定性與定量組成

“西班牙”梵帝雅膜衣錠 4 毫克 Avandia F.C. Tablet 4mg ”Spain”

衛署藥輸字第 024780 號

 Thiazolidinedione 類藥品，包括 rosiglitazone，在某些病人族群有導致或加重其 充血性心衰竭之嚴重不良反應。病患一開始使用 AVANDIA 治療或增加治療劑 量時，必須謹慎觀察病患是否有心臟衰竭的徵候(包括快速體重增加、呼吸困 難、和/或水腫)，倘若有發展出這些症狀，應該依據現行標準治療心臟衰竭，

進一步考慮停止該藥品或降低治療劑量。

 AVANDIA 不建議使用於有心臟衰竭症狀之病人。心臟衰竭狀態第 3 級或第 4 級(紐約心臟協會『NYHA』Class III 或 IV cardiac status)的病人禁止使用

AVANDIA。

定性與定量組成

AVANDIA™ (rosiglitazone maleate)是一種口服抗糖尿病製劑，其主要作用方式為提 高胰島素感受性。AVANDIA 適用於治療第 2 型糖尿病(又稱為非胰島素依賴型糖尿 病[NIDDM]或成人型糖尿病)。AVANDIA 可改善血糖控制效果，並可降低循環中的 胰島素含量。以動物模型所進行的藥理學研究顯示，rosiglitazone 可增進肌肉與脂 肪組織的胰島素感受性，並抑制肝臟的葡萄糖生成作用。Rosiglitazone 與

sulfonylureas、biguanides、或 alpha-glucosidase 抑制劑均無化學結構上或功能上的 關聯性。Rosiglitazone 的化學結構式為(±)-5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy]

phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione, (Z)-2-butenedionate(1:1)，分子量為 473.52(游 離態為 357.44)。此分子有一個單一對掌中心(single chiral center)，並且是以外消旋 鹽(racemate)的形態呈現。由於這兩種光學異構物會快速互相轉換，因此在功能上 並無法加以辨別。

其分子結構式為：

.

*

S NH N O

N

CH

O

O

C H

C H

CO

H CO

H

rosiglitazone maleate

其分子式為 C18H19N3O3S‧C4H4O4。Rosiglitazone 是一種白色至灰白色的固體，其 熔點範圍為 122 至 123℃。Rosiglitazone 的 pKa 值為 6.8 及 6.1；易溶於乙醇及 pH 值為 2.3 的緩衝水溶液；在生理範圍內，其溶解度會隨 pH 值的升高而降低。

劑型

每顆五角形 Tiltab^ 口服膜衣錠中所含的 rosiglitazone maleate 相當於 4 毫克的 rosiglitazone。

適應症

單一療法或與 sulfonylurea，metformin 類口服降血糖劑、胰島素合併使用以控制第 2 型糖尿病人的血糖。

說明：

AVANDIA 適用於治療第 2 型糖尿病並減緩其惡化。

AVANDIA 適用於做為附加於飲食控制及運動之上的單一治療藥物，用以改善第 2 型糖尿病患者的血糖控制效果。

對第 2 型糖尿病患者，當飲食控制、運動並單獨使用 AVANDIA，或飲食控制、運 動並單獨使用 metformin，均未能產生足夠的血糖控制效果時，可使用二合一療 法，將 AVANDIA 與 metformin 合併使用。對使用最高劑量之 metformin 仍不足以控 制的患者，應加入 AVANDIA 合併治療，而非以 AVANDIA 取代 metformin。

對第 2 型糖尿病患者，當飲食控制、運動並單獨使用 AVANDIA，或飲食控制、運 動並單獨使用 sulfonylurea，均未能產生足夠的血糖控制效果時，亦可使用二合一 療法，將 AVANDIA 與 sulfonylurea 合併使用。

已有使用 AVANDIA 單一療法時，可再合併使用 insulin 治療(參見劑量與用法)。

治療第 2 型糖尿病時，一定要進行飲食控制。限制熱量攝取、減輕體重及運動乃是 正確治療糖尿病患者所不可或缺的要素，因為這些做法都有助於增進胰島素感受 性。這不僅對第 2 型糖尿病的基礎治療相當重要，對維持藥物療效也很重要。在開 始使用 AVANDIA 進行治療之前，應先檢查患者是否併有可能導致血糖控制不良的 次發性因素(如感染症)並加以治療。

劑量與用法

[

] -

抗糖尿病療法的施行方式應視個人的狀況而定。在調高劑量之前，應定期檢測空 腹血糖值，以監視治療的反應。

AVANDIA 可與食物併服或空腹服用。AVANDIA 與特定其他藥物併用時可能需要調 整劑量(參見警語和注意事項、交互作用、藥物動力學)

單一療法

AVANDIA 的一般起始劑量為每日 4 毫克，可一次投予全日劑量，或將全日劑量分 成兩次投予。依據 FPG 的降低程度來判定，治療 12 週之後仍未達充分治療反應的 患者，可將每日劑量增加至 8 毫克，一次投予全日劑量，或將全日劑量分成兩次投 予。不同之用量與用法對血糖參數所產生的降低作用，在臨床藥理學、藥效學及 臨床效果等段落的內容中有詳細的說明。在臨床試驗中，一天兩次每次投予 4 毫克 的治療方式，可對 FPG 及 HbA1c 產生最大的降低效果。

與 Metformin 合併治療

當與 metformin 併用時，AVANDIA 的一般起始劑量為每日 4 毫克，可一次投予全日 劑量，或將全日劑量分成兩次投予。在治療 12 週之後，如果 FPG 的降低程度不 足，可將 AVANDIA 的劑量增至每日 8 毫克。AVANDIA 的每日劑量可於早晨一次投 予，或分成兩劑，於早晨及傍晚投予。

與 Sulfonylurea 合併治療

當與 sulfonylurea 併用時，AVANDIA 的一般起始劑量為每日 4 毫克，可一次投予全 日劑量，或將全日劑量分成兩次投予。於開始治療 8 週之後，如果 FPG 的降低程 度不足，可提高 AVANDIA 的劑量至每日 8 毫克。若要增加劑量到 8mg/天，則必須 先進行適當之臨床評估以衡量病患發生體液滯留之不良反應的風險，並須謹慎為 之 (見不良反應與臨床試驗) 。AVANDIA 的每日劑量可於早晨一次投予，或分成兩 劑，於早晨及傍晚投予。Sulfonylurea 的劑量可能必須降低，以達到最理想的治療 效果。

與 insulin 合併治療 (對已接受 AVANDIA 單一療法的病患，增加 insulin 的給藥) 對已使用 AVANDIA 單一療法的病患，開始接受 insulin 輔助性治療時當根據病患發 生體液滯留及其他心血管疾患不良反應之相關風險，並適當評估血糖下降之效應 後，小心調整 insulin 的劑量(參見警語和注意事項, 不良反應,臨床試驗—心血管安 全性)。

對於已接受 insulin 治療的病患，不建議使用 AVANDIA 作為輔助性治療。

特殊病患族群

對老年病患，無須調整其劑量。

當單獨使用 AVANDIA 治療腎功能缺損的病患時，並不須要調整其劑量。由於腎功 能缺損是 metformin 的使用禁忌，因此，對這類病患而言，將 metformin 和

AVANDIA 同時投予的治療方式也在禁忌之列。

當患者呈現出活動性肝病之臨床跡象或血清轉胺酉每含量升高 (ALT＞正常值之上限 的 2.5 倍) 時，不應以 AVANDIA 進行治療 (見"臨床藥理學"之"肝功能缺損")。

對於 10 歲以下之兒童，並無任何資料可以支持 AVANDIA 的使用。因此，不建議 將 AVANDIA 用於此年齡層的患者。對於 10 到 17 歲的兒童，以 AVANDIA 作為單 一療法使用於未曾以藥物治療的患者所得的資料有限

禁忌症

- AVANDIA 禁用於先前曾對 rosiglitazone 或此製劑中之任何其它成分(參見賦形劑) 發生過敏反應的患者。

- AVANDIA (如同其他 thiazolidinediones 類的藥物)禁用於 NYHA(紐約心臟學會) 分類第 III 級及第 IV 級的心臟衰竭患者(參見警語和注意事項)。

警語和注意事項

第 1 型糖尿病

因其作用機轉的緣故，AVANDIA 只有在胰島素存在的情況下才會產生作用。因 此，AVANDIA 不可用於治療第 1 型糖尿病。

將 AVANDIA 和其它降血糖藥物併用的患者可能有發生低血糖現象的風險，因此可 能必須降低併用藥物的劑量。

停經前停止排卵的婦女

和其它的 thiazolidinediones 類藥物一樣，AVANDIA 可能會使停經前停止排卵且具 胰島素抗性的婦女恢復排卵。由於它會使這類患者的胰島素感受性提高，因此，

