第二次專家會議 會議紀錄
會議日期：107 年 9 月 12 日 (三) 14:30 – 16:30
會議地點：國立成功大學(成杏校區)醫學院六樓 藥學系 第一會議室 會議主持人：
高雅慧 (國立成功大學藥學系暨臨床藥學與藥物科技研究所教授) 出列席人員：
衛生福利部食品藥物管理署藥品組王博譽科長、陳潔瑩技士、陳音沅助理審查 員、國立成功大學藥學系周辰熹副教授、成大醫院藥劑部鄭靜蘭主任、成大醫 院心臟內科李政翰醫師、成大醫院泌尿科歐建慧醫師、中華民國製藥發展協會 王玉杯理事長(請假)、中華民國製藥發展協會徐心馨委員(請假)、財團法人醫 藥品查驗中心歐岱欣審查員、中華民國開發性製藥研究協會傅玉萱委員(請假)、 中華民國開發性製藥研究協會黃乃倫專案經理、臺灣製藥工業同業公會(請假)、
財團法人醫藥工業技術發展中心(請假)、台灣藥學會(請假)、臨床藥學會(請假) 記錄：陳儒伶、廖姿淇
一、 報告事項(如附錄一)
1. 分析藥品 amlodipine、simvastatin、atorvastatin 療效相等性之研究結果。
2. 107 年計畫新增執行內容背景說明、目的簡介、執行方法：
(1) 計畫背景：今年輝瑞大藥廠股份有限公司因天災因素，國外製造廠 之生產線中斷，造成全球短缺Doxaben XL Tablets 4mg。雖我國核 有多張有同成分同劑型同劑量藥品、同成分不同劑量不同劑型藥品，
或不同成分同適應症藥品之許可證，惟執行端及使用端仍存有療效 不等之疑慮。
(2) 計畫目的：擬透過 107 年度「臨床藥品監控計畫」新增執行內容，
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指定分析藥品Doxazosin 4mg XL tablets，以實證為基礎，評估治療 差異，以監控藥品使用情形。
(3) 執行方法：
i. 針對Doxazosin 4mg XL tablets，分析同成分同劑型同劑量不同 廠牌藥品之療效相等性。
ii. 利用健保資料庫觀察該藥物使用於高血壓及良性前列腺肥大 之病人的持續性。
二、 討論事項
1. 對 amlodipine、simvastatin、atorvastatin 分析結果之建議。
(1) 傾向分數配對方法會使統計效力下降，可能導致結果不顯著；將依 專家委員建議確認統計效力是否不足。
(2) 建議討論藥品本身的藥物動力學特性與研究結果之相關性。
2. 分析 doxazosin 之執行方法、研究設計與變項定義。
(1) 因 doxazosin 使用於高血壓族群是屬於較後線用藥，且通常於併有 良性前列腺肥大(BPH)的高血壓(HTN) 病患方會優先使用；因此討 論後決議研究族群以BPH 為主，再以是否併有 HTN 分層分析。
(2) Doxazosin 因有姿勢性低血壓之副作用，在 BPH 臨床治療上若有其 他alpha blocker 選擇較不會優先使用 doxazosin，若使用 new-user-design 可能會使納入的研究對象過少。另急性尿液滯留(AUR)為 BPH 早期症狀，可作為藥物治療之成效指標，建議毋須列入排除條 件。
(3) 依據委員意見修正研究對象納入及排除條件如下：
i. Inclusion criteria:
A. Patients with first diagnosis of BPH (ICD-9-CM: 600.xx) and new prescription of doxazosin 4mg XL (ATC: C02CA04) after date 2006/1/1.
