* 和 sulfonylurea 相比較，P≤0.0001。
表 10. (續) 兩項為期 26 週之合併治療研究中的血糖參數值 研究 D
Sulfonylurea
AVANDIA
一天一次 和單獨使用 sulfonylurea 間的差異(中位數)
- -0.6* -0.9*
產生治療反應者
(比基礎值降低≥0.7%者) 6% 28% 29%
目標(在第 26 週時≤8%) 17% 25% 42%
* 和 sulfonylurea 相比較，P≤0.0001。
在第三項研究中，使用最高劑量之 glibenclamide (每日 20 毫克)治療而未達適當控 制效果的第 2 型糖尿病患者(N=98)經隨機分組之後，接受一天兩次每次 2 毫克之 AVANDIA 與 glibenclamide 的合併治療，結果顯示可產生具統計學意義的血糖控制 改善效果；和單獨使用 glibenclamide 時相比較，其對 FPG 的平均治療效果為–56 mg/dL，對 HbA1c 的平均治療效果為–1.4%。將 glibenclamide 與 AVANDIA 併用可 達到較單獨使用任一種藥物時更低的 FPG 值與 HbA1c 值。使用最高劑量之
glibenclamide (每日 20 毫克)治療仍未達適當控制效果並直接改用 AVANDIA 單一療 法的患者，可能會有血糖控制不良的問題，其 FPG 及 HbA1c 會出現上升的現象。
與胰島素併用
在一項 rosiglitazone-metformin 固定劑量且倂用 insulin 的研究中，第 2 型糖尿病的 受試者在八週的導入期(run-in period)內接受最大劑量的 rosiglitazone-metformin (4mg/1g 一天兩次) ，之後將需要進一步血糖控制的受試者隨機分配至一項為期 24 週之雙盲研究中，分別接受持續的 rosiglitazone-metformin 療法且開始併用 insulin 或將 rosiglitazone-metformin 轉換為安慰劑且開始併用 insulin。在導入期(run-in period)因 rosiglitazone-metformin 療法而發生充血性心衰竭、水腫或水腫惡化的受 試者不被納入隨機分配。就降低 HbA1c 值而言，將 insulin 增加至
rosiglitazone-metformin 的療法比 insulin 單一療法效果優越(–1.96% vs –1.32%; mean treatment difference of 0.65%; p<0.0001)。此外，insulin 的平均最終總日劑量在 rosiglitazone-metformin 加入 insulin 的研究組中明顯較低((33.2 U vs. 58.6 U; mean treatment difference of 25.4 U; p<0.0001)。治療時產生不良反應的受試者比例(43%)與將最高 劑量 rosiglitazone-metformin 治療轉換為 insulin 單一療法的受試者比例(38%)相似。
在 rosiglitazone-metformin 療法併用 insulin 以及 insulin 單一療法的兩個研究組中，
發生低血糖的受試者比例相似(分別為 43%以及 45%)。採用 rosiglitazone-metformin 療法併用 insulin 的受試者中，水腫的比例為 7%；採用 insulin 單一療法的受試者水 腫比例則為 3%。兩種療法均無心臟衰竭的報告。
在兩項設計目的為評估 AVANDIA 與胰島素併用之療效與安全性的 26 週、隨機、
雙盲、固定劑量研究中，使用胰島素治療(基礎期的平均劑量範圍為每日 65 至 76 單位)而未達適當控制效果的患者經隨機分組之後，分別接受 AVANDIA 4 毫克加胰 島素(n=206)或安慰劑加胰島素(n=203)的治療。這些病患的平均罹病期間為 12 至 13 年。和胰島素加安慰劑相比較，每日一次投予或分次投予 AVANDIA 4 毫克加胰 島素的治療方式可明顯降低 FPG (平均降低幅度為 32 至 40 mg/dl)及 HbA1c (平均降 低幅度為 0.6%至 0.7%)。在所有使用 AVANDIA 治療的患者中，約有 40%可將其胰 島素劑量降低。
一項針對併有慢性腎衰竭之第 2 型糖尿病患者(112 位使用 4 毫克或 8 毫克之 AVANDIA 加胰島素治療，108 位為僅使用胰島素的對照組)所進行的雙盲研究顯 示，和未併有腎功能損害的第 2 型糖尿病患者相比較，這些腎功能損害患者並未出 現任何額外的安全性顧慮。
對於已接受 insulin 治療的病患，不建議使用 AVANDIA 作為輔助性治療(參見劑量 與用法)。
和 Metformin 及 Sulfonylurea 併用(口服三合一療法)
兩項雙盲研究的結果顯示，對採用 metformin 與 sulfonylurea 之二合一療法仍未能 產生適當血糖控制效果的患者，將 AVANDIA 和 sulfonylurea (glibenclamide)及 metformin 合併使用(口服三合一療法)可改善其血糖控制效果。
心血管安全性 對照組臨床試驗：
RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes)試驗是個針對第二型糖尿病服用 metformin 或者 sulphonylurea 未達適當 控制效果的患者，隨機分配到 AVANDIA 併用組或者對照組，所做的大型、開放 式、多年、預期的對照研究。這些患者罹患糖尿病的時間中位數大約 7 年。這個研 究的期中分析（interim analysis）基於對 4447 位患者平均追蹤調查 3.75 年，代表追 蹤調查有 16675 patient-years，大約佔研究完成度預期的三分之二。其判定的主要
評估指標（primary endpoint）是在 AVANDIA 併用治療組相較於使用 metformin 併 用 sulphonylurea 的治療組中因心血管性（CV）住院（包括因心臟衰竭住院）或者 CV 死亡。雖在研究完成前沒有描繪出明確的結論，但期中分析顯示在 AVANDIA (217/2220)相較於對照組(202/2227)，其判定的主要評估指標事件數並無差異 [Hazard ratio 1.08 (95% CI 0.89, 1.31)]。在 AVANDIA 組和對照組中，由下列判定的 主要評估指標可觀察到相似的事件數：心肌梗塞/猝死(49 vs 45)，CV 死亡(29 vs 35)，所有因素死亡(74 vs 80)，以及 CV 死亡、心肌梗塞（MI）和中風的複合終點 (93 vs 96)。AVANDIA 組相較於對照組有較多的病人數(38 vs 17) 發生心臟衰竭事件 [Hazard ratio 2.15 (95% CI 1.3, 3.57)]。
在 ADOPT 研究中（參見臨床研究-單一治療的研究敘述），患有任何分級的心臟 衰竭、不穩定或嚴重心絞痛或未受控制高血壓的各類患者不納入本研究。當 glyburide/glibenclamide 組有較高的停藥比率（withdrawal rate）時，除了發生比率 外，描述 patient-year 的比率是很重要的。
對於 MI 事件和 CV 死亡的研究後判定是由兩位客觀的心臟病專家進行。被判定為 MI 事件的比率在 AVANDIA 單一療法的患者(0.4 事件數/100 Patient-Years；占 1.4%
患者)，metformin 單一療法(0.4 事件數/100 Patient-Years；占 1.2% 患者)和
glyburide/glibenclamide 單一療法中是相當的(0.4 事件數/100 Patient-Years；占 1.0%
患者)。判定 CV 死亡數在 AVANDIA 組(0.12 事件數/100 Patient-Years, 0.4%)與 metformin 組 (0.16 事件數/100 Patient-Years, 0.6%)相當，相較於
glyburide/glibenclamide 組(0.28 事件數/100 Patient-Years, 0.83%)則較少。而慢性心 臟衰竭（CHF）嚴重不良事件（SAEs）並未判定。對 AVANDIA 組而言，其事件比 率(0.24 事件數/100 Patient-Years, 0.8%)與 metformin 組 (0.24/100 Patient-Years, 0.8%) 相當;然而接受 glyburide/glibenclamide 的患者發生 CHF 事件比率(0.07/100 Patient-Years, 0.2%)較低。
DREAM（Diabetes Reduction Assessment with Rosiglitazone and Ramipril Medication, published report）是一項 3 到 5 年隨機、安慰劑對照的研究，研究對象為葡萄糖耐 受性失調及/或空腹血糖失調之患者。研究為 2*2 階乘設計，評估 AVANDIA 與 ramipril（一種血管張力素轉化抑制劑「ACEI」）對進展為正式糖尿病的效應。在 DREAM 中，包含有 AVANDIA 的治療組有 2365 位患者，未包含 AVANDIA 的治療 組則有 2634 位患者。
針對這三個試驗包括共有 14,067 位患者（含有 AVANDIA 的治療組 N=6,311，對照 組 N＝7,756）進行一項分析，患者中 AVANDIA 治療組的 patient-year exposure 為 21,803 patient-years 而對照組的 patient-year exposure 為 25,998 patient-years，該分析 是根據一項複合的嚴重不良心血管事件（心血管方面的死亡、心肌梗塞和中 風），之後稱其為 MACE。
這個終點不同於心肌缺血事件的整合分析概括終點，心肌缺血事件的整合分析概 括終點超過半數是指心絞痛。心肌梗塞包括經判定為致命性和非致命性的心肌梗
塞加上猝死。如同圖二所示，AVANDIA 和對照藥品的三個終點（MACE、MI 和總 死亡率）所得的結果並未有統計學上的顯著差異。
在來自短期（中位數 6 個月）的臨床研究數據的回溯性 ICT 分析中，有關心肌缺血 事件的總發生率，在包含 rosiglitazone 療法為 2.00％高於對照組的 1.53％[Hazard ratio 1.30 (95% CI 1.004 - 1.69)]。在包含 rosiglitazone 療法中發生心肌缺血事件造成 的死亡是 0.15％，和對照組 0.12％。橫跨治療療法評估，心肌梗塞事件的發生 率，在 AVANDIA 和對照組治療療法下皆普遍較低。進一步分析顯示，則是在安慰 劑-對照試驗中觀察到心肌梗塞事件發生率有增加的現象，而不是在活性藥物-對照
