 92% ; (b) 7.(1.0 eq.), DMTST(1.5 eq.), CH2Cl2, 4-Å M.S., 0^oC, 85% ; (c) 5.(2.0 eq.), DMTST(2.5 eq.), CH2Cl2, 4-Å M.S., 0 ^oC, 96%

(a) 3.(1.0 eq.), HfCp2Cl2/2AgOTf (2.0 eq.), CH2Cl2, 4-Å M.S., -40^oC, 99% ; (b) 4.(1.2 eq.), NIS(1.5eq), TfOH(0.1 eq.), CH2Cl2, 4-Å M.S., -0^oC, 75% ; (c) 5.

(2.0 eq.), NIS(2.5 eq.), TfOH(0.1 eq.), CH2Cl2, 4-Å M.S., -0^oC, 87%

(圖二十六) 黃與葉團隊合成路易士 X 二聚體的流程簡圖⁴⁰

(a) AgOTf (4 eq.), p-TolSCl, -78 ^oC, 10 min; then B1, TTBP, 20 min; (b) B2, p-TolSCl, TTBP, -78 ^oC - 0 ^oC in45 min;

(1)compound 1 : 3 : 4 = 1.4 : 1.0 : 1.2 (eq.) compound 1 : 2 : 4 = 1.1 : 1.0 : 1.1 (eq.) (2)compound 5 : 7 : 8 = 1.1: 1.0 : 0.7 (eq.)