p
孪药（twin drug）是将两个相同或不同的先导化合物 或药物，经共价键连接，缀合成一个新的分子，经体内 代谢后，产生以上两种具协同作用的药物，结果是增强 活性或者产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。p
常常应用拼合原理进行孪药设计，孪药实际上也是一种 特殊的前药。N H S O H
NH O
CH3 CH3
NH2 N
S H
O H3C
H3C
O O
O O O O OH
O
O
CH3 O
HO
HN CH3
O O
O
O
CH3 O
HN CH3
O
阿司匹林 乙酰氨基酚 贝诺酯
将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起
将两个不同药理作用的药物拼合在一起，产生新的或联合的作用。
孪药的设计
36
三、定量构效关系
定量构效关系
p 定量构效关系（ Quantitative Structure - Activity Relationships，QSAR）是选择一定的数学模式
，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和 拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的 化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，
找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关
系的数学方程，并根据信息指导对药物的化学
结构进行优化。
38
Hansch分析法
p
该法的特点是以热力学为基础，应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与 生物活性的构效关系。
p
是一种线性自由能相关模型。p
Hansch方程的基本通式log 1 / C ＝－ap2 + bp+ c s + d Es + ×××××× +k
或 log 1 / C ＝－a log P2 + b logP + cσ+ d Es +……+k
p
方程左端表示生物活性，p
方程右端的各项是结构特性参数，logP或p代表结构的疏 水参数，s代表结构的电性参数，Es代表结构立体特征参 数。上述参数大多数有加和性，便于计算。疏水性参数
p
疏水性参数（Lipophilicity parameters
）通常用分子的 脂水分配系数（Partition coefficient）logP来表示。当研 究对象是同源化合物时，由于具有相同的基本母核，可 用取代基疏水常数π值作疏水参数。p
根据热力学的加和性，化合物的logP可以用其各个取代 基的π值加和得到。计算方法如下：logP ＝logPH ＋∑πX＋∑Fx
p
式中logPH 是母体化合物的logP，∑πX是母体上各取代 基π值的总和。∑FX是各取代基加和时，需进行校正的 因素之和40
电性参数
p 电性参数（ Electronic parameters ）
p 是描述药物或取代基电荷分布特征、电量大小 的描述符，可以通过这些描述符分析结构中的 电性作用与活性的关系，预测药物与受体的作 用部位及作用模型。
p 可以查表方法直接得到的电性参数有： s、Á、
Â、s*等。
立体参数
p
立体参数（Steric parameters
）表达药物取代基的立体特 征，该类参数的种类很多，主要有：p
取代基的Taft Es参数，这是从化学反应导出的立体参数。Es = log KX－logKH
p
克分子折射率MR（Molar Refractivity )，又称摩尔折射率，近似代表分子体积。
p
Van der Waals体积，可直接描述取代基以及化合物的体积 大小。p
STERIMOL多维立体参数（Verloop 参数），是研究药物 与受体结合最有用的立体参数，它可直接描述取代基在 三维空间上的立体信息。42
一些常用的芳香环取代基的疏水性、电性和立体参数
取代基 π MR Á Â οm οp L B1 B5
H 0.00 1.03 0.00 0.00 0.00 0.00 2.06 1.00 1.00
Br 0.86 8.88 0.45 -0.22 0.39 0.23 3.83 1.95 1.95
Cl 0.71 6.03 0.42 -0.19 0.37 0.23 3.52 1.80 1.80
F 0.14 0.92 0.45 -0.39 0.34 0.06 2.65 1.35 1.35
OH -0.67 2.85 0.33 -.070 0.12 -0.37 2.74 1.35 1.93
SH 0.39 9.22 0.30 -0.15 0.25 0.15 3.47 1.61 2.33
CF3 0.88 5.02 0.38 0.16 0.43 0.54 3.30 1.98 2.61
CN 0.56 6.33 0.51 0.15 0.56 0.66 4.23 1.60 1.60
COOH 0.37 6.93 0.34 0.11 0.37 0.45 3.91 1.60 2.66
CH2OH 0.00 7.19 0.03 -0.03 0.00 0.00 3.97 1.52 2.70
NO2 -0.28 7.36 0.65 0.13 0.71 0.78 3.41 1.70 2.44
NH2 -1.23 5.42 0.08 -0.74 -0.16 -0.66 2.93 1.50 1.84
CH3 0.56 5.65 0.01 -.008 -0.07 -0.17 3.00 1.52 2.04
C2H5 1.02 10.30 0.00 -0.15 -0.07 -0.15 4.11 1.52 3.17 C6H5 1.96 25.36 0.12 -0.13 0.06 -0.01 6.28 1.70 3.11
四、计算机辅助药物设计
44
计算机辅助药物设计
p
计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是以药物作用靶点的三维结构为基础，运用 计算机分子图形模拟技术进行药物设计。