利用金屬離子模版進行縮環反應

由於利用二級銨離子 8-H·TFPB 當作模板，進行銀(I)離子引導縮環反應並沒 有成功，推測可能為庫倫靜電力互斥導致啞鈴型分子脫出大環，於是選擇尺寸較 小，同時與冠醚同樣有不錯結合力的鈉離子作為模板，希望能夠在毋須擔心二極 銨離子鍵結狀況的條件下，測試此一縮環反應。

流程 二十 利用金屬離子模版進行縮環反應

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參、結論

在本章我們成功合成大環分子 1，並且發現其與二苄基銨離子存在著作用力，

不過在試著利用銀(I)離子引導之縮環反應進行車輪烷的合成，並沒有達成預期的 目標，其原因可能是銀離子與二苄基銨離子的庫倫斥力造成的。若是改為利用鈉 離子作為模板，雖然可能可以減低陽離子之間的斥力，但是多種類的離子的交互 作用，導致預期的產物沒有產生。我們仍然在尋找解決的方法，以期能夠達成最 終的目標。

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肆、實驗部分

碳、氫核磁共振光譜(¹³C NMR，¹H NMR)是使用 Varian Mercury Plus 400 MHz NMR 及 Bruker Avance III 400 MHz NMR，化學位移（chemical shift）單位為 ppm，

以氘乙腈（CD3CN, CD2HCN: δ = 1.94）、氘氯仿（CDCl3, CHCl3: δ = 7.24）以及氘 苯(C6D6, C6H6: δ = 7.16)為溶劑測得，吸收峰分裂方式（splitting patterns）表示如下:

s 表單峰，d 表雙峰，t 表三峰，q 表四峰，m 表多峰，br 表寬峰，偶合常數以 J 表 示，單位為 Hz。質譜由國科會台北貴儀中心代測，而得 ESI 質譜。熔點由 Fargo MP-2D 熔點測定儀所測得。薄片層析(TLC)採用 Merck Art. 5715 0.25 mm precoated sheet。管柱層析是採用矽膠 60（70-230 mesh）或 60（230-400 mesh）。

所有反應皆在磁攪拌器及氮氣下操作，反應若需無水條件，則玻璃器皿先在抽真

空下加熱乾燥，待冷卻後置入氮氣才開始反應。反應用二氯甲烷及乙腈皆經由LC

Technology Solutions Inc.生產之有機溶劑純化系統乾燥純化過後使用。四氫呋喃為 直接使用購買Merck 的試藥級溶劑。合成所需藥品使用 Aldrich、Merck、Acros、

TCI 或 Strem 等藥廠所生產之試藥。

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Diol 4

A mixture of 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (50.77 g, 195.039 mmol), catechol (8.948 g, 81.264 mmol), and K2CO3 (67.40 g, 0.549 mol) in MeCN (407 mL) was stirred and refluxed under N2 overnight. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between CH2Cl2 and H2O three times. The organic layer was collected, dried by MgSO4, and concentrated. The crude was purified by column chromatography (SiO2, CH2Cl2: MeOH = 97:3) to give the pale yellow oil (61 %, 14.08 g). ¹H NMR(400 MHz, CDCl3, 298 K): δ= 3.10–3.30 (br, 2H), 3.61–3.69(m, 4H), 3.69–3.77(m, 4H), 3.88 (t, J = 4 Hz, 4H), 4.14 (t, J = 4 Hz, 4H), 6.84–6.93(m, 4H ); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3, 298 K): δ= 61.7, 68.5, 69.3, 72.8, 113.7, 121.5, 148.5; MS (ESI)：C14H22O6Na⁺ [M+Na]⁺ calcd m/z 309.1309; found m/z 309.1145.