如果她們未採取適當的避孕措施，可能會有懷孕的風險。

雖然在臨床前的研究中曾出現荷爾蒙失衡的現象(參見致癌性、致突變性、生殖力 損害)，但目前並不確知這項發現的臨床意義。若發生非預期的月經失調現象，應 重新評估繼續使用 AVANDIA 治療的效益。

心臟衰竭

AVANDIA，與其他 thiazolidinediones 類藥物一樣，單獨使用或與其他抗糖尿病藥物 併用時，可能會導致體液滯留，嚴重時，可能造成心臟衰竭。應該觀察病患是否 有出現心臟衰竭的徵兆與症狀。若此類徵兆與症狀出現，應按照目前的照護標準 處理心臟衰竭。此外，也必須考慮是否停用或降低 rosiglitazone 的使用劑量。

接受 rosiglitazone 治療的 NYHA 第 I 級及第 II 級鬱血性心臟衰竭 Congestive Heart Failure(CHF)的病患，出現心血管不良事件的風險較高。針對患有第 2 型糖尿病及 紐約心臟協會第 1 與第 2 級 CHF (射出分率≤ 45%)且正在接受抗糖尿病及 CHF 治 療的 224 位病患進行了一項為期 52 週、雙盲、安慰劑對照的心臟超音波研究。由 獨立委員會根據既定的標準，針對體液相關事件(包括鬱血性心臟衰竭)及心血管住 院病例進行盲性評估。除了委員會的判決外，其他心血管不良事件則由試驗主持 人進行通報。雖然沒有觀察到射出分率自基線的改變在治療上有出現任何差異，

但是在這個為期 52 週的研究中，有觀察到接受 rosiglitazone 治療的病患比安慰劑 組病患出現更多的心血管不良事件。(見表 1)

表 1. 鬱血性心臟衰竭(NYHA 第 I 級及第 II 級)病患(另外也同時接受抗糖尿病及 CHF 的治療)接受 rosiglitazone 或安慰劑治療後出現的緊急心血管不良事件

AVANDIA 安慰劑

事件 N = 110

n (%)

N = 114 n (%) 經判定

心血管事件導致的死亡 5 (5) 4 (4)

CHF 惡化 – 住院(有過夜) – 住院(無過夜)

7 (6) 5 (5) 2 (2)

4 (4) 4 (4) 0 (0)

發生水腫或水腫情況惡化 28 (25) 10 (9)

發生呼吸困難或呼吸困難情況惡化 29 (26) 19 (17)

CHF 藥物劑量增加 36 (33) 20 (18)

心血管事件導致的住院* 21 (19) 15 (13)

試驗主持人通報，未經判定

缺血性不良事件 10 (9) 5 (4)

– 心肌梗塞 5 (5) 2 (2)

– 心絞痛 6 (5) 3 (3)

*包括因為任何心血管原因而住院。

AVANDIA 不建議使用在有症狀之心衰竭病人。禁止對 NYHA 第 III 級及第 IV 級的 嚴重心衰竭的患者開始使用 AVANDIA（見禁忌症）。

患者經歷急性冠狀動脈症狀並未在 AVANDIA 對照的臨床試驗中被研究過。有鑑於 急性冠狀動脈症狀患者具潛在的危險性惡化為心臟衰竭，曾有急性冠狀動脈事件 的患者並不建議起始使用 AVANDIA。另外，在急性期時應考慮停止服用

心臟狀況屬於 NYHA 第 3 級或第 4 級的病患未曾在控制的臨床試驗中被研究過。

並不建議讓心臟狀況屬於 NYHA 第 3 級與第 4 級的心臟病病患使用 AVANDIA。

心肌缺血

42 項心肌缺血臨床試驗的整合分析結果：

當 AVANDIA 併用胰島素治療時，觀察到心肌缺血事件的風險增加更多(AVANDIA 併用胰島素為 2.8%，相較於安慰劑併用胰島素的 1.4%，[OR 2.1，95% CI：0.9、

5.1])。風險的增加表示在兩個治療組中，每年每 100 位受試者會有 3 個事件的差異 (95% CI：-0.1、6.3)。

在此整合分析中回溯性針對在 42 項雙 盲、隨機分配、具有對照組的臨床試驗(平均試驗期間 6 個月)中曾通報的不良反 應，評估心血管不良反應發生情形。執行這些研究是為了評估在第 2 型糖尿病患者 中降低血糖的療效，並未將前瞻性的心血管事件列為試驗評估指標之一。其中某 些試驗是以安慰劑為對照組、某些試驗是以活性口服糖尿病藥物為對照組。以安 慰劑為對照組的研究包括單一治療試驗(AVANDIA單一治療與安慰劑單一治療作比 較)及附加(add-on)治療試驗(AVANDIA或安慰劑附加於sulfonylurea、metformin或 insulin) 。以活性藥物為對照組的研究包括單一治療試驗 (AVANDIA單一治療與 sulfonylurea或metformin單一治療作比較)及附加治療試驗(AVANDIA併用sulfonylurea 或AVANDIA併用metformin，與sulfonylurea併用metformin作比較)。總共有 14,237 位受試者納入本分析中(含有AVANDIA的治療組中有 8,604 位、對照藥治療組中有 5,633 位)，其中有 4,143 Patient-Years暴露於AVANDIA、而有 2,675 Patient-Years暴 露於對照藥物。心肌缺血反應包括心絞痛、嚴重性心絞痛、不穩定心絞痛、心跳 停止、胸痛、冠狀動脈阻塞、呼吸困難、心肌梗塞、冠狀動脈栓塞、心肌缺血、

冠狀動脈疾病及冠狀動脈功能障礙。在本分析中觀察到，AVANDIA與其他所有對 照藥物相較，其發生心肌缺血風險較高(AVANDIA 2%，對照藥物則為 1.5%；勝算 比(odds ratio) 1.4、95%信賴區間[CI]：1.1、1.8)。在以安慰劑為對照組的研究中觀 察到使用AVANDIA時心肌缺血事件的風險增加，但在以活性藥物為對照組的研究 中則無此情形(參見圖 1)。

圖一 在 42 項臨床試驗的整合分析中，心肌缺血事件勝算比的森林圖(95%信賴區 間)

在接受 AVANDIA 及 nitrate 類藥物背景治療的受試者中，也觀察到心肌缺血的風險 增加。在 nitrate 類藥物的使用者中，AVANDIA (N = 361)相較於對照組(N = 244)，

其勝算比為 2.9 (95% CI：1.4、5.9)，而在非 nitrate 類藥物的使用者中(共有約 14,000 位受試者)，其勝算比為 1.3 (95% CI：0.9、1.7)。風險的增加表示在兩個治 療組中，每年每 100 位受試者會有 12 個心肌缺血事件的差異(95% CI：3.3、

21.4)。大多數的 nitrate 類藥物使用者都患有冠狀動脈心臟疾病。在已知患有冠狀 動脈心臟疾病而未使用 nitrate 類藥物的受試者中，並未證實使用 AVANDIA 相較於 其他對照藥物會導致較高的心肌缺血事件風險。

在大型、長期、前瞻性、隨機分配、有對照組的AVANDIA試驗中的心肌缺血事 件：在此整合分析中，分別評估從其他 3 項大型、長期、前瞻性、隨機分配、有對 照組的AVANDIA臨床試驗中所得到的資料。這 3 個試驗共納入 14,067 位受試者(含 有AVANDIA的治療組N = 6,311、對照組N = 7,756)，若以patient-year計算，則有 21,803 patient-year暴露於AVANDIA，而有 25,998 patient-year暴露於對照藥物。每項 試驗的追蹤期間皆超過 3 年。ADOPT (一項糖尿病的結果進展試驗)是 4 到 6 年期 的隨機分配、以活性藥物為對照組的試驗，在最近診斷出第 2 型糖尿病且未曾接受

AVANDIA作為第 2 型糖尿病單一治療時，其血糖控制的持久性(N = 1,456)，對照組 為sulfonylurea單一治療(N = 1,441)及metformin單一治療(N = 1,454)。DREAM (以 Rosiglitazone及Ramipril藥物治療時糖尿病病情減輕評估；已發表的報告)是 3 至 5 年的隨機分配、以安慰劑為對照組的試驗，針對葡萄糖耐受性失調和/或空腹血糖 失調的受試者。此研究設計為 2x2 階乘，計畫評估AVANDIA及單獨估計ramipril (ramipril是一種血管收縮素轉化酶抑制劑 [ACEI])對病情進展至明確糖尿病的效用。

