第三章 药物设计的基本 原理和方法

第三章 药物设计的基本

原理和方法

2

先导化合物

p 先导化合物（ lead compound） ，简称先 导物，又称原型物；

p 先导化合物：通过各种途径得到的具有一

定生理活性的化学物质。因先导化合物存

在的某些缺陷，如活性不够强，化学结构

不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动

力学性质不合理等等。

一、先导化合物发现的

方法和途径

4

1、从天然产物活性成分中发现先导化合物

p 植物来源

p 微生物来源

H₃C

CH₃ O

O HO

H

CH₃ H H

H₃C O

O

N

COOH OH OH

F

H₃C

CH₃

洛伐他汀 氟伐他汀

6

NH

N

N N

N N H O

O

NH O

O NH

O

O NH

NH O

O O

O OH

N H

N

H NH₂

O N

H₂

N O COOH HS

CH

₃

H N

H O N HOOC CH

₃

O O

H

₃

C

卡托普利 伊那普利

从巴西毒蛇的毒液中分离出的九肽替普罗肽（Teprotide）

p 海洋生物来源

p 海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生 物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物 也具有多样性、复杂性和特殊性。

H₃C O

CH₃ H₃C

O

OCH₃ CH₃ O

N N CH₃

O

O OH

OH O

CH₃ O H

H

O O

O O O

HO CH₃ CH₃

H₃C

O

H OH H

O

O

OCH₃ H₃CO

O

CH₃ O HO

H₃C O

H₃C

H H

H₃C OH

Eleutherobin Bryostatins

8

2、通过从分子生物学途径发现先导化合物

H₂C N

O COO^-

卡托普利 O C

O

C N COO^-

琥珀酰脯氨酸

HN H

N R₁ COO^- O

R₂ O

R₃ Zn

X

H X

H 空穴1

空穴2

空穴2 空穴1

CH₂CH₂ Zn

静电

氢键

静电

氢键

四面体过渡态 四面体过渡态

CH₃ HS

血管紧张素I的C末端

三个氨基酸与ACE的作用模型

O

四面体过渡态

空穴1

空穴2

静电

氢键 X

H Zn

从 ACE天然底物结构出发设计及优化其抑制剂

从分子生物学发现先导化合物的方法又被称为基于结

构的药物设计 (Structure-Based Drug Design) 。

3、通过随机机遇发现先导化合物

OH H

N CH₃ CH₃ HO

HO

OH H

N CH₃ CH₃ Cl

Cl

HN CH₃ OH

CH₃

O N

H CH₃ OH

CH₃

异丙肾上腺素 3,4-二氯肾上腺素

丙萘洛尔 普萘洛尔

10

4、从代谢产物中发现先导化合物

百浪多息（

Prontosil

^{） 磺胺类抗菌药}

百浪多息 磺 胺

P-450酶

途中发现新药

异烟肼(Isoniazid) 异丙烟肼(Iproniazid)

12

6、从药物合成的中间体中发现先导化合物

N CH₃

N

COOH

N CHO

N HN

NH₂

O H₂N

NH NH₂ S

N

N N

H NH₂ S

异烟肼 异烟醛 异烟醛硫代缩氨脲

7、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物

p 利用计算机辅助药物筛选，又称为虚拟筛选（

Virtual screening），对数据库进行搜索发现有 可能成为先导物的化合物。

描述符

计 算 机 数 据 库

类 药 筛 选

药 代 性 质 筛 选

毒 性 筛 选

结 构 新 颖 性 筛 选

与 受 体 对 接

目 标 物

虚拟筛选的操作过程

14

二、先导化合物的优化

p 先导化合物的优化（ Lead Optimization）的

目的是针对先导化合物存在的一些缺陷，进

行合理的结构修饰，使其具有更理想的理化

性质，或者具更良好的药物动力学性质，或

者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副

作用减弱，最终获得有价值的新药。

16

1、烷基链或环的结构改造 p 同系物

p

药物设计中可以采用烃链的同系化原理，通过对同系物 增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导 化合物。

p

对单烷基，同系物设计方法是：

R－X → R－CH₂－X → R－CH₂－CH₂－X 等等。

p

对环烷烃化合物，同系物的设计方法是：

(CH₂)n X (CH₂)n+1 X

p 插烯原理

p

对烷基链作局部的结构改造另一个方法是减少双键或引 入双键，称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到 活性相似的结构。