B. Index date: the date of first prescription of doxazosin
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ii. Exclusion criteria:
A. Men aged less than 50 yrs
B. Patients with prostate surgery during the baseline period or within 6-month after the index date
C. Without 1-year eligibility before index date or could not be followed for 1 year after index date
D. Comorbidity of schizophrenia, depression, delirium, dementia, and cancer (including prostate and bladder cancer)
(4) 研究設計：預計採用 prevalent-user design，依據 index date 前 BPH 用藥使用情形進行配對、分層分析或敏感性分析。
(5) 觀察指標：治療區間(persistence)、AUR、receiving prostate surgery after 6-month treatment。
三、 臨時動議。
四、 散會。
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臨床藥品監控計畫
專家會議
主 持 人：高雅慧 教授
107.09.12 107年度行政院衛生福利部食品藥物管理署
會議議程
一、 報告事項
1. Amlodipine、simvastatin、atorvastatin之分析結果。
2. 107年計畫新增執行內容背景說明、目的簡介、執行方法。
二、 討論事項
1. 已執行結果之建議。
2. 分析doxazosin 之執行方法、研究設計與變項定義。
三、 臨時動議
2
計畫緣起
• 主管機關於106年以委辦計畫方式
• 文獻review: 分析及統整國內外評估藥品療效相等性方法之相關 文獻
• Amlodipine persistence: 利用健保資料庫分析病人使用學名藥與 原廠藥之療效相等性是否一致
• 107年進一步運用健保資料庫及醫療機構醫令系統，
分析病人使用學名藥與原廠藥之療效相等性是否 一致
3
研究方法– 文獻搜尋
4
文獻搜尋結果
• 研究藥物
• 主要為高血脂、糖尿病、高血壓、抗凝血和 抗心律不整藥物。
5
• 研究指標 • 研究結果
研究指標之特性與應用
6
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附錄一
Adherence vs. Persistence
• Adherence – ex: MPR (medication possession ratio)
• Persistence – Treatment duration
7
Persistence as a study outcome
8 Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23.
• Primary outcome: Persistence
– Measured as the discontinuation of treatment of any cause – Selected due to two considerations:
• Stopping or changing medication is a frequent occurrence and a major problem in the treatment of schizophrenia
• Integrates patients’ and clinicians’ judgements of efficacy, safety, and tolerability into a global measure of effectiveness that reflects their evaluation of therapeutic benefits in relation to undesirable effects.
測量持續性
9 Effectiveness of Sulpiride in Adult Patients With Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 2013;39:673-83.
C
E D B A
Persistence as a study outcome
10
Hernandez 2017
4
Retrospective Claims Database (Medicaid)
Post-marketing, Non-interventional.
Open-label
Country United States France Italy United States Japan
Compared
Patients 1,493 3,152 184 42,952 4,265
Follow-up
2014/12/31 2 years
Result
Olanzapine was the most effective than other drugs
The effectiveness in real-world clinical practice is similar to RCTs
Similar effectiveness
Apixaban → rivaroxaban → dabigatran and warfarin
Tafluprost can be used long term owing to its benefit-risk profile
1. N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23. 2. Gautier JF, et al. Adv Ther. 2015 Sep;32(9):838-53.
3. Pozzi M et al. J Clin Psychiatry. 2016 Dec;77(12):e1601-e1609. 4. Hernandez I et al. Am J Cardiol. 2017 Nov 15;120(10):1813-1819.
5. Yasuaki Kuwayama et al. Adv Ther. 2017 Jun;34(6):1411-1425.
Persistence as a study outcome in generic and brand-name drug trials
11
Country Italy Italy Italy
Study Period 2008 2008-2011 2008-2009
Disease DM: metformin HTN: amlodipine
Generic and Brand Simvastatin
Generic and Brand Antihypertensive
Number of therapy days w/o interruption (Gap 30-90 days according to drug type)
No renewal of statin prescription ≥90 days after expiration of the previous dispensation
No renewal of drug prescription ≥90 days after expiration of the previous dispensation Results
Persistence are in favor of generic drugs (except for Propafenone, NS ) Hospitalizations, mortality, and other health costs: NS
[Discontinuation Rate]
Crude: G better than B (75% vs 73%, p<0.001)
Adjusted: NS
[Risk of discontinuation]
HR: 1.00 (95% CI 0.98-1.02)