在DREAM中，有 2,635 位受試者在含有AVANDIA的治療組，而有 2,634 位受試者 在不含AVANDIA的治療組中。RECORD (以心臟結果及控制糖尿病血糖狀況評估 Rosiglitazone)試驗，目前仍在進行中，為一開放性、6 年期心血管事件結果試驗，

針 對 平 均治 療期 間為 3.75 年的第 2 期糖尿病患者，已發表期中分析結果。

RECORD 納 入 使 用 metformin 或 sulfonylurea 單 一 藥 物 治 療 失 敗 的 受 試 者 ， 這 些 metformin 治 療 失 敗 的 受 試 者 被 隨 機 分 配 而 併 用 AVANDIA 或 sulfonylurea ， 而 sulfonylurea 治 療 失 敗 的 受 試 者 則 被 隨 機 分 配 而 併 用 AVANDIA 或 metformin 。 在 RECORD中，總共有 2,220 位受試者接受併用AVANDIA的療法，而有 2,227 位受試 者接受不含AVANDIA併用療法的任一組別中。

對此 3 個試驗，使用主要心血管不良反應(包括心肌缺血、心血管死亡或中風)的複 合指標進行分析，接下來以 MACE 代表複合指標。這個評估指標和心肌缺血的整 合分析之廣泛性評估指標不同，在心肌缺血中有一半以上都是心絞痛。心肌梗塞 包括宣告死亡及未死亡的心肌缺血以及猝死。如圖 2 所示，3 個評估指標的結果 (MACE、MI 及總死亡率)在 AVANDIA 及對照組間並無統計顯著的差異。

圖二 AVANDIA 組與對照組在 MACE（心肌梗塞、心血管方面的死亡或者中風）

風險、心肌梗塞和總死亡率的風險比率。

在DREAM試驗的初步分析中，AVANDIA併用ramipril的受試者，心血管事件的發生 率 較 單 獨 使 用 ramipril 的 受 試 者 高 ， 如 圖 2 所 示 。 這 個 發 現 並 未 在 ADOPT 及 RECORD試驗(以活性藥物為對照組的糖尿病患者試驗)中被證實，在此2項試驗中 分別有30%及40%的受試者在基期時即通報使用ACE抑制劑。

整體來說，依目前已取得的資料心肌缺血的風險還無法作出一致性的結論。要得 到關於此風險的最後結論，必須先完成合適設計的以心血管事件結果作為指標的 試驗。

目前還無法以臨床研究確立AVANDIA或其他口服糖尿病藥物降低糖尿病大血管性 疾病風險的決定性證據。

併用 AVANDIA 及 insulin 期間的鬱血性心臟衰竭和心肌缺血

在 AVANDIA 併用 insulin 的試驗中，AVANDIA 會增加鬱血性心臟衰竭和心肌缺血 的風險(參見表 2)。因此不建議併用 AVANDIA 及 insulin (參見適應症及警語及注意 事項)。

整合分析中的 5 項 26 週、有對照組、隨機分配的雙盲試驗(參見警語及注意事項) 中，患有第 2 型糖尿病的受試者被隨機分配至併用 AVANDIA 及 insulin 的組別(N = 867)或單獨使用 insulin (N = 663)的組別。在這 5 項試驗中，是將 AVANDIA 併用到 insulin，這些試驗納入長年患有糖尿病的受試者(患病期間中位數為 12 年)，且普遍 患有其他既有醫療疾病，包括周邊神經病變、視網膜病變、缺血性心臟病、血管 疾病及鬱血性心臟衰竭。在 AVANDIA 併用 insulin 及單獨使用 insulin 的組別中，患 有突發性鬱血性心臟衰竭的受試者總數分別為 21 人(2.4%)及 7 人(1.1%)。在 AVANDIA 併用 insulin 及單獨使用 insulin 的組別中，患有突發性心肌缺血的受試者 總數分別為 24 人(2.8%)及 9 人(1.4%) (OR 2.1 [95% CI：0.9、5.1])。雖然試驗族群 中鬱血性心臟衰竭和心肌缺血的事件發生率很低，但併用 AVANDIA 和 insulin 的事 件發生率均為單獨使用 insulin 的 2 倍。這些心血管事件在 AVANDIA 每天服用劑量 8 mg 及 12 mg 時都曾出現(參見表 2)。

表 2. 在 5 項有對照組的試驗中，已接受胰島素治療併用 AVANDIA 的心血管事件 發生率

事件*

AVANDIA 併用 Insulin (n = 867)

n (%)

Insulin (n = 663)

n (%)

鬱血性心臟衰竭 21 (2.4%) 7 (1.1%)

心肌缺血 24 (2.8%) 9 (1.4%)

心血管死亡、心肌梗塞或中風的 複合指標

10 (1.2%) 5 (0.8%)

中風 5 (0.6%) 4 (0.6%)

心肌梗塞 4 (0.5%) 1 (0.2%)

心血管死亡 4 (0.5%) 1 (0.2%)

所有死亡 6 (0.7%) 1 (0.2%)

* 所有事件皆不具排他性，例如若有一位受試者因心肌梗塞而發生心血管死亡，

則會被計入 4 個事件類別中(心肌缺血；心血管死亡、心肌梗塞或中風；心肌梗 塞；心血管死亡)。

在第 6 項為期 24 週、有對照組、隨機分配、雙盲、併用 AVANDIA 及 insulin 的試 驗中，insulin 是併用到 AVANDAMET(rosiglitazone maleate 及 metformin HCl)治療 併用(n = 161)，並在 8 週的單盲 AVANDAMET 藥物導入期後，和 insulin 併用安慰 劑(n = 158)比較。需要藥物治療的水腫病患及患有鬱血性心臟衰竭的病患在基期及 導入期時便已被排除在試驗外。在接受 AVANDAMET 併用 insulin 的組別中，僅 發生一個心肌缺血及一個猝死事件。在 insulin 組中沒有觀察到心肌缺血現象，而 在任一治療組中都沒有鬱血性心臟衰竭的案例通報。

水腫

讓水腫的病患使用 AVANDIA 時應小心。在一項針對健康志願者的臨床試驗中，在 8 週內每天服用 8 mg 的 AVANDIA，相較於安慰劑組，血漿體積的中位數有明顯增

加。

Thiazolidinedione 類藥物(包括 rosiglitazone)可能造成體液滯留而導致鬱血性心臟衰 竭 ， 或 使 鬱 血 性 心 臟 衰 竭 病 情 惡 化 。 因 此 讓 具 有 心 臟 衰 竭 風 險 的 病 患 使 用 AVANDIA 時應小心。應監測患者是否出現心臟衰竭的徵兆和症狀。

針對患有第 2 型糖尿病病患、有對照組的臨床試驗中，當受試者使用 AVANDIA 治 療時曾有輕微至中度的水腫通報，且可能和劑量有關。若開始 insulin 和 AVANDIA 併用治療，患有持續性水腫的受試者更有可能出現與水腫有關的不良反應(參見不 良反應)。

體重增加

單獨使用 AVANDIA 或與其他降血糖藥物併用(見表 3)時都曾出現劑量相關的體重 增加。體重增加的藥物機轉並不清楚，也許與體液滯留及脂肪囤積有關。

於上市後單獨使用 rosiglitazone 或併用其他降血糖藥物時，曾經有罕見的、通常在 臨床試驗中觀察到的體重異常快速增加及過度增加的通報。出現此類增加的病患 應該評估是否有體液滯留或其他體液相關的不良事件，如過度水腫及鬱血性心臟 衰竭等。

表 3. 臨床試驗期間基礎值與試驗終點時的體重變化(kg)

對照組 AVANDIA

4 mg

AVANDIA 8 mg

單一療法 歷時

[中位數(第 25、75 個百分 點)]

[中位數(第 25、75 個百分點)]

[中位數(第 25、75 個百分點)]

26 週 安慰劑 -0.9 (-2.8, 0.9) n = 210

1.0 (-0.9, 3.6) n = 436

3.1 (1.1, 5.8) n = 439 52 週 sulfonylurea 2.0 (0, 4.0)

n = 173

2.0 (-0.6, 4.0) n = 150

2.6 (0, 5.3) n = 157 合併療法

Sulfonylurea 24-

26 週 sulfonylurea 0 (-1.0, 1.3) n = 1,155

2.2 (0.5, 4.0) n = 613

3.5 (1.4, 5.9) n = 841 Metformin 26 週 metformin -1.4 (-3.2, 0.2)

n = 175

0.8 (-1.0, 2.6) n = 100

2.1 (0, 4.3) n = 184 Insulin 26 週 insulin 0.9 (-0.5, 2.7)

n = 162

4.1 (1.4, 6.3) n = 164

5.4 (3.4, 7.3) n = 150 Sulfonylurea +

metformin 26 週 sulfonylurea + metformin

0.2 (-1.2, 1.6) n = 272

2.5 (0.8, 4.6) n = 275

4.5 (2.4, 7.3) n = 276

在一個為期 4 到 6 年針對剛被診斷出第二型糖尿病且未曾接受藥物治療的受試者所 執行的單一療法、比較性試驗中(ADOPT；請參見臨床試驗)，在第四年相較於基礎 值體重增加的中位數(第 25、75 個百分點)在 AVANDIA 組為 3.5 kg(0.0, 8.1)；在 glyburide 組為 2.0 kg(-1.0, 4.8) ；在 metformin 組為-2.4 kg(-5.4, 0.5)。