p

当含双键的母体化合物表达为：

p

A－E₁＝E₂，双键E₁＝E₂与A原子相连。

p

插烯后的化合物表达为：A－B₁＝B₂－E₁＝E₂

18

p

p

药物结构中往往含有环系，对其进行结构修饰的方法很多。比如将 环消除，环的缩小或扩大，开环或闭环等等。

p

（1）环的分裂变换。对于结构复杂，环系较多的先导物进行优化 时，往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。把环状分子开环或把 链状化合物变成环状物。将先导物的不同环系分别剖裂，是一种常 用的方法。

p

（2）开环和闭环。这种修饰方法在是依据分子的相 似性，设计开环和闭环的类似物。

NH HN N

Cl

Cl H₃C NH

HN

H₃C N

Cl

Cl

可乐定 可乐定开环衍生物

O

COOH O

COOH CH₃

O

COOH

O

COOH X

(a)

(b) (c) (d)

X=O,S,SO,SO₂

20

p 官能团的改变

p

对相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或 者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化 合物的一个手段。

N

O CH₃

H₃C

HN CH HO

CH₃

O

OH CH

SCH₃ OH OH

N CH₃

OHO OH

OHSCH₃ H CH

N

HC Cl CH₃ O

H H₃C

林可霉素 克林霉素

2、生物电子等排

p

电子等排体（

isosteres）

指具有相同原子数和价电子的原子或分 子，如N₂和CO₂有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具 有相同性质。

p

广义电子等排体：提出氢化物取代规律，认为具有相同价电子的 原子或原子团，如-CH₃、-OH和-NH₂，-CH₂- 和–O- 互为电子等 排体。

p

生物电子等排体体（

bioisosteres）

是指一些原子或基团因外围 电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有 相似物理或化学性质的分子或基团。

p

广义的等排体概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同 的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相 似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。

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经典的生物电子等排体，

是以氢化物置换规则为基 础，从周期表中的第四列 起，任何一个元素的原子 与一个或几个氢原子结合 成分子或原子团后，其化 学性质和与其邻近的较高 族元素相似，互为电子等 排体。

生物电子等排

非经典的生物电子等排体

，一些原子或原子团尽管 不符合电子等排体的定义

，但在相互替代时同样产 生相似或拮抗的活性。最 常见的相互替代可具有相 似活性的基团有

-CH=CH-

，

-S-

^，

-O-

^，

-NH-

^，

-

CH2-

^等。

N C P As

， ， ，

S O

生物电子等排体的分类 可相互替代的等排体

一价原子和基团类电子等排体 F，H

-NH₂ , -OH -F,-CH₃, -NH₂ , H

-OH, -SH

-Cl，-Br, -CF₃，CN -i-Pr -t-Bu

二价原子和基团类电子等排体 -CH₂-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-，

-CO₂-

-C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-

三价原子和基团类电子等排体 -CH=, -N= , -P=， -As=

四价原子类电子等排体

环内等排体 -CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH- -CH= -N=

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• 用生物电子等排体原理设 计优化先导化合物，具有 以下一些特点：

• 第一，用生物电子等排体替代 时，往往可以得到相似的药理 活性。通过药物设计可以得到 新的化学实体或类似物。

• 如N－甲基四氢吡啶甲酸甲酯，

3位是脂肪链状化合物，具有抗 炎活性。它的3位杂环衍生物具 有相同的抗炎活性。

N

CH₃

OCH₃ O

N

CH₃

O N

N R

N-甲基四氢 吡啶甲酸甲酯

1,2,4-噁二唑-5-

（N-甲基四氢 吡啶）衍生物

• 第二，用生物电子等排体替代 后，可能产生拮抗的作用，常 常应用这种原理设计代谢拮抗 剂类的药物，例如尿嘧啶5位的 H，以其电子等排体F替代，得 到抗肿瘤药氟尿嘧啶。

第三，用生物电子等排体替代 后得到的化合物，毒性可能会 比原药低。如钙敏化类强心药 硫马唑的毒性大，用苯环替代 吡啶环得到的伊索马唑毒性明 显下降。

尿嘧啶 氟尿嘧啶

硫马唑

依索马唑

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• 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力 学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或－CH2

－替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力 学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间

N X

O R₂

COOH OCH₃

Cl

R₁ R₂ X

头孢西丁

氯碳头孢 拉他头孢 S

O

CH₂ NH

R₁

O S O NH₂

O

COOH

N N N N S

CH₃ NH₂

HO

3、前药原理

p

前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，

在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作 用的化合物。

p

前药有两大类：

p

一类是载体前体药物（carrier-prodrug）；

p

另一类是生物前体药物（bioprecursors）：生物前体 药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，