1. PLoS One. 2013 Dec 18;8(12):e82990. 2. Eur J Intern Med. 2014 Oct;25(8):745-50.
3. J Hypertens. 2014 May;32(5):1146-53.
NS: no statistically significant differences HR: hazard ratio
利用健保資料庫進行觀察性研究
研究對象納入、
• 依據本研究之結果，amlodipine 原廠藥與學名藥間之 藥物使用持續性並無顯著差異。
• 藥物療效指標(outcome)：Lipid profile。
17
Baseline Characteristics (Simvastatin)
(n=13,441) SMD 原廠藥
(n=4,212)
男性 2,082 (48.61) 6,084 (45.26) 2,032 (48.24) 1,990 (47.25) 946 (46.06) 948 (46.15)
年齡, mean[SD] 0.14 -0.01 0.00
60.05 [12.41] 58.29 [12.45] 59.95 [12.38] 60.02 [12.58] 59.50 (12.46) 59.56 (12.68)
醫療層級, n (%) 2.01 1.59 1.04
醫學中心 1,462 (34.13) 573 (4.26) 1,430 (33.95) 268 (6.36) 614 (29.89) 222 (10.81) 區域醫院 1,363 (38.20) 1,209 (8.99) 1,605 (38.11) 540 (12.82) 772 (37.59) 342 (16.65) 地區醫院 813 (18.98) 1,438 (10.70) 806 (19.14) 569 (13.51) 425 (20.69) 415 (20.20) 基層診所 372 (8.69) 10,221 (76.04) 371 (8.81) 2,835 (67.31) 243 (11.83) 1,075 (52.34)
起始劑量(DDD), mean[SD] 0.10 -0.01 0.05
0.67 [0.24] 0.65 [0.29] 0.67 [0.24] 0.67 [0.38] 0.71 (0.27) 0.69 (0.45)
SMD: Standardized Mean Difference
Baseline Characteristics (Simvastatin)
20
(n=13,441) SMD 原廠藥
(n=4,212)
2003 936 (21.85) 86 (0.64) 919 (21.82) 43 (1.02) 141 (6.86) 86 (4.19)
2004 726 (16.95) 374 (2.78) 713 (16.93) 171 (4.06) 309 (15.04) 374 (18.21)
2005 445 (10.39) 475 (3.53) 438 (10.40) 186 (4.42) 355 (17.28) 401 (19.52)
2006 395 (9.22) 934 (6.95) 386 (9.16) 325 (7.72) 364 (17.72) 411 (20.01)
2007 279 (6.51) 1,578 (11.74) 276 (6.55) 504 (11.97) 279 (13.58) 275 (13.39)
2008 224 (5.23) 2,200 (16.37) 221 (5.25) 690 (16.38) 224 (10.91) 208 (10.13)
2009 144 (3.36) 2,257 (16.79) 140 (3.32) 679 (16.12) 144 (7.01) 125 (6.09)
2010 88 (2.05) 2,218 (16.50) 88 (2.09) 672 (15.95) 88 (4.28) 78 (3.80)
2011 60 (1.40) 1,939 (14.43) 59 (1.40) 561 (13.32) 60 (2.92) 66 (3.21)
2012 48 (1.12) 1,379 (10.26) 46 (1.09) 381 (9.05) 48 (2.34) 29 (1.41)
SMD: Standardized Mean Difference
Baseline Characteristics (Simvastatin)
21
(n=13,441) SMD 原廠藥
(n=4,212)
高血壓 2,648 (61.83) 7,632 (56.78) 0.10 2,595 (61.61) 2,620 (62.20) -0.01 1,218 (59.30) 1,231 (59.93) -0.01
糖尿病 1,646 (38.43) 5,164 (38.42) 0.00 1,625 (38.58) 1,599 (37.96) 0.01 768 (37.39) 754 (36.71) 0.01
高血脂 2,871 (67.03) 11,655 (86.71) -0.48 2,870 (68.14) 2,901 (68.87) -0.02 1,566 (76.24) 1,565 (76.19) 0.00
IHD 1,160 (27.08) 2,134 (15.88) 0.28 1,112 (26.40) 1,149 (27.28) -0.02 467 (22.74) 492 (23.95) -0.03