（active-controlled）試驗。在 ICT 資料庫中，當患者接受 AVANDIA 作為 insulin 的 附加治療，以及缺血性心臟病患者接受 nitrates 治療，其局部缺血事件發生率較高
（參見下文）：
AVANDIA 合併使用於在接受 insulin 治療的患者：
在 ICT 分析中，在少數典型相關於心肌缺血事件中，觀察到當 AVANDIA 合併使用 於原先接受 insulin 治療的患者身上，
這些事件發生在合併治療（2.77％）頻率高於單一 insulin 療法（1.36％）。在這些 分析中，特別相關於心臟衰竭事件的總發生率，在 AVANDIA 合併使用於原先接受 insulin 治療（1.27％）也高於 insulin 持續單一療法（0.75％）。
在 AVANDIA 和 insulin 共同給藥，獨立 24 週、對照、隨機、雙盲試驗中，insulin 附加到 rosiglitazone-metformin 治療患者（n=161），相較於 insulin 加上安慰劑 (n=158)，經過 rosiglitazone-metformin 單盲、八週（run-in) 導入期。在基線及在 run-in 時期，產生水腫需要藥物治療的患者以及患有心衰竭的患者會被排除。沒有 在任一治療組中被報導有心衰竭的案例。在接受 rosiglitazone-metformin 加上 insulin 組別中，有一件心肌缺血事件（心絞痛）和一件猝死。在 insulin 組沒有觀 察到心肌缺血的案例。
AVANDIA 用在患有缺血性心臟病使用 nitrates 的患者：
在上述的回溯性 ICT 資料庫，在原先服用 nitrates 和 on-therapy 試驗期間接受 nitrates 的 AVANDIA 治療患者觀察到心肌缺血的 SAEs 比率(AVANDIA 28 事件數 /451 位 nitrate 使用者；6.2%)相較於對照組(10 事件數/301 位 nitrate 使用者；3.3%) 有增加。這些發現並未在其他臨床或流行病學研究中重現，如下列所述：
在上述的 ADOPT 研究同樣提到，在原先接受 nitrates 或 on-therapy 試驗期間接受 nitrates 的患者觀察到心肌缺血 SAEs 的比率是相當的(AVANDIA 單一療法，8 事件 數/74 位 nitrate 使用者；10.8% vs. metformin，12 事件數/89 位 nitrate 使用者；
13.5% vs. glyburide/glibenclamide，9 事件數/76 位 nitrate 使用者；11.8%)。
在來自美國管理大型健康護理計畫（Ingenix）的資料庫的一個大型觀察平衡性的 世代研究中，患者接受 AVANDIA 或其他標準抗糖尿病劑（非 thiazolidinediones）
之基準值特徵相當並且追蹤約平均值一年。因冠狀血管心臟疾病之前接受 nitrates 治療的患者，包含 AVANDIA 治療組 [34.8 / 1000 person-years] 相較於其他抗糖尿病 劑的治療組 [55.9 / 1000 person-years]，其子群體分析並未顯示 MI 發生率增加的現 象。(詳見以下觀察性研究)。
觀察性研究：
一嵌入式病例對照研究分析 MI 的機率，在第二型糖尿病患者服用
thiazolidinediones (個別使用 AVANDIA 和 pioglitazone)，相較於糖尿病患者服用其 他抗糖尿病治療。這研究使用的數據來自 Integrated Healthcare Information Services (IHCIS) 健康照護保險資料庫，其包含有住院病人/門診病人和藥局保險共約有 4100 萬註冊者。從 1999 年到 2006 年，總共有 891901 人次在此研究接受分析。在 糖尿病群中，MI 發生比率是每 100 person years 0.53 次。相較於接受其他抗糖尿病 治療的患者，MI 的調整後風險比率於 AVANDIA 為 1.02 [95% CI: 0.94-1.11]，
pioglitazone 為 0.90 [95% CI: 0.82-0.98]和沒有抗糖尿病治療為 0.56 [95% CI: 0. 53-0.59]。AVANDIA 相較於其他抗糖尿病劑發生 MI 的可能性是相同的。
在 Ingenix 研究中，患者接受 AVANDIA 或其他標準抗糖尿病劑（非
thiazolidinedione）之基準值特徵相當並且追蹤約平均值一年。這個研究評估 33363 位第二型糖尿病受試者且評估複合嚴重 CV 終點的風險比率 (因 MI 導致住院、及/
或 冠狀血管再生成術) 。
因 MI 導致住院和冠狀動脈血管再形成的複合終點發生率，於包含 AVANDIA 治療 中為每 100 person years 1.75 事件數，和其他抗糖尿病劑為每 100 person years 1.76 事件數 [Hazard ratio 0.93 (95% CI: 0.80 - 1.10)]。
在包含 AVANDIA 治療中其 MI 發生率為每 100 person years 0.80 事件數，而其他抗
在包含 AVANDIA 治療中其 MI 發生率為每 100 person years 0.80 事件數，而其他抗