在一個 24 週，於 10 至 17 歲兒科病患使用 AVANDIA 4 至 8 mg 的試驗中，發現體 重增加的中位數為 2.8 kg (第 25、75 個百分點: 0.0, 5.8)。

肝臟方面的影響

開始接受 AVANDIA 治療前，應檢查所有病患的肝臟酵素濃度。開始治療後，也應 依臨床醫療人員的臨床評估定期進行監測。若病患在基礎值的肝臟酵素濃度較高 (ALT > 2.5 倍正常值上限)，則不應開始接受 AVANDIA 治療。基礎值與治療期間肝 臟酵素濃度稍微上升的病患(ALT 濃度≤ 2.5 倍正常值上限)，也應接受評估，找出 造成肝臟酵素濃度上升的原因。肝臟酵素濃度輕微上升的病患開始或持續接受 AVANDIA 治療時，應特別小心，並密切進行臨床追蹤，增加肝臟酵素濃度監測頻 率，以判斷肝臟酵素濃度上升的情況是否已經緩解或惡化。若接受 AVANDIA 治療 的病患其 ALT 濃度在任何時候上升到> 3 倍正常值上限，則應儘快重新檢查其肝臟 酵素濃度。若 ALT 濃度維持> 3 倍正常值上限，應中斷 AVANDIA 治療。

若任何病患出現肝功能不全的症狀，可能包括不明原因的噁心、嘔吐、腹痛、疲 倦、厭食和/或尿液顏色變深，應檢查其肝臟酵素濃度。是否繼續讓病患接受 AVANDIA 治療，應根據臨床判斷及實驗室評估結果作決定。如觀察到黃疸現象，

應停止藥物治療。(參見不良反應) 黃斑水腫

有些糖尿病患者使用 AVANDIA 或其他 thiazolidinedione 類的藥物時，在上市後曾 經通報過出現黃斑水腫。有些病患出現視力模糊或視力減退的情形，但是有些病 患似乎是在例行眼科檢查時才診斷出有視力模糊或視力減退的情形。大部分病患 在診斷出黃斑水腫時就已經有周邊水腫的現象。有些病患在停用 thiazolidinedione 類藥物後黃斑水腫的情況即改善。根據美國糖尿病協會所定的照護標準，糖尿病 患者應該定期接受眼科醫師的檢查。此外，不管病患正在使用什麼藥物，或有其 他體檢發現，都應將任何通報視力症狀的糖尿病患者快速轉介至眼科醫師就診。

(參見不良反應)

低血糖

接受 AVANDIA 治療的患者使用含 sulfonylurea 或 insulin 的複方製劑時，可能會有 與劑量相關的低血糖之風險。可能需降低併用成分的劑量。

骨骼健康

在一個四到六年的血糖控制試驗中，給予新近診斷第二型糖尿病的患者單一療 法，發現使用 rosiglitazone 的女性骨折發生率(9.3%，2.7 人/100 patient years)，較使 用 metformin(5.1%，1.5 人/100 patient years)或 glyburide/glibenclamide(3.5%，1.3 人 /100 patient years)來得高。大部分使用 rosiglitazone 的女性骨折部位在上臂、手和 腳。因此在照護使用 rosiglitazone 的患者(尤其是女性)時，應注意骨折的風險，並 在現行照護標準下，注意評估和維持骨骼的健康。

和其它藥物併用

將 AVANDIA 和 CYP2C8 的抑制劑或誘導劑併用時，應嚴密監測血糖控制效果，並 可能必須調整 rosiglitazone 的劑量(參見劑量與用法、交互作用、藥物動力學)。

病患須知

應讓病患瞭解下列事項：

治療第 2 型糖尿病時，一定要進行飲食控制。限制熱量攝取、減輕體重及運動乃是 正確治療糖尿病患者所不可或缺的要素，因為這些做法都有助於增進胰島素感受 性。這不僅對第 2 型糖尿病的基礎治療相當重要，對維持藥物療效也很重要。

AVANDIA 可與食物併服或空腹服用。

將 AVANDIA 和其它降血糖藥物併用時，應向病患及其家人說明發生低血糖現象的 風險、發生時的症狀與治療方式、以及容易誘發這種現象的狀況。

使用 AVANDIA 可能會使停經前停止排卵且具胰島素抗性的婦女恢復排卵。因此，

可能必須考慮採取避孕措施。

患者在使用 AVANDIA 期間如果出現體重異常快速增加或水腫的現象，或是出現呼 吸短促的症狀或其它心臟衰竭症狀，應立即將這些症狀向他們的醫師通報。

交互作用

透過細胞色素 P450 代謝的藥物：體外藥物代謝研究顯示，在臨床相關濃度下，

rosiglitazone 並不會抑制任何重要的 P450 酵素。體外試驗的數據顯示，

rosiglitazone 主要是透過 CYP 2C8 進行代謝，另有少部份透過 CYP 2C9 代謝。

將 AVANDIA 和 CYP 2C8 抑制劑(如 gemfibrozil)併用會導致 rosiglitazone 的血中濃 度升高(參見藥物動力學)。由於出現劑量相關不良反應的風險可能會升高，和 CYP 2C8 抑制劑併用時，可能必須降低 AVANDIA 的劑量。

將 AVANDIA 和 CYP 2C8 誘導劑(如 rifampicin)併用會導致 rosiglitazone 的血中濃度 降低(參見藥物動力學)。因此，和 CYP 2C8 誘導劑併用時，應嚴密監測血糖控制效 果，並應考慮改變糖尿病治療藥物。

AVANDIA (一天兩次，每次 4 毫克)已證實對主要透過 CYP 3A4 代謝之 nifedipine 及 口服避孕藥(ethinylestradiol 與 norethindrone)的藥物動力學並不會產生任何具臨床關 聯性的影響。

和治療劑量下的 AVANDIA 併用對其它口服抗糖尿病藥物(包括 metformin、

glibenclamide、glimepiride 及 acarbose)的穩定狀態藥物動力學或藥效學都不會產生 任何具臨床意義的影響。

Digoxin：對健康志願者連續 14 天重複口服投予 AVANDIA (一天一次 8 毫克)，結 果並不會改變 digoxin (一天一次 0.375 毫克)的穩定狀態藥物動力學。

Warfarin：重複投予 AVANDIA 對 warfarin 鏡像異構物的穩定狀態藥物動力學並不 會產生任何具臨床關聯性的影響。

乙醇：對接受 AVANDIA 治療的第 2 型糖尿病患者，單次投予中量的酒精並不會升 高發生急性低血糖的風險。

Ranitidine：對健康志願者預先投予 ranitidine (一天兩次，每次 150 毫克，連續 4 天)，結果並不會改變單一口服劑量或單一靜脈注射劑量之 rosiglitazone 的藥物動力

學。這些結果顯示，在胃腸道之 pH 值升高的情況下，口服 rosiglitazone 的吸收作 用並不會因而改變。

懷孕與授乳

生殖力

和其它的 thiazolidinediones 類藥物一樣，AVANDIA 可能會使停經前停止排卵且具 胰島素抗性的婦女恢復排卵。由於它會使這類患者的胰島素感受性提高，因此，

如果她們未採取適當的避孕措施，可能會有懷孕的風險。

雖然在臨床前的研究中曾出現荷爾蒙失衡的現象(參見致癌性、致突變性、生殖力 損害)，但目前並不清楚這項發現的臨床意義。若發生非預期的月經失調現象，應 重新評估繼續使用 AVANDIA 治療的效益。

懷孕

懷孕分類：C

AVANDIA 已有報導指出會穿過人類胎盤並且在胎兒之組織被偵測到。

目前並無足夠的資料支持在人類懷孕期間使用 AVANDIA 的做法。對糖尿病患者，

懷孕期間通常都是建議使用胰島素。只有在潛在效益超越胎兒可能面臨之風險的 情況下，才可於懷孕期間使用 AVANDIA (參見臨床前的安全性資料)。

分娩及生產

目前並不確知 AVANDIA 對人類之分娩及生產的影響。

授乳

目前並無足夠的資料支持在人類授乳期間使用 AVANDIA 的做法。目前並不確知 AVANDIA 在授乳期間是否會分泌進入人類的乳汁。對糖尿病患者，授乳期間通常 都是建議使用胰島素。只有在潛在效益超越嬰兒可能面臨之風險的情況下，才可 於授乳期間使用 AVANDIA (參見臨床前的安全性資料)。