CHF 246 (5.74) 537 (4.00) 0.08 236 (5.60) 233 (5.53) 0.00 111 (5.40) 108 (5.26) 0.01
中風 572 (13.36) 778 (5.79) 0.26 533 (12.65) 531 (12.61) 0.00 205 (9.98) 202 (9.83) 0.00
AF 52 (1.21) 73 (0.54) 0.07 46 (1.09) 49 (1.16) -0.01 20 (0.97) 17 (0.83) 0.02
CKD 132 (3.08) 182 (1.35) 0.12 119 (2.83) 114 (2.71) 0.01 42 (2.04) 51 (2.48) -0.03
肝臟疾病 660 (15.41) 2,394 (17.81) -0.06 651 (15.46) 660 (15.67) -0.01 318 (15.48) 336 (16.36) -0.02
併用藥物數, n (%) 0.25 0.01 0.04
0 271 (6.33) 1,548 (11.52) 271 (6.34) 275 (6.43) 169 (8.03) 190 (9.03) 1 335 (7.82) 1,652 (12.29) 335 (7.84) 346 (8.10) 198 (9.41) 201 (9.55)
≥2 3,677 (85.85) 10,241 (76.19) 3,668 (85.82) 3,653 (85.47) 1,737 (82.56) 1,713 (81.42)
SMD: Standardized Mean Difference; IHD: Ischemic Heart Disease; CHF: Congestive Heart Failure; AF: Atrial Fibrillation; CKD: Chronic Kidney Disease
Atorvastatin
22
Baseline Characteristics (Atorvastatin)
23
男性 7,308 (50.02) 2,390 (45.57) 2,403 (45.82) 2,390 (45.57) 1,921 (47.60) 1,909 (47.30)
年齡, mean[SD] -0.07 0.02 0.02
59.30 [12.78] 58.40 [12.13] 58.10 (12.09) 58.40 (12.13) 58.30 (12.40) 58.56 (12.32)
醫療層級, n (%) 2.01 1.85 1.80
醫學中心 4,443 (30.41) 2 (0.04) 1,453 (27.70) 2 (0.04) 1,237 (30.65) 2 (0.05)
區域醫院 5,125 (35.08) 348 (6.63) 1,806 (34.43) 348 (6.63) 1,428 (35.38) 312 (7.73)
地區醫院 2,954 (20.22) 571 (10.89) 1,086 (20.71) 571 (10.89) 683 (16.92) 507 (12.56)
基層診所 2,087 (14.29) 4,324 (82.44) 900 (17.16) 4,324 (82.44) 688 (17.05) 3,215 (79.66)
起始劑量(DDD), mean[SD] 0.07 0.00 0.00
0.62 [0.42] 0.65 [0.29] 0.65 (0.42) 0.65 (0.29) 0.64 (0.42) 0.64 (0.30)
指標年份, n (%) 1.37 1.41 0.00
2007 2,896 (19.82) 2 (0.04) 1,073 (20.46) 2 (0.04) 22 (0.55) 2 (0.05)
2008 2,639 (18.06) 73 (1.39) 974 (18.57) 73 (1.39) 103 (2.55) 73 (1.81)
2009 2,445 (16.74) 314 (5.99) 888 (16.93) 314 (5.99) 317 (7.85) 314 (7.78)
2010 2,397 (16.41) 748 (14.26) 848 (16.17) 748 (14.26) 677 (16.77) 748 (18.53)
2011 2,133 (14.60) 1,300 (24.79) 757 (14.43) 1,300 (24.79) 1,225 (30.35) 1,291 (31.99)
2012 2,099 (14.37) 2,808 (53.54) 705 (13.44) 2,808 (53.54) 1,692 (41.92) 1,608 (39.84)
SMD: Standardized Mean Difference
Baseline Characteristics (Atorvastatin)
24
高血壓 8,628 (59.06) 3,142 (59.90) 0.02 3,097 (59.05) 3,142 (59.90) 0.02 2,360 (58.47) 2,394 (59.32) 0.02 糖尿病 5,503 (37.67) 2,109 (40.21) 0.05 1,993 (38.00) 2,109 (40.21) 0.05 1,565 (38.78) 1,579 (39.12) 0.01 高血脂 10,238 (70.08) 4,648 (88.62) 0.47 4,632 (88.31) 4,648 (88.62) 0.01 3,456 (85.63) 3,439 (85.21) -0.01