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Alcohol 5

Compound 4(3.094 g, 10.806 mmol) was dissolved in CH2Cl2 (54 mL) and triethylamine (4.5 mL, 32.375 mmol) was added . The solution was cooled to 0 ^oC and tert-Butyldimethylsilyl chloride (1.79 g, 11.876 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was partitioned between CH2Cl2 and H2O three times. The organic layer was collected, dried by MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, ethyl acetate: hexane = 1:3) to give yellow oil (1.582 g, 37 %). ¹H NMR(400 MHz, CDCl3, 298 K): δ= 0.03 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 2.89–3.03(m, 1H), 3.59 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.61–3.66(m, 2H), 3.66–3.72(m, 2H), 3.74(t, J = 6 Hz, 2H), 3.80–3.86(m, 4H), 3.83(m, 4H), 4.08–4.14(t, J = 4 Hz, 4H), 6.84–6.91(m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3, 298 K): δ= -5.4, 18.2, 25.8, 61.6, 62.6, 68.5, 68.7, 69.4, 69.7, 72.6, 72.7, 114.3, 114.5, 121.4, 121.6, 148.6, 148.8; MS (ESI) C20H36O6SiNa⁺ [M+Na]⁺ calcd m/z 423.2173; found m/z 423.1890.

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Compound 5(1.0928 g, 2.728 mmol) was dissolved in dry THF (7 mL) and cooled to 0 ^oC. NaH (60 % in mineral oil, 0.1309 g, 3.273 mmol)) was added to the solution and stirred for 30 minutes. Then compound 3 (0.4256 g, 1.367 mmol) was added at 0

oC. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (14 mL) and HCl (6 N in water, 7 mL) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. The HCl was quenched by saturated NaHCO3(aq) until it was neutral. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between CH2Cl2 and H2O three times. The organic layer was collected, dried by MgSO4, and concentrated. The crude of diol 6 without further purification was dissolved in CH2Cl2(4 mL) and triethylamine (460 μL, 3.309 mmol) was added. After the mixture was cooled to 0 ^oC, the 4-Toluenesulfonyl chloride(0.78 g, 4.091 mmol) which was dissolved in CH2Cl2(4 mL) was added slowly by addition funnel. Then it was stirred for 2 days. The mixture was partitioned between CH2Cl2 and H2O three times. The organic layer was collected, dried by MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, CH2Cl2: MeOH = 99:1) to give brown oil(0.3185 g, 38

%, three steps). ¹H NMR (400 MHz, CD3CN, 298 K): δ= 2.37 (s, 6H), 3.63–3.71(m, 16H), 3.75(t, J = 4 Hz, 4H), 4.01(t, J = 4 Hz, 4H), 4.08(t, J = 4 Hz, 4H), 4.12(t, J = 4 Hz, 4H), 4.36(s ,4H), 6.85–6.98(m, 8H), 7.31(t, J = 8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8 Hz, 4H), 7.40(d,

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J = 8 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.76(d, J = 8 Hz, 4H);¹³C NMR (100 MHz, CD3CN, 298 K):

δ= 22.0, 59.7, 69.8, 69.9, 70.5, 70.8, 70.8, 71.4, 71.6, 85.9, 87.9, 115.7, 115.7, 122.8, 122.8, 124.3, 129.2, 130.3, 131.4, 133.0, 134.2, 135.6, 146.7, 150.1, 150.2; MS (ESI):

C54H62O16S2Na⁺ [M+Na]⁺ calcd m/z 1053.3371; found m/z 1053.3381.

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Macrocycle 1

The NaH (60 % in mineral oil, 0.4816 g, 12.04 mmol) was dissolved by dry THF (440 mL) in round-bottom flask. The mixture of diol 2 (0.4483 g, 2.408 mmol) and ditosylate 7 (2.4827 g, 2.408 mmol) in dry THF (40 mL) was slowly added to the heating round-bottom flask by syringe pump. The mixture was stirred and refluxed over 2 days. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between H2O and CH2Cl2. The organic layer was collected, dried by MgSO4 and removed solvent. The crude was purified by column chromatography (SiO2, CH2Cl2: MeOH = 99:1) to give pale yellow solid (0.1972 g, 10 %). mp 79.9–82.6 ^oC. ¹H NMR(400 MHz, CDCl3, 298 K): δ= 3.70–3.80(m, 16H), 3.87(t, J = 4 Hz, 8H), 4.15(t, J

= 4 Hz, 8H), 4.38(s, 8H), 6.88(s, 8H), 7.20(t, J = 8 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8 Hz, 4H), 7.47(s, 2H) ; ¹³C NMR(100 MHz, CDCl3, 298 K): δ= 59.0, 69.0, 69.2, 69.8, 70.7, 85.3, 85.9, 114.7, 121.6, 122.9, 128.4, 131.6, 134.9, 149.0; MS (ESI):C52H56O12Na⁺ [M+Na]⁺ calcd m/z 895.3664; found m/z 895.3636.

