Arachidonic acid signaling pathway

花生四烯酸（Arachidonic acid; AA） 是屬於ω-6必需脂肪酸。當組織暴露 在不同的生理、病理刺激下（例如:生長因子、賀爾蒙或細胞激素），AA藉由磷 脂質酶A2（phospholipase A2）作用而自細胞上的磷脂產生，經代謝成不同的 eicosanoids。

現已知AA主要經由三種不同的代謝路徑，產生多種不同代謝物，分別是:

P-450 epoxygenase, cyclooxygenase（COXs）, lipoxygenases（LOXs）(圖2-5)。

在代謝過程中會產生eicosanoids，包含前列腺素（prostaglandin, PG）、前列 凝素（thromboxanes）、白三烯（leukotrienes）與其他氧化衍生產物，會參與調控 發炎反應；脂質過氧化產物也會誘使前發炎物質cytokines產生，且也可能活化 peroxisome proliferators-activated（PPARs）。

COXs可將花生四烯酸代謝成前列腺素（PG），於不同組織經不同酵素作用

再轉變為PGI2 、血栓素A2（thromboxane A2; TXA2）、PGE2或PGF2^α。依不同的 雙鍵數而有PGE1、PGE2和PGE3：PGE1 、PGE3具有抗發炎反應之作用；相反地，

PGE2被證實為促發炎因子(Zhang et al., 2006)，在 in vivo 實驗中顯示，小鼠增加 表現cyclooxygenase-2（COX2）和PGE2，會使得皮脂腺增生與提高皮脂分泌

14

(Neufang et al., 2001)。另外，在 in vitro實驗中顯示，COX2的表現可能會調控 PPAR-的活化。而有更多的實驗也證實，脂質的過氧化會使PPAR-活化且也會 誘使皮脂腺增加皮脂分泌(Makrantonaki & Zouboulis, 2007)。而COX-2的表現會誘 發macrophages產生IL-6(Bagga et al., 2003)會促使發炎反應之發生。PGE1和PGE2

間呈現一微妙的調節機轉。

圖2-5 Arachidonic acid代謝產生eicosanoids的途徑和eicosanoid的活化(摘自 Cannon, 2005)

AA也會經由另一路徑代謝，此為脂氧化作用(lipoxygenation)，經代謝後生 成hydroperoxy eicosatetranoic acid compounds（HPETEs）, hydroxyeicosa tetranoic acids（HETEs）及leukotriene A4 （LTA4）。LTA4會經不同酵素作用轉變成LTB₄、 LTC₄或LTE₄等介質，例如:在嗜中性白血球及某些吞噬細胞會受到LTA4 hydrolase 催化而代謝成leukotriene B4 （LTB4）。LTB4會使白血球聚集在內皮細胞上，會趨 化嗜中性白血球（neutrophils）、嗜伊紅性白血球（eosinophils）及單核球

（monocytes）到局部發炎組織來，同時會促進pro-inflammatory cytokines分泌、

惡化發炎反應。於過去研究中發現，LOX產物可能會促使角質過度增生，而使皮 膚產生發炎疾病(Yokomizo et al., 2001)。目前已有研究發現LTB4在痤瘡發炎過程

Membrane phospholipids

Arachidonic acid

Leukotriene A4 Prostaglandin H2

PGI2

5-Lipoxygenase Cyclooxygenase(COX-1, COX-2)

Biological activities

15

確實扮演重要的角色。另有研究發現，在病人痤瘡病灶5-LOX, COX-2活性上升，

此外，也發現皮脂腺的IL-6和IL-8的表現量也提高(Alestas et al., 2006)。若是給予 5-LOX inhibitor則發現可以降低促發炎激素產生和皮脂的合成(Zouboulis et al., 2005)。

LBT4藉由CpG-mediated intracellular signaling路徑，活化JNK, p38，促使單 核球和neutrophils的cytokines （TNF, IL-8）分泌量增加 (圖2-6) (Gaudreault &

Gosselin, 2009)。人類THP-1 cell有分泌LTB4的能力也被認為具有CpG-mediated機 制(Gaudreault and Gosselin, 2009)。若以5-LOX inhibitor（MK886）和PLA2 inhibitor

（AACOCF3）處理SZ95 sebocytes，結果顯示均具降低LTB4和PGE2濃度的作用，

並且會顯著降低SZ95的IL-6、IL-8表現，顯示這些eicosanoids可能與 pro-inflammatory cytokines（IL-6, IL-8）有交互作用。

由上述研究中，推測P. acnes可能與AA pathway產物- LTB4，有加乘作用共

同促進cytokines分泌，最後導致痤瘡發炎病灶發生。

圖 2-6 LTB4藉由 CpG signaling 誘使單核球釋出 cytokine 的可能機制。(Gaudreault

& Gosselin, 2009)

16

一、粉刺:塗抹外用杜鵑花酸(Azelaic, Tretinoin, Tazarotere)及維它命 A 酸，具分解 粉刺、抑制皮質腺分泌並促進表皮細胞代謝更新。

二、輕度痤瘡﹕一般單一藥品為外用抗生素(Clindamycin）及 fusidic acid 或過氧 化製劑(Benzoyl Peroxide），或兩種藥品合併使用，可以收斂、溶解粉刺作用，且

五、其他類型的痤瘡:口服類固醇 corticosteroid 和 isotretinoin 治療臉部膿皰。

口服 A 酸，可以矯正不正常毛囊的角化現象，可改善毛孔阻塞。另外，還 可以抑制皮脂分泌，抑制細菌增生，並減緩發炎反應的作用。研究發現 all-trans retinoic acid 能夠減少因 P. acnes 誘發產生的促發炎細胞激素，如 IL-12 與 TNF-α，藉由抑制單核球細胞（monocyte）表面的 TLR2(Jalian et al., 2008)。但初 期使用 A 酸很多患者會有局部病灶紅腫、脫皮的現象，這時須在醫師指示下配 合其它藥物使用改善。皮膚表面若是缺乏 MUFA，會使傷口較難癒合，同時也會 增加皮膚表面革蘭氏陽性菌的生長(Zouboulis et al., 2011)。皮膚表面具有自我抗 菌防禦功能，其中游離脂肪酸（free fatty acids, FFAs）與抗菌胜肽（antimicrobial peptides）扮演部份角色，能夠對抗微生物增殖。游離脂肪酸中的 lauric acids

（C12:0） 在皮脂中雖然含量占少數，但已被證實是最有效的抗菌飽和脂肪酸 (Wille & Kydonieus, 2003)，在 in vitro 的實驗中也具有抑制 P. acnes 生長的能力，

並且在 in vivo 實驗中對於 P. acnes 誘發的發炎反應也具有抑制的效果(Nakatsuji, et al., 2009)。