對駕駛及操作機械之能力的影響

AVANDIA 並不會導致困倦或鎮靜，因此應該不會損害駕駛或操作機械的能力。

不良反應

不良藥物反應(ADRs)依其系統器官類別及發生頻率分列於下。發生頻率的定義 為：極常見(≥1/10)、常見(≥1/100，但<1/10)、不常見(≥1/1000，但<1/100)、罕見 (≥1/10,000，但<1/1000)以及極罕見(<1/10,000，包括個案報告)。極常見、常見及不

常見之不良反應的發生頻率乃是源自在臨床試驗中涵蓋超過 5,000 名接受 AVANDIA 治療的患者之綜合安全性數據。

臨床試驗

發生頻率的歸類乃是以治療組與安慰劑組或對照組間的發生頻率差異為基礎，而 非絕對發生頻率，這是為了評估或可歸因於 AVANDIA 的不良反應之比例。對於劑 量相關的不良反應，發生頻率的歸類乃是反映較高劑量之 AVANDIA 的影響。發生 頻率的歸類並無法解釋其它的因素，包括不同的研究期間、原先即存在的疾病以 及病患的基礎特性。以臨床試驗經驗為基礎的不良反應發生頻率歸類結果並不一 定能反映正常臨床實務中的不良反應發生率。

一般性疾患 水腫

AVANDIA 單一療法 vs.安慰劑 常見

AVANDIA + metformin vs. metformin 常見 AVANDIA + sulphonylurea vs. sulphonylurea 極常見 AVANDIA + met + SU (三合一療法) vs. met+SU 極常見

AVANDIA + 胰島素 vs.胰島素 極常見

水腫的現象通常都和劑量有關，本質上也都為輕至中度的反應，並且較常見於將 AVANDIA 和 sulphonylurea 或胰島素併用的情況。

血液淋巴系統疾患 貧血

AVANDIA 單一療法 vs.安慰劑 常見

AVANDIA + metformin vs. metformin 常見 AVANDIA + sulphonylurea vs. sulphonylurea 常見 AVANDIA + met + SU (三合一療法) vs. met+SU 常見

AVANDIA + 胰島素 vs.胰島素 極常見

貧血(血紅素降低)的現象通常都和劑量有關，本質上也都為輕至中度的反應。

代謝與營養疾患 高膽固醇血症

AVANDIA 單一療法 vs.安慰劑 常見

AVANDIA + metformin vs. metformin 不常見 AVANDIA + sulphonylurea vs. sulphonylurea 常見 AVANDIA + met + SU (三合一療法) vs. met+SU 常見

AVANDIA + 胰島素 vs.胰島素 常見

為期 6 個月的研究顯示，總膽固醇的濃度升高時，LDLc 與 HDLc 也會同時升高，

且總膽固醇和 HDLc 的比值仍維持不變。

體重增加

AVANDIA 單一療法 vs.安慰劑 常見

AVANDIA + metformin vs. metformin 常見 AVANDIA + sulphonylurea vs. sulphonylurea 常見 AVANDIA + met + SU (三合一療法) vs. met+SU 常見

AVANDIA +胰島素 vs.胰島素 常見

體重增加的現象通常都和劑量有關。體重增加的機制目前並不清楚，但很可能和 體液滯留及脂肪蓄積的綜合影響有關。

低血糖

AVANDIA + metformin vs. metformin 常見 AVANDIA + sulphonylurea vs. sulphonylurea 常見 AVANDIA + met + SU (三合一療法) vs. met+SU 極常見

AVANDIA + 胰島素 vs.胰島素 極常見

將 AVANDIA 和 sulphonylurea 或胰島素併用時所發生的低血糖現象在本質上通常都 是輕至中度的反應，並且都和劑量有關。將 AVANDIA 和胰島素或口服降血糖劑合 併使用的患者可能會有發生低血糖現象的風險，因此可能必須降低併用藥物的劑 量。

食慾增加：

AVANDIA 單一療法 vs 對照組 不常見 AVANDIA + sulphonylurea vs sulphonylurea 不常見 AVANDIA + 胰島素 vs 胰島素 不常見 心臟疾患

充血性心臟衰竭/肺水腫

AVANDIA + sulphonylurea vs.sulphonylurea 不常見 AVANDIA + met vs.SU(三重療法)vs met+SU 常見

AVANDIA + 胰島素 vs.胰島素 常見

當 AVANDIA (4mg 與 8mg)併用 sulphonylurea 或是胰島素，心臟衰竭的發生率有升 高的現象。發生的事件數太少不足以證明和劑量之間的關係，然而，每日 8mg AVANDIA 發生心臟衰竭似比每日 4mg AVANDIA (一日全劑量)多。

典型和心臟缺血有關的反應

AVANDIA + 胰島素 vs.胰島素 常見

已接受 insulin 療法在併用 AVANDIA 之後，發生典型與心肌缺血有關的事件有較高 的頻率。（參見警語與注意事項、臨床研究-心血管安全性）

關於服用 AVANDIA 患者其心肌缺血的危險性並無一致的證據。針對多數為短期整 合臨床試驗（integrated clinical trial）的一項回溯性分析顯示，在安慰劑-對照

（placebo-controlled）試驗中 AVANDIA 與心肌缺血事件的風險增加有關，但在活 性藥物-對照（active-controlled）試驗中則沒有增加風險的狀況。此風險並未在個 別大型、長期於 AVANDIA 與對照組之間的研究被證實。心肌缺血與 AVANDIA 之 間的因果關係並未被建立(參見不良反應，臨床試驗-心血管安全性)。

在上述的回溯性 ICT 分析中，原有服用 nitrates 或在治療過程中使用 nitrates 的 AVANDIA 治療組患者相較於對照組，觀察到心肌缺血嚴重不良事件（SAEs）的比 率增加。但在這些研究中只有少數的患者接受 nitrates 治療，限制了這項觀察的解 釋。這項發現並未在其他長期臨床或流行病學研究中重現（參見臨床研究-心血管 安全性）。

消化道疾患 便祕

AVANDIA 單一療法 vs 對照組 不常見 AVANDIA + metformin vs metformin 常見 AVANDIA + sulphonylurea vs sulphonylurea 不常見 AVANDIA + met+SU(三重療法) vs met+SU 常見 AVANDIA＋胰島素 vs 胰島素 不常見 便祕一般是輕度至中度。

肌肉、骨骼與結締組織 骨折

AVANDIA 單一療法 vs. metformin 常見 AVANDIA 單一療法 vs. glyburide/glibenclamide 常見 大部分使用 rosiglitazone 的女性骨折部位在上臂、手和腳(參見注意事項)。

以 AVANDIA 作為單一治療及併用其他降血糖藥物的短期試驗：在以 AVANDIA 作為單一治療的短期試驗中，其不良反應的發生率及類型請見表 4。

表 4. 以 AVANDIA 作為單一治療的雙盲短期試驗中，由病人通報在任何治療組中 出現 ≥5%的不良反應

Preferred Term AVANDIA Monotherapy

Placebo Metformin Sulfonylureas^＃

N=2526 N=601 N=225 N=626

% % % %

上呼吸道感染 9.9 8.7 8.9 7.3

損傷 7.6 4.3 7.6 6.1

頭痛 5.9 5.0 8.9 5.4

背痛 4.0 3.8 4.0 5.0

血糖過高 3.9 5.7 4.4 8.1

疲勞 3.6 5.0 4.0 1.9

竇炎 3.2 4.5 5.3 3.0

腹瀉 2.3 3.3 15.6 3.0

低血糖 0.6 0.2 1.3 5.9

＊短期試驗的範圍是從 8 週到 1 年。

＃包含使用 glyburide (N = 514)、gliclazide (N = 91)或 glipizide (N = 21)的病人。

以 AVANDIA 作為單一治療的長期試驗：在近期被診斷為第 2 型糖尿病患且過去 不曾使用糖尿病藥物治療的患者中，比較以 AVANDIA (n = 1,456)、glyburide (n = 1,441)和 metformin (n = 1,454)作為單一治療的 4 到 6 年試驗(ADOPT)。表 5 為不考 慮因果關係的不良反應；發生比例以每 100 病患年數(PY)來表示，藉此解釋 3 個治 療組在不同試驗藥物暴露量之間的差異。

表 5、在使用 AVANDIA 作為單一治療的 4 到 6 年臨床試驗(ADOPT)中，在任何 治療組中出現 ≥ 5 不良反應/100 病患年數[PY] 的不良反應