发现其作用过程是经体内酶催化代谢，而产生活性物质

。

28

载体前药

p 载体前体药物是通过共价键，把活性药物（原 药）与某种无毒性化合物相连接而形成的

原药 ＋ 暂时结合的载体部分 原药 暂时结合的载体部分＋

共价键 化学合成

体内代谢

前药

前药的特征

p

前药应无活性或活性低于原药。

p

原药与载体一般以共价键连接，但到体内可断裂形成原 药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过 程。

p

一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保 障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的 是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。

前药设计的中心问题 是选择恰当的载体，并根据机

体组织中酶、受体、 pH等条件的差异，使在生理条

件下能释放原药。

30

前药修饰的目的和作用

提高药物对靶部 位作用的选择性 改善药物在体内

药代动力学过程

降低毒副作用

提高化学稳定性，

水溶性等 提高生物利用度

延长作用时间

前药设计

生物前体药物

p

生物前体药物（bioprecursors）大部分不是人为修饰 的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内 酶催化代谢，而产生活性物质。

H₃C S

O O

F

COOH CH₃

体内还原酶

H₃C S

F

COOH CH₃

舒林酸

32

4、软药

p

软药（soft drug）是一类本身具有生物活性的药物，在 体内起作用后，经人们人为设计的可预料的和可控制的 代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物，软药用 以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副 作用。

p

在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位。

(H₃C)₃N N(CH₃)₃ 2Br 十烃季铵

2Cl CH₂COOH

CH₂COOH + 2HOCH₂CH₂N(CH₃)₃ 氯琥珀胆碱

N(CH₃)₃ O O

(H₃C)₃N

O

O

5、硬药

p

硬药（hard drug）是指有活性的药物，在体内很难代 谢和排出体外。

p

一些硬药在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的 药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而 失活的药物。

O

OCH₃ O

CH₃ HO

H₃C OH O

OH O

CH₃

HO OH

前列地尔 米索前列醇

34

6、孪药

p

孪药（twin drug）是将两个相同或不同的先导化合物 或药物，经共价键连接，缀合成一个新的分子，经体内 代谢后，产生以上两种具协同作用的药物，结果是增强 活性或者产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。

p

常常应用拼合原理进行孪药设计，孪药实际上也是一种 特殊的前药。

N H S O H

NH O

CH₃ CH₃

NH₂ N

S H

O H₃C

H₃C

O O

O O O O OH

O

O

CH₃ O

HO

HN CH₃

O O

O

O

CH₃ O

HN CH₃

O

阿司匹林 乙酰氨基酚 贝诺酯

将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起

将两个不同药理作用的药物拼合在一起，产生新的或联合的作用。

孪药的设计

36

三、定量构效关系

定量构效关系

p 定量构效关系（ Quantitative Structure - Activity Relationships，QSAR）是选择一定的数学模式

，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和 拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的 化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，

找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关

系的数学方程，并根据信息指导对药物的化学

结构进行优化。

38

Hansch分析法

p

该法的特点是以热力学为基础，应用化合物的疏水性参数

、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与 生物活性的构效关系。

p

是一种线性自由能相关模型。

p

Hansch方程的基本通式

log 1 / C ＝－ap² + bp+ c s + d Es + ×××××× +k

或 log 1 / C ＝－a log P² + b logP + cσ+ d Es +……+k

p

方程左端表示生物活性，

p

方程右端的各项是结构特性参数，logP或p代表结构的疏 水参数，s代表结构的电性参数，Es代表结构立体特征参 数。上述参数大多数有加和性，便于计算。

疏水性参数

p

^{疏水性参数（}

Lipophilicity parameters

^）通常用分子的 脂水分配系数（Partition coefficient）logP来表示。当研 究对象是同源化合物时，由于具有相同的基本母核，可 用取代基疏水常数π值作疏水参数。