IHD 3,418 (23.40) 786 (14.99) -0.21 759 (14.47) 786 (14.99) 0.01 664 (16.45) 680 (16.85) 0.01
CHF 894 (6.12) 145 (2.74) -0.17 110 (2.10) 142 (2.71) 0.04 134 (3.32) 136 (3.37) 0.00
中風 1,634 (11.18) 262 (5.00) -0.23 237 (4.52) 262 (5.00) 0.02 251 (6.22) 256 (6.34) 0.01
AF 240 (1.64) 24 (0.46) -0.12 22 (0.42) 24 (0.46) 0.01 27 (0.67) 24 (0.59) -0.01
CKD 554 (3.79) 142 (2.71) -0.06 129 (2.46) 142 (2.71) 0.02 122 (3.02) 131 (3.25) 0.01
肝臟疾病 2,034 (13.93) 896 (17.08) 0.09 881 (16.80) 896 (17.08) 0.01 621 (15.39) 628 (15.56) 0.00
併用藥物數, n (%) 1.55 1.44 1.51
1 1,151 (7.88) 549 (10.47) 496 (9.46) 549 (10.47) 377 (9.34) 431 (10.68)
≥2 13,458 (92.12) 4,696 (89.53) 4,749 (90.54) 4,696 (89.53) 3,659 (90.66) 3,605 (89.32)
SMD: Standardized Mean Difference; IHD: Ischemic Heart Disease; CHF: Congestive Heart Failure; AF: Atrial Fibrillation; CKD: Chronic Kidney Disease
附件二 第二次專家會議 會議紀錄 7/10
101
附錄一
Risk of total treatment change (Simvastatin)
25
Risk of total treatment change (Atorvastatin)
26
Risk of Clinical Events
27
IHD: Ischemic Heart Disease
討論事項
• Amlodipine、simvastatin、atorvastatin分 析結果之建議。
28
107年計畫新增執行內容
• 背景：輝瑞大藥廠Doxaben XL Tablets 4mg全球 短缺，我國雖核有多張同成分同劑型同劑量藥品 許可證，為醫療人員與民眾仍存有療效不等疑慮。
• 目的：針對Doxazosin 4mg XL tablets，分析同成 分同劑型同劑量不同廠牌藥品之療效相等性。
• Study period: 2005-2016
• Outcome: treatment duration
30
附件二 第二次專家會議 會議紀錄 8/10
102
附錄一
Study population- BPH
• Inclusion :
• First diagnosis of BPH (ICD-9-CM: 600.xx) and new prescription of doxazosin 4mg XL (ATC: C02CA04) after date 2006/1/1. Patients with both diagnoses of BPH and HTN were considered as BPH patient.
• Index date: date of first prescription of doxazosin
• Exclusion :
• Men aged less than 50 yrs
• Patients with a history of AUR (ICD-9-CM codes 788.2 [excluding 788.21]
and 599.6)
• Patients with prostate surgery during the baseline period or within the 6 month after the index date
• With other medications for BPH 1 year prior to index date (ATC: G04C)
• Without 1 year eligibility before index date or could not be followed for 1 year after index date
• Comorbidity of schizophrenia, depression, delirium, dementia, and cancer (including prostate and bladder cancer)
AUR: acute urinary retention 31