AVANDIA Glyburide Metformin

N = 1,456 N = 1,441 N = 1,454 PY = 4,954 PY = 4,244 PY = 4,906

鼻咽炎 6.3 6.9 6.6

背痛 5.1 4.9 5.3

關節痛 5.0 4.8 4.2

高血壓 4.4 6.0 6.1

上呼吸道感染 4.3 5.0 4.7

低血糖 2.9 13.0 3.4

腹瀉 2.5 3.2 6.8

上市後的資料

不良藥物反應發生頻率的歸類乃是以 AVANDIA 上市後的不良反應通報頻率為基 礎，且不論其劑量為何或是否併用其它抗糖尿病藥物。罕見和極罕見的不良反應 乃是依上市後的數據來評定的，且所代表的是通報頻率，而非實際的發生頻率。

免疫系統

過敏反應 極罕見 心臟疾患

充血性心臟衰竭/肺水腫 罕見

上市後曾接獲極少數在使用 AVANDIA 做為單一治療用藥以及和其它抗糖尿病併用 的情況下發生此類反應的報告。目前已知，和非糖尿病患者相比較，糖尿病患者 發生心臟衰竭的風險會顯著升高。

肝膽疾患

肝功能障礙，主要的表現為肝臟酵素升高 罕見

其和 AVANDIA 間的因果關係目前尚未確立。目前已知糖尿病患者常會發生肝功能 異常的現象。一項大型的臨床計劃(有 4327 名患者使用 AVANDIA 治療)顯示，其

ALT 升高超過正常值上限之三倍以上的發生率和安慰劑組相當(0.2 %)，並且要低 於活性藥物對照組(0.5 % metformin/sulphonylureas)。所有和肝膽系統有關之不良反 應報告的發生率也很低，並且和安慰劑相當(0.7%)。在核准前的臨床試驗中，並未 出現任何會導致肝臟衰竭之特異性藥物反應的病例。

皮膚及皮下組織疾患

血管水腫 極罕見

蕁麻疹 極罕見

疹子 極罕見

搔癢 極罕見

眼部疾患：

黃斑水腫: 極罕見 見警語和注意事項

過量

人類使用過量的相關資料極為有限。在針對志願者所進行的臨床研究中，曾經投 予單一口服劑量高達 20 毫克的 AVANDIA，結果耐受性仍然極佳。萬一用藥過量 時，應視患者的臨床狀況施以適當的支持療法。Rosiglitazone 具有高度的蛋白結合 率，因此無法透過血液透析廓清。

藥理學特性

Rosiglitazone 是一種屬於 thiazolidinedione 類的抗糖尿病藥物，它可增進胰島素感 受性，從而使血糖控制獲得改善。Rosiglitazone 對 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ)具有高度的選擇性及強力的刺激作用。人類的 PPAR 接受 體係存在於胰島素作用的主要目標組織中，如脂肪組織、骨骼肌和肝臟。使

PPARγ細胞核接受體活化可以調節具胰島素反應性之基因的轉錄作用，這些基因和 葡萄糖之生成、運輸、及利用的控制作用有關。此外，具 PPARγ反應性的基因也 和脂肪酸代謝的調節作用有關。

胰島素抗性是第 2 型糖尿病病理機轉的一項共同特徵。Rosiglitazone 的抗糖尿病活 性已在因目標器官產生胰島素抗性而導致高血糖及(或)葡萄糖耐受性減弱的第 2 型 糖尿病動物模型中獲得證實。Rosiglitazone 可使 ob/ob 肥胖小鼠、db/db 糖尿病小鼠

的現象。在 db/db 小鼠模型及 Zucker fa/fa 糖尿病肥胖大鼠的模型中，rosiglitazone 亦可預防其發展成嚴重的糖尿病。此外，rosiglitazone 尚可預防 Zucker 大鼠發生蛋 白尿及腎臟損害，並可提高接受治療之 db/db 小鼠與 ZDF 大鼠的胰臟胰島素含 量。

這些數據可預測使用 AVANDIA 做為單一治療用藥或與 sulfonylureas 或 metformin 併用對第 2 型糖尿病患者的臨床療效。體內平衡模型評估(HOMA)的結果顯示，使 用 AVANDIA 治療 26 週之後，胰島素感受性有升高的現象(胰島素抗性降低)，β細 胞的功能亦可獲得改善。在這些研究中，胰島素原分解產物的平均血中濃度也有 降低的現象。

動物模型研究顯示，rosiglitazone 乃是透過提高肝臟、肌肉及脂肪組織對胰島素作 用之感受性的方式來產生抗糖尿病活性的。受胰島素控制之葡萄糖載運體 GLUT-4 在脂肪組織中的含量也會因而升高。第 2 型糖尿病及(或)葡萄糖耐受性減弱的動物 模型研究顯示，rosiglitazone 並不會誘發低血糖現象。

藥物動力學

在治療劑量範圍內，rosiglitazone 的最高血中濃度(C_max)及曲線下面積(AUC)會和劑 量成正比(表 6)。其排除半衰期為 3 至 4 小時，且不受劑量影響。

表 6. 投予單一口服劑量之 Rosiglitazone 後的平均(SD)藥物動力學參數值(n=32) 參 數 1 毫克

空腹

2 毫克

空腹

8 毫克

空腹

8 毫克

進食後

AUC0-inf 358 733 2971 2890

[ng.hr/ml] (112) (184) (730) (795) C_max 76 156 598 432 [ng/ml] (13) (42) (117) (92) 半衰期[hr.] 3.16 3.15 3.37 3.59

(0.72) (0.39) (0.63) (0.70) CL/F* [l/hr.] 3.03 2.89 2.85 2.97

(0.87 ) (0.71 ) (0.69 ) (0.81 ) * CL/F =口服廓清率。

吸收

Rosiglitazone 的絕對生體可用率為 99%。投藥後約 1 小時可達峰值血中濃度。與食 物併服並不會使 rosiglitazone 的總曝藥量(AUC)發生任何改變，但其 C_max會降低約

28%，Tmax也會延緩(1.75 小時)。但這些變化似乎並不具臨床上的意義；因此，

AVANDIA 可與食物併服，亦可空腹服用。

分佈

群體藥物動力學分析的結果顯示，rosiglitazone 的平均(CV%)口服分佈體積(Vss/F) 約為 17.6 (30%)公升。Rosiglitazone 的血漿蛋白結合率約為 99%，主要是和白蛋白 結合。

代謝

Rosiglitazone 在體內會經過廣泛的代謝，而且沒有任何未經改變的原形藥物會經由 尿液排泄。主要的代謝途徑是經過 N-去甲基作用及羥化作用後，再和硫酸鹽及葡 萄糖醛酸結合。循環中所有代謝產物的效力均較原形藥物大幅減弱，因此一般並 不認為這些代謝產物有助於 rosiglitazone 對胰島素感受性的增進作用。

體外研究資料顯示，rosiglitazone 主要都是經由細胞色素 P450 (CYP)同功酵素 2C8 進行代謝，而 CYP2C9 則為其次要代謝路徑。

一項針對 10 名正常健康志願者所進行的研究顯示，每天兩次每次投予 600 毫克的 gemfibrozil (一種 CYP2C8 抑制劑)，會使 rosiglitazone 的穩定狀態全身曝藥量升高 兩倍。其它的 CYP2C8 抑制劑也已證實會使 rosiglitazone 的全身曝藥量出現小幅升 高的現象(參見劑量與用法、警語和注意事項、交互作用)。

一項針對 10 名正常健康志願者所進行的研究顯示，每天投予 600 毫克的 rifampicin (一種 CYP2C8 誘導劑)會使 rosiglitazone 的全身曝藥量降低 65% (參見劑量與用 法、警語和注意事項、交互作用)。

一項以 22 成年病患之交互作用試驗，檢驗重複劑量之 rosiglitazone（每日單一劑量 8mg 使用八天）對口服 methotrexate 單一口服劑量每週 5 至 25mg 的藥物動力學之 影響。使用 8 天 rosiglitazone 之後，與使用相同劑量之 methotrexate 而無併用 rosiglitazone 比較，methotrexate 之 Cmax 與 AUC (0inf)分別增加 18% (90% CI:

11%到 26%)與 15%(90%CI:8%到 23%)。

排除

口服或靜脈投予[¹⁴C] rosiglitazone 之後，分別約有 64%及 23%的劑量會經由尿液及 糞便排泄。[¹⁴C]標記物質的血漿半衰期為 103 至 158 小時。

第 2 型糖尿病患者的群體藥物動力學

針對三項總共涵蓋 642 位男性及 405 位女性第 2 型糖尿病患者(35 至 80 歲)之大型 臨床試驗所進行的群體藥物動力學分析顯示，rosiglitazone 的藥物動力學並不受年 齡、種族、抽煙、或酒精攝取量等因素的影響。口服廓清率(CL/F)及口服穩定狀態