p

根据热力学的加和性，化合物的logP可以用其各个取代 基的π值加和得到。计算方法如下：

logP ＝logP_H ＋∑π_X＋∑F_x

p

式中logP_H 是母体化合物的logP，∑π_X是母体上各取代 基π值的总和。∑F_X是各取代基加和时，需进行校正的 因素之和

40

电性参数

p ^{电性参数（} Electronic parameters ^）

p 是描述药物或取代基电荷分布特征、电量大小 的描述符，可以通过这些描述符分析结构中的 电性作用与活性的关系，预测药物与受体的作 用部位及作用模型。

p 可以查表方法直接得到的电性参数有： s、Á、

Â、s*等。

立体参数

p

^{立体参数（}

Steric parameters

^）表达药物取代基的立体特 征，该类参数的种类很多，主要有：

p

取代基的Taft Es参数，这是从化学反应导出的立体参数。

Es = log K_X－logK_H

p

克分子折射率MR（Molar Refractivity )，又称摩尔折射率

，近似代表分子体积。

p

Van der Waals体积，可直接描述取代基以及化合物的体积 大小。

p

STERIMOL多维立体参数（Verloop 参数），是研究药物 与受体结合最有用的立体参数，它可直接描述取代基在 三维空间上的立体信息。

42

一些常用的芳香环取代基的疏水性、电性和立体参数

取代基 π MR Á Â ο_m ο_p L B₁ B₅

H 0.00 1.03 0.00 0.00 0.00 0.00 2.06 1.00 1.00

Br 0.86 8.88 0.45 -0.22 0.39 0.23 3.83 1.95 1.95

Cl 0.71 6.03 0.42 -0.19 0.37 0.23 3.52 1.80 1.80

F 0.14 0.92 0.45 -0.39 0.34 0.06 2.65 1.35 1.35

OH -0.67 2.85 0.33 -.070 0.12 -0.37 2.74 1.35 1.93

SH 0.39 9.22 0.30 -0.15 0.25 0.15 3.47 1.61 2.33

CF₃ 0.88 5.02 0.38 0.16 0.43 0.54 3.30 1.98 2.61

CN 0.56 6.33 0.51 0.15 0.56 0.66 4.23 1.60 1.60

COOH 0.37 6.93 0.34 0.11 0.37 0.45 3.91 1.60 2.66

CH₂OH 0.00 7.19 0.03 -0.03 0.00 0.00 3.97 1.52 2.70

NO₂ -0.28 7.36 0.65 0.13 0.71 0.78 3.41 1.70 2.44

NH₂ -1.23 5.42 0.08 -0.74 -0.16 -0.66 2.93 1.50 1.84

CH₃ 0.56 5.65 0.01 -.008 -0.07 -0.17 3.00 1.52 2.04

C₂H₅ 1.02 10.30 0.00 -0.15 -0.07 -0.15 4.11 1.52 3.17 C₆H₅ 1.96 25.36 0.12 -0.13 0.06 -0.01 6.28 1.70 3.11

四、计算机辅助药物设计

44

计算机辅助药物设计

p

计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design

，CADD）是以药物作用靶点的三维结构为基础，运用 计算机分子图形模拟技术进行药物设计。

p

CADD有两类方法：

p

基于机理的药物设计（Mechanism Based Drug Design , MBDD）

p

基于结构的药物设计(Structure Based Drug Design , SBDD )。基于结构的药物设计方法分为两类：基于受 体结构的药物设计、基于小分子的药物设计。

1、基于受体结构的药物设计

p

基于受体结构的药物设计又称全新药物设计（de novo drug design），或称直接药物设计。

p

常用方法有：

p

分子对接法（Docking）是指药物小分子和受体大分子通过相互匹 配、相互识别而产生相互作用的过程。

p

从头设计方法是从分析受体蛋白结构出发，分析受体活性口袋周 围氨基酸残基的结构特征，得到受体和配体结合时的作用特点，

按照这些特点，从一个片断开始，生长出新的结构。

O N

N O C

O O

H N O

C O

O

H N O

C O

O

H N

N N

46

2、基于小分子的药物设计

p 又称间接药物设计

p 是在受体的三维结构不清楚的情况下，借助已

知活性的小分子进行药物设计。该法是以小分

子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的

结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关

系的规律。

p

药效团模型法：通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活 性有关的三维结构图形，称为药效团（Pharmacophore），

以药效团为基础设计新的化合物。

p

分子形状分析法：药物分子有多种构象，每种构象可视为一种形状，

药物活性与这些形状对受体的活性部位（空穴）的适应能力有关。

p

距离几何学方法 ：药物与受体的相互作用是通过药物的活性基团与受 体受点直接作用产生，其活性强弱与药物与受点的结合能大小有关。

p

比较分子场分析法：当药物与同一受体产生相互作用时，主要通过静 电作用、疏水作用、和范德华力等非共价键作用。分子与受体间的这 些力场有某种相似性，活性与力场的大小及方向相关。采用化合物周 围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构特征变 量，用数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场空间 分布之间关系的模型。

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谢谢！