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第二部分

弱鍵結系統之車輪烷合成方法與其研 究

The Strategy of Rotaxane Synthesis

for Weakly Binding System

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如四氟硼酸 (tetrafluoroborate,簡稱 BF4^－)、六氟磷酸(hexafluorophosphate, 簡稱 PF6

－ ) 、 四 [3,5- 雙 （ 三 氟 甲 基 ） 苯 基 ] 硼 酸 陰 離 子

（Tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]borate， 簡稱 TFPB^－)，這些陰離子的共同 點就是擁有許多強拉電子基(如-F, -CF3)，且具有夠大的尺寸能夠分散電荷，降低與

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於尺寸極大，電荷比起 PF6 陰離子更為平均地分散，也在文獻中被證實有比 PF6

更弱的配位鍵結能力。結合上述兩項優勢，TFPB 比 PF6更不易干擾二級銨離子穿 透冠醚，且對低極性溶劑具有較好的溶解度。因此若是使用TFPB 作為陰離子，也 許可以發現到那些因鍵結力太弱而被忽略的超分子系統⁵。

圖 二十四 (a)TFPB 陰離子 (b)PF6陰離子 1.1.2 溶劑的極性對鍵結之影響

在二級銨離子與冠醚組成的超分子系統，兩者間的非共價鍵結力是以氫鍵為 主，因此若存在著兩者之外的氫鍵予體或受體，鍵結勢必會受到干擾。在不使用 任何外在添加物的情況下，只有溶劑極性是影響鍵結的主要因素。Stoddart 教授發 現到在二級銨離子與冠醚的系統，若是使用二甲基亞碸(dimethylsulfoxide，簡稱 DMSO) 這 種 高 極 性 溶 劑 ， 鍵 結 幾 乎 無 法 被 觀 察 到 ， 相 對 的 若 是 選 擇 氯 仿 (chloroform，簡稱 CHCl3)這種低極性溶劑，觀察到其之間的鍵結有大幅度的增強

1。所以在鍵結的觀察或是車輪烷的合成，盡量使用氯仿、二氯甲烷等低極性溶劑，

增強兩者之間的鍵結力，使得準車輪烷能以較高濃度穩定存在，進一步內鎖形成 車輪烷。若遭遇溶解度的問題，才會考慮在其中摻入對氫鍵有較弱干擾的極性溶 劑(如乙腈(acetonitrile))。

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溶劑種類 結合常數 Ka(M^-1) CD3SOCD3 0

CD3COCD3 360 CD3CN 420 CDCl3/CD3CN(1:1) 1700

CDCl3 27000

表格 三 溶劑對 DB24C8 與 DBA 結合常數之影響 1.1.3 濃度對於鍵結的影響

桿狀分子穿透大環形成準車輪烷的過程，以HGHG化學平衡式表示， H 為大環、G 為桿狀分子、HG 為準車輪烷錯合物，假設結合常數 Ka為定值，濃度

若是提高的話，根據勒沙特列原理，平衡應是趨向形成準車輪烷HG。但是濃度的

提升勢必會遇到溶解度的問題，因此發展出由固相反應合成車輪烷的概念⁶。

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1.2 弱鍵結系統的車輪烷合成策略

1.2.1 液相反應

弱鍵結系統對於陰離子的配位強弱以及溶劑的極性大小相當敏感，因此在使 用鍵結力較弱的系統合成車輪烷時，盡量使用極性低、不破壞氫鍵作用力的純二 氯甲烷或氯仿作為反應溶劑。由於使用親核取代反應(SN2)進行＂穿透後末端封鎖 法＂合成車輪烷，會產生相反陰離子的離去基(如 Cl^－ ,Br^－等)，比起 PF6和 TFPB 的配位能力還要強，會干擾桿狀分子與大環的鍵結，而影響合成車輪烷的產率。