圍內(50 至 150 公斤)，CL/F 及 Vss/F 的預測值範圍分別改變了<1.7 倍及<2.3 倍。此 外，rosiglitazone 的 CL/F 值已證實會同時受到體重及性別的影響，且女性患者的 CL/F 值通常比較低(約 15%)。

特殊病患族群

• 腎功能損害

在輕至重度腎功能損害或須倚賴血液透析的患者和腎功能正常的受試者之間，

rosiglitazone 的藥物動力學並無任何具臨床關聯性的差異。因此，這類患者在接受 AVANDIA 治療時並不須調整劑量。由於腎功能損害是 metformin 的使用禁忌，因 此，對這類病患而言，將 metformin 和 AVANDIA 合併投予的治療方式也在禁忌之 列。

• 肝功能損害

和健康受試者相比較，中至重度肝病(Child-Pugh Class B/C)患者的游離態

rosiglitazone 口服廓清率明顯較低。因此，其游離態 Cmax及 AUC0-inf會分別提高 2 倍及 3 倍。和健康受試者相比較，肝病患者的 rosiglitazone 排除半衰期會延長約 2 小時。

在治療前若呈現活動性肝病之臨床跡象或有血清轉胺酶含量升高現象(ALT＞正常 值之上限的 2.5 倍)的患者，不應以 AVANDIA 開始治療。

• 老年人

群體藥物動力學分析(< 65 歲者有 716 位；≥ 65 歲者有 331 位)的結果顯示，年齡對 rosiglitazone 的藥物動力學並無明顯的影響。

• 性別

群體藥物動力學分析的結果顯示，女性患者(n=405)的 rosiglitazone 口服廓清率要比 相同體重的男性患者(n=642)低約 6%。

在單獨使用或與 metformin 併用的情況下，AVANDIA 均可改善男性及女性的血糖 控制效果。和 metformin 併用的研究顯示，血糖反應方面的療效並無任何性別差 異。

單一療法的研究發現，女性會出現較高的療效反應；但在較肥胖的患者中，性別 差異則較不明顯。在相同的身體質量指數(BMI)下，女性的脂肪質量有較男性高的 傾向。由於此藥物的作用目標 PPARγ係存在於脂肪組織中，因此，這種差異特性 或可說明女性對 AVANDIA 之療效反應較高的原因，至少可說明部份的原因。由於 治療方式本就須因人而異，因此並不須特別依照性別來調整劑量。

• 種族

涵蓋高加索人、黑人及其他種族之群體藥物動力學分析的結果顯示，種族對 rosiglitazone 的藥物動力學並無任何影響。

• 兒童

在一包括 96 名 10~18 歲、體重 35~178 公斤的兒童族群藥動學分析中，顯示兒童的 平均 CL/F 與成人相近，個別的 CL/F 與成人數據落在同樣範圍。CL/F 似乎與年齡 無關，但在兒童族群中隨體重而增加。

臨床研究 臨床效果

在臨床研究中，由空腹血糖(FPG)及血紅素 A1c (HbA1c)的檢測結果來看，使用 AVANDIA 治療確可改善血糖控制效果，並可同時降低胰島素及 C-peptide。飯後的 血糖值及胰島素值也有降低的現象。此結果和 AVANDIA 的作用機制(胰島素感受性 促進劑)相符合。AVANDIA 對血糖控制的改善作用具有持續性，其作用可維持 52 週。每日最高建議劑量為 8 毫克。劑量範圍研究顯示，將每日總劑量提高至 12 毫 克，並不會產生任何額外的效益。

和單獨使用 metformin 或 sulfonylurea 時相比較，將 AVANDIA 加入這些藥物的療程 中，可使血糖過高的現象明顯減輕。這些結果和將 AVANDIA 應用於合併療法時對 血糖控制所產生的協同作用相符。此外，第 2 型糖尿病的動物模型研究也顯示，

rosiglitazone 可提高胰臟中胰島量及胰島素含量，從而維持β細胞的功能，並可預防 其發展成嚴重的高血糖。

高血糖現象減輕會伴隨出現體重增加的現象。在為期 26 週的臨床試驗中，使用 AVANDIA 做為單一治療用藥之患者的平均體重增加幅度為 1.2 公斤(每日 4 毫克)及 3.5 公斤(每日 8 毫克)；而合併使用 metformin 之患者的平均體重增加幅度則為 0.7 公斤(每日 4 毫克)及 2.3 公斤(每日 8 毫克)。在這些研究中，使用安慰劑及單獨使用 metformin 之患者的體重平均都減輕了 1 公斤左右。在一項為期 52 週的

glibenclamide 對照研究中，使用每日 4 毫克及 8 毫克 AVANDIA 治療之患者的平均 體重增加幅度分別為 1.75 公斤及 2.95 公斤；而使用 glibenclamide 治療的患者則為 1.9 公斤。

AVANDIA 的臨床試驗並未排除脂質異常的病患。在所有為期 26 週的對照試驗中，

於建議劑量範圍內使用 AVANDIA 做為單一治療用藥都曾伴隨出現總膽固醇、LDL 及 HDL 值上升，以及游離脂肪酸下降的現象。這些變化和安慰劑組或

glibenclamide 對照組之間都有統計學上明顯的差異(表 7)。

LDL 上升的現象主要發生於以 AVANDIA 治療的最初 1 至 2 個月期間，而且，在整 個試驗期間，LDL 值都一直維持在高於基礎值的狀態。相較之下，HDL 則會隨時 間而持續升高。因此，LDL/HDL 的比值會在治療 2 個月後達到尖峰，然後就會出 現隨時間而降低的現象。由於這些脂質變化的現象隨時間改變，因此，為期 52 週

毫克之 AVANDIA 治療的患者中，基礎期、第 26 週及第 52 週時的平均 LDL/HDL 比值分別為 3.1、3.2 及 3.0。而使用 glibenclamide 治療之患者中的相對數值則為 3.2、3.1 及 2.9。於第 52 週時，AVANDIA 與 glibenclamide 兩者在相對於基礎值的 變化量方面有統計學上明顯的差異。

將 AVANDIA 和 metformin、sulfonylurea 或胰島素併用後的脂質概況和採用

AVANDIA 單一療法時所見者大致相同(即總膽固醇、LDL 及 HDL 值上升，游離脂 肪酸下降)。

對照性的臨床試驗顯示，rosiglitazone 會升高 LDL 膽固醇與 apolipoprotein B 的比 值，並且會使 LDL 粒子的大小出現有利的改變，亦即由小而緻密的 LDL 粒子轉變 成較大且較輕的粒子。這項改變已在一項使用 rosiglitazone 治療 8 週後檢測 LDL 粒 子之懸浮性(Rf)的開放性研究中獲得證實。

三酸甘油脂在使用 AVANDIA 治療期間的變化並不具一致性，且和安慰劑組或 glibenclamide 對照組之間通常沒有具統計意義的差異。

由於 AVANDIA 並不會刺激胰島素分泌作用，因此一般認為 AVANDIA 在做為單一 治療藥物使用時或和 metformin 併用時應該都不會發生低血糖的現象。對照試驗顯 示，在接受每日總劑量達 4 毫克之 AVANDIA 和 sulfonylurea 合併治療的患者中，低 血糖的發生率(4.8%)和僅接受 sulfonylurea 治療的患者(5.9%)差不多。

表 7. 26 週安慰劑對照性單一療法研究與 52 週 Glibenclamide 對照性單一療法研 究中的平均脂質變化摘要

安慰劑對照研究 第 26 週

Glibenclamide 對照研究 第 26 週及第 52 週

AVANDIA

titration

AVANDIA 8 毫克

4 毫克*

每日 8 毫克*

26 週 52 週 26 週 52 週 游離脂肪酸

N

基礎值(平均值) 相對於基礎值的 變化%(平均值)

207 18.1 +0.2%

428 17.5 -7.8%

436 17.9 -14.7%

181 26.4 -2.4%

168 26.4 -4.7%

166 26.9 -20.8%

145 26.6 -21.5%

LDL N

基礎值(平均值) 相對於基礎值的 變化%(平均值)

190 123.7 +4.8%

400 126.8 +14.1%

374 125.3 +18.6%

175 142.7 -0.9%

160 141.9 -0.5%

161 142.1 +11.9%

133 142.1 +12.1%

HDL N

基礎值(平均值) 相對於基礎值的 變化%(平均值)