Prostate surgery procedure code
32
Covariates - BPH
• Age
• Index year
• Comorbidities
• Comedications
• Hospital level
33
Study population- hypertension
• Inclusion :
• With diagnosis of hypertension (ICD-9-CM: 401-405) and new prescription of doxazosin 4mg XL (ATC: C02CA04) after date 2006/1/1
• Index date: date of first prescription of doxazosin
• Exclusion :
• Age < 18yrs
• Patients with diagnosis of BPH 1 year prior to index date
• Patients ever prescribed with any alpha-adrenoreceptor antagonists 1 year prior to index date (ATC: C02CA)
• Without 1 year eligibility before index date or could not be followed for 1 year after index date
• Comorbidity of schizophrenia, depression, delirium, dementia, and cancer
34
Covariates - hypertension
• Number of other blood pressure lowing agents used
• Age
• Sex
• Comorbidities
• Comedications
• Hospital level
35
討論事項
• 分析doxazosin 執行方法、研究設計與變 項定義。
36
附件二 第二次專家會議 會議紀錄 9/10
103
附錄一
臨時動議
37
謝謝您的參與及 寶貴意見
38
附件二 第二次專家會議 會議紀錄 10/10
104
附錄一
107 年度臨床藥品監控計畫
第三次專家會議 會議紀錄
會議時間：107 年 12 月 07 日 (五) 15:30 – 16:30
會議地點：國立成功大學(成杏校區)醫學院六樓 藥學系 第一會議室 會議主持人：
高雅慧 (國立成功大學藥學系暨臨床藥學與藥物科技研究所教授) 出列席人員：
衛生福利部食品藥物管理署黃琴喨簡任技正、王麗雅審查員
國立成功大學藥學系周辰熹副教授(請假)、成大醫院藥劑部鄭靜蘭主任(請假)、成 大醫院心臟內科李政翰醫師(請假)、成大醫院泌尿科歐建慧醫師、財團法人醫藥品 查驗中心歐岱欣審查員、中華民國製藥發展協會許家豪副主委、中華民國開發性 製藥研究協會黃乃倫專案經理、臺灣製藥工業同業公會(請假)、台灣研發型生技新 藥發展協會(請假)、中華民國學名藥協會(請假)、財團法人醫藥工業技術發展中心 (請假)
記錄：陳儒伶、廖姿淇
一、 報告事項(如附錄一)
1. 臨床藥品監控計畫第二次專家會議討論事項決議。
2. Doxazosin 原廠藥與學名藥用藥持續性之研究方法與分析結果。
(1) 計畫背景：今年輝瑞大藥廠股份有限公司因天災因素，國外製造廠之生 產線中斷，造成全球短缺Doxaben XL Tablets 4mg。雖我國核有多張有 同成分同劑型同劑量藥品、同成分不同劑量不同劑型藥品，或不同成分 同適應症藥品之許可證，惟執行端及使用端仍存有療效不等之疑慮。
(2) 計畫目的：擬透過 107 年度「臨床藥品監控計畫」新增執行內容，指定 分析藥品Doxazosin 4mg XL tablets，以實證為基礎，評估治療差異，以 監控藥品使用情形。
(3) 執行方法：
附件三 第三次專家會議 會議紀錄 1/6
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i. 針對 Doxazosin 4mg XL tablets，分析同成分同劑型同劑量不同廠牌 藥品之療效相等性。
ii. 利用健保資料庫觀察該藥物使用於良性前列腺肥大之病人的持續 性。
(4) 結果：
i. 初步分析結果顯示，原廠藥與學名藥於 BPH 病患中處方持續性無 顯著差異。
不論是在新使用者、換藥者與加藥者，原廠藥與學名藥處方持續性 均無顯著差異。
ii. 在併有BPH 與 HTN 的研究族群中，依其降血壓藥品情形分為新使 用者與併用其他藥物者。此部分研究結果也顯示原廠藥與學名藥處 方持續性均無顯著差異。
二、 討論事項
對Doxazosin 分析結果之建議。
1. 對於病患同成分藥品的換廠行為是否納入分析：依據過去執行 statin 藥 品分析之經驗，病患的換廠行為通常來自於醫院的品項換廠，而非疾病 因素所導致；且statin 的研究結果顯示，不論是否考慮換廠行為，原廠藥 與學名藥的處方持續性並無顯著差異。因此，於doxazosin 研究並不納入 換廠的事件。
2. 目前的研究結果顯示，學名藥與原廠藥具療效相等性；建議國內藥廠應 考慮多面向提升藥廠形象，例如：改進包裝設計、藥品辨識、仿單或用
2. 目前的研究結果顯示，學名藥與原廠藥具療效相等性；建議國內藥廠應 考慮多面向提升藥廠形象，例如：改進包裝設計、藥品辨識、仿單或用