因此不會產生離去基，且可以在純的二氯甲烷或氯仿進行穿透後末端封鎖的方法 可以改善並提升合成車輪烷的效率。

由我們實驗室所發展，利用末端含有疊氮官能基的桿狀分子和 DB24C8 在二

氯甲烷中形成錯合物，再加入亞磷酸三乙酯與疊氮反應(Staudinger reaction followed Arbuzov-type dealkylation)，進而合成末端為亞磷醯胺封鎖基的[2]車輪烷⁷。值得一 提的是，若是利用與二級銨離子錯合能力微弱( Ka=38 M^-1)的大環分子 DPT24C8 於 此種車輪烷合成方法，仍可得到產率40%的[2]車輪烷。

流程 二十一 Staudinger reaction followed Arbuzov-type dealkylation

流程 二十二 利用亞磷酸三乙酯與疊氮基反應合成車輪烷

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Takata 教授利用末端含有烯烴、炔烴或腈官能基的二級銨離子在二氯甲烷穿透 DB24C8 形成準車輪烷錯合物，之後加入氰氧化物（nitrile N-oxide）與這些官能基 作1,3-dipolar 的環合加成反應，形成車輪烷⁸。值得一提的是，其中烯烴的反應毋 須加熱，對冠醚與銨離子之間的非共價作用力破壞最少，且只需兩小時就可以反 應完全，產率達97%。

流程 二十三 Takata 教授利用1,3-dipolar 反應合成車輪烷 1.2.2 固相反應

除了上述的液相反應之外，由前述的討論得知固相可以使大環與桿狀分子鍵 結大為增強，因此固相反應也許也是一種克服弱鍵結系統合成車輪烷的方法之 一。其作法是將大環H 和桿狀分子 G 預先溶解於溶劑中，之後將溶劑完全移除，

理論上濃度可以趨於無窮大，使得準車輪烷 HG 的量相較於溶液相中有大幅度的

提升。此時選擇合適的不會產生副產物干擾末端封鎖反應⁹，利用球磨進行反應形

成車輪烷，在產率的表現上應該可以有一定幅度的提升。

我們實驗室曾經發展，利用僅含有一條二甘醇鏈(diethylene glycol chain)的大 環與兩個末端皆為苯甲醛的二級銨離子溶於乙腈中，移除溶劑後在固相形成準車 輪烷，之後加入 1,8-二氨基萘(1,8-diaminonaphthalene)與末端的醛基利用球磨進行 反應，形成產率80%含有類似縮醛(acetal)的末端封鎖基的車輪烷分子¹⁰。

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流程 二十四 固相反應合成車輪烷

我們還利用21C7 與兩端皆為炔烴的二級銨離子同樣的溶於乙腈，再將溶劑移

除 形 成 準 車 輪 烷 ， 之 後 加 入 鄰 二 氮 雜 苯(pyridazine) 與 炔 烴 在 室 溫 球 磨 下 作 Diels-Alder 反應，形成 81%的車輪烷¹¹。

流程 二十五 固相的Diels-Alder 反應合成車輪烷

由於前面提到的 Diels-Alder 反應形成的末端封鎖基尺寸不大，在未來的應用 上會有許多限制，因此我們使用鄰二氮雜苯(pyridazine)接上兩個苯基增加尺寸，同 樣利用球磨進行Diels-Alder 反應，成功將較大尺寸的 DB24C8 內鎖¹²。

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流程 二十六 固相Diels-Alder 反應合成[3]車輪烷

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1.3 分子開關

流程 二十七 分子開關示意圖

分子開關(molecular switch) ¹³－一種透過適當的設計的車輪烷分子，配備有二 至數個不同的分子辨識中心，大環會選擇性的停靠在作用力較強的辨識中心上。

利用外在環境刺激削弱或移除其作用力，可以促使大環移動至另一個辨識中心 上，我們將其中一種狀態定義為”開”，而另一種狀態定義為”關”。藉由光化學、電

利用外在環境刺激削弱或移除其作用力，可以促使大環移動至另一個辨識中心 上，我們將其中一種狀態定義為”開”，而另一種狀態定義為”關”。藉由光化學、電

在文檔中 以穿透後縮環方法合成車輪烷之研究 (頁 42-0)