208 44.1 +8.0%

429 44.4 +11.4%

436 43.0 +14.2%

184 47.2 +4.3%

170 47.7 +8.7%

170 48.4 +14.0%

145 48.3 +18.5%

*將一天一次組及一天兩次組合併計算。

單一療法

共有 2,315 位先前單以飲食療法治療或曾接受抗糖尿病藥物治療的第 2 型糖尿病患 者在六項雙盲研究中使用 AVANDIA 進行單一藥物治療，其中有兩項是為期 26 週 的安慰劑對照研究，一項是為期 52 週的 glibenclamide 對照研究，另外三項則是為 期 8 至 12 週的安慰劑對照性劑量範圍研究。這些病患須先停用原先所使用的抗糖 尿病藥物，再進入一段為期 2 至 4 週的安慰劑試用期，然後才予以隨機分組。

兩項 26 週雙盲安慰劑對照試驗中所收錄的病患乃是血糖控制不良的第 2 型糖尿病 患者(其 FPG 的平均基礎值約為 228 mg/dL，HbA1c 的平均基礎值約為 8.9%)。結果 顯示，和基礎值及安慰劑相比較，使用 AVANDIA 治療可對 FPG 及 HbA1c 產生統 計學上明顯的改善效果(表 8)。

表 8. 兩項為期 26 週之安慰劑對照研究中的血糖參數值

安慰劑

AVANDIA 一天兩次 每次 2 毫克

AVANDIA 一天兩次 每次 4 毫克 研究 A

N 158 166 169

FPG (mg/dl)

基礎值(平均值) 229 227 220

相對於基礎值的變化(平均值) 19 -38 -54

與安慰劑間的差異 (校正後的平均值)

- -58* -76*

產生治療反應者

(較基礎值降低≥30 mg/dL 者)

16% 54% 64%

HbA1c (%)

基礎值(平均值) 9.0 9.0 8.8

相對於基礎值的變化(平均值) 0.9 -0.3 -0.6

與安慰劑間的差異 (校正後的平均值)

- -1.2* -1.5*

產生治療反應者

(較基礎值降低≥0.7%者)

6% 40% 42%

安慰劑

AVANDIA 一天一次 4

毫克

AVANDIA 一天兩次 每次 2 毫克

AVANDIA 一天一次 8

毫克

AVANDIA 一天兩次 每次 4 毫克 研究 B

N 173 180 186 181 187

FPG (mg/dl)

基礎值(平均值) 225 229 225 228 228 相對於基礎值的變化(平均值) 8 -25 -35 -42 -55 與安慰劑間的差異

(校正後的平均值)

- -31* -43* -49* -62*

產生治療反應者

(較基礎值降低≥30 mg/dL 者)

19% 45% 54% 58% 70%

HbA1c (%)

基礎值(平均值) 8.9 8.9 8.9 8.9 9.0 相對於基礎值的變化(平均值) 0.8 0.0 -0.1 -0.3 -0.7 與安慰劑間的差異

(校正後的平均值)

- -0.8* -0.9* -1.1* -1.5*

產生治療反應者

(較基礎值降低≥0.7%者)

9% 28% 29% 39% 54%

* 與安慰劑相比較，P<0.0001。

當所投予之 AVANDIA 的每日總劑量相同時，將每日劑量分成兩次投予對 FPG 及 HbA1c 所產生的降低效果通常要優於一天投予一次的治療方式。但從對 HbA1c 的 作用來看，一天一次 4 毫克和一天兩次每次 2 毫克這兩種治療方式間的差異並不具 統計學上的意義。

在一項為期 52 週的雙盲 glibenclamide 對照試驗中，研究人員曾針對第 2 型糖尿病 患者評估其療效的長期維持性。患者經隨機分組後分別使用一天兩次每次 2 毫克的 AVANDIA (N=195)、或一天兩次每次 4 毫克的 AVANDIA (N=189)、或是使用

glibenclamide (N=202)治療 52 週。使用 glibenclamide 治療之患者的起始劑量為 2.5 mg/day 或 5.0mg/day，然後在後續的 12 週期間，以每次增加 2.5 mg/day 的方式逐漸 調整劑量(最高可增加至 15.0 mg/day)，直到達到最理想的血糖控制效果，之後便將 glibenclamide 的劑量維持不變。

調整後之 glibenclamide 劑量的中位數為 7.5 毫克。相對於基礎值，所有的治療組在 血糖控制方面均可產生具統計學意義的改善效果(圖 3 及圖 4)。於第 52 週結束時，

在 FPG 及 HbA1c 相對於基礎值的降低程度方面，在一天兩次每次 4 毫克的 AVANDIA 治療組中為-40.8 mg/dL 及-0.53%；在一天兩次每次 2 毫克的 AVANDIA 治療組中為-25.4 mg/dL 及-0.27%；而在 glibenclamide 治療組中則為-30.0 mg/dL 及- 0.72%。於第 52 週時，在對 HbA1c 的降低效果上，一天兩次每次 4 毫克之

AVANDIA 治療組與 glibenclamide 治療組間的差異並不具統計意義。Glibenclamide 降低 FPG 的效果在開始時要高於 AVANDIA；但此效果並未能隨時間而持續不變。

一天兩次每次 4 毫克之 AVANDIA 治療組於第 26 週時所呈現的血糖控制改善效果 可一直維持到第 52 週。

圖 3. 一項 52 週 Glibenclamide 對照研究中之 FPG 平均值的時間變化圖

(Error Bars = SE)

Treatment Week

0 2 4 6 8 12 16 26 38 52

M ea n FP G (m g/ dL)

0 140 160 180 200 220

Avandia 2mg twice daily Avandia 4mg twice daily Glyburide

AVANDIA 一天兩次每次 2 毫克 AVANDIA 一天兩次每次 4 毫克

治療週數

FPG平均值(mg/dL)

圖 4. 一項 52 週 Glibenclamide 對照研究中之 HbA1c 平均值的時間變化圖

(Error Bars = SE) Treatment Week

0 2 4 6 8 12 16 26 38 52

M ea n HbA1 c (% )

0.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0

Avandia 2mg twice daily Avandia 4mg twice daily Glyburide

在使用 glibenclamide 治療的患者中，血糖過低的報告發生率為 12.1%，在使用 AVANDIA 治療的患者中則為 0.5%(一天兩次每次 2 毫克)及 1.6%(一天兩次每次 4 毫 克)。在使用一天兩次每次 2 毫克及 4 毫克之 AVANDIA 治療的患者中，血糖控制獲 得改善之後的平均體重增加程度分別為 1.75 公斤及 2.95 公斤，而在使用

glibenclamide 治療的患者中則為 1.9 公斤。在使用 AVANDIA 治療的患者中，C- peptide、胰島素、胰島素原、及胰島素原分解產物都會以和劑量成比例的模式顯著 降低，相較之下，在使用 glibenclamide 治療的患者中則有升高的現象。

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)是一個為期 4 到 6 年(中位數為 4 年) 針對 4351 名剛被診斷出第二型糖尿病(近三年內)且未曾接受藥物治療的受試者所 執行的多中心、雙盲、對照性試驗，試驗目的為比較 4~ 8 mg/day AVANDIA 、 metformin (500 mg to 2000 mg/day)與 glibenclamide (2.5 to 15 mg/day)的治療效果。

主要藥效成果為單一療法失敗所經歷的時間，失敗的定義為 FPG >180 mg/dL。以 AVANDIA 作為初始治療用藥降低單一療法失敗之風險，在試驗進行期間比

metformin 降低了 32%，而與 glibenclamide 比較則降低了 63%(參見圖 5)。

治療週數

AVANDIA 一天兩次每次 2 毫克 AVANDIA 一天兩次每次 4 毫克

HbA1c平均值(%)

圖 5. 單一療法失敗所經歷的時間

Participants at Risk

Avandia 1393 1207 1078 957 844 324 7

Glibenclamide 1337 1114 958 781 617 218 8

Metformin 1397 1205 1076 950 818 311 12

Time (months) to Monotherapy Failure

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Cumulative Incidence (95% conf. int.)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

Avandia Glibenclamide Metformin

治療至第四年時，AVANDIA 組於調整後的 FPG 自基礎值線下降之平均值明顯大於 metformin (治療差 -9.8mg/dL, p<0.0001) 及 glibenclamide (治療差 -17.4 mg/dL, p<0.0001) (參見圖 6)。

圖 6. 長期空腹血糖值

Number of Patients:

Avandia 1390 1161 1059 938 828 317

Glibenclamide 1334 1084 943 771 612 213

Metformin 1394 1163 1052 938 802 310

Treatment Diff. at 48 months (95% CI) [p-value]

Avandia vs. Glibenclamide -17.4 (-20.4, -14.5) [p<0.0001]

Avandia vs. Metformin -9.8 (-12.6, -7.0) [p<0.0001]

Time of Visit (month)

0 2 4 6 8 1012 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Fasting Plasma Glucose (mg/dL)

120 125 130 135 140 145 150 155 160

120 125 130 135 140 145 150 155 160

Avandia Glibenclamide Metformin