3.2.1. [2-(3-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,8-naphthyridin-4-yl]
diethylcarbamate (8)之合成 22
如 Scheme 7 所示，以化合物(6a)在 4 位的碳上接上
diethylcarbamate 的方法為例。首先秤取化合物(6a)100 mg (0.375 mmol)並加入 N, N-二甲基甲醯胺(N, N-Dimethylformamide ; DMF)約 20 ml，一起放入三頸瓶中，室溫下反應約 1 個小時，
加入氫化鈉 10.82 mg (0.45 mmol)攪拌，此時會有泡泡產生，反
應持續約 30 分鐘左右，泡泡會消退，此時加入 diethylcarbamate 60.75 mg (0.45 mmol)，繼續於室溫下反應一小時，然後攪拌倒 入 500 毫升冰水中，再以 ethyl acetate 淬取，通管柱層析後，得 本在化合物6a的質子訊號δ 10.72 (ppm)歸屬於1-NH的寬峰已消 失，且C-3上的H原本受到carbonyl group產生遮蔽的影響，H-3 會偏向較高磁場，其質子訊號歸屬於δ 6.5 (ppm)左右，但是因為 接上diethylcarbamate的關係，會使carbonyl group遮蔽效果消 失，且形成芳香環，使得H-3的質子訊號會偏向低磁場，且經由 DEPT 135的圖譜知道在δ 41.95、41.61 (ppm)有2支CH2 的訊號歸 屬所以由以上推論與此化合物的預測結構符合，表示
diethylcarbamate應有接上化合物(6a)，所以結構確定。
3.2.2. 2-(3-Methoxyphenyl)-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl) oxy-5-methyl-1,8-naphthyridine (10)之合成
方法一: 將化合物 6-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-1,8-
naphthyridin-4-one (6b)在 4 位的碳上接上 4-methylpiperazine- carbonyl chloride 為例。首先秤取化合物 6-methyl-2-(3-
methoxyphenyl)-1,8-naphthyridin-4-one (6b)100mg (0.375 mmol) 並加入 DMF 約 20 ml，一起放入三頸瓶中，室溫下反應約 1 個 小時，加入氫化鈉 10.82 mg (0.45 mmol)攪拌，此時會有泡泡產 生，反應持續約 30 分鐘左右，泡泡會消退，此時加入
4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride 60.75 mg (0.45 mmol)，繼 續於室溫下反應一小時，發現反應性不高。於是繼續在室溫底 下反應持續約 5~6 小時，反應性依然很低，預估產率大概只有 5
%以下，於是著手尋求新的方法。也嘗試將溫度提高至 60 ℃得 到的產率還是在 5 %以下。
方法二:如 Scheme 8，秤取化合物 6-methyl-2-(3-methoxyphenyl) -1,8-naphthyridin-4-one (6b) 100 mg (0.375 mmol)置入密閉瓶 中，加入 pyridine 與 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride 至密 閉瓶，以溫度 120 ℃反應約 5~6 個小時，取出放涼，減壓濃縮 後得到乾燥固體，通管柱層析後，得化合物 4-[(4-
methylpiperazine-1-carbonyl)]-2-(3-methoxyphenyl)-5-Methyl-1,8-naphthyridin-4-one (10)，產率 52 %。
Scheme 8
化合物10之結構鑑定
由氫譜上可發現氫數與預期的分子式C22H24N4O3上的氫數 相符合。而原本歸屬於化合物6b的-NH質子訊號δ 11.72 (ppm) 寬峰已消失，且H-3原本歸屬於δ 6.52的質子訊號產生偏移，往 低磁場跑，所以表示環上的共振結構應已產生改變，經由DEPT 135的圖譜知道在δ 44.22、44.80、54.49、54.77 (ppm)有4支CH2 的 訊號，表示4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride有接上化合物 (6a)，由以上推論此化合物與預測結構相符合，所以結構確定。
3.3 Amine 類衍生物的合成
23首先利用 POCl3將化合物 5-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-
1,8-naphthyridin-4-one (6a)進行氯化，使 4 位的 carbonyl group 變成 Cl-4，可得到化合物 4-chloro-2-(3-methoxyphenyl)-5- methyl-1,8-naphthyridin-4-one (11)的中間產物，之後企圖將-NH2
或-NHOH 接上，但是失敗了。所以著者再利用 phenol23為溶媒，
在溫度 140~145 ℃下進行反應，反應時間約 1
~
1.5 小時，可順 利將化合物 6a 接上 alkyl group，結果可得到化合物4-(3-dimethylaminopropylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl- 1,8-naphthyridine (12)、4-(2,3-dihydroxypropylamino)-2-
(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,8-naphthyridine (13)與得到 5-methyl-(3-methoxyphenyl)-4-phenoxy-1,8-naphthyridine (14)
，如 Scheme 1023
所示
。N N POCl3/reflux
(i)
H2NCH2CHOHCH2OH/excess phenol/145oC/1 h (HOCH2CH2)2NH/excess phenol/145oC/1 h
Reagents and conditions :
Scheme 1023
3.3.1 4-(3-Dimethylaminopropylamino)-2-(3- methoxyphenyl)- 5-methyl-1,8-naphthyridine (12)之合成
秤取化合物 4-chloro-2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,8-
naphthyridine (11)，加入過量的 phenol，與 N,N-dimethyl-1, 3- propanediamine 約 1.2 倍當量，一起置入密閉瓶中在溫度約 140
℃左右，攪拌迴流約 1~2 小時，以管柱層析法分離，可得化合 物(12) 。
化合物12之結構鑑定
由圖譜可得知，其質譜(EIMS) (圖12-1)的分子離子峰為(m/z 350)，且氫數與碳數與此化合物所預期的分子式C21H26N4O相符 合。從氫譜上可發現，原本在化合物(6a)上質子訊號δ 10.72 (ppm) 歸屬於1-NH的寬峰已消失，H-3原本歸屬於δ 6.54的質子訊號產 生偏移，往低磁場跑，其質子訊號歸屬為δ 6.79所以表示環上的 共振結構應已產生改變，經由DEPT-135的圖譜知道在δ 55.60、
43.69、23.44 (ppm)有3支CH2 的訊號歸屬，表示N,N-dimethyl- 1,3-propanediamine接上化合物(6a)，由以上推論與此化合物12 的預測結構符合，所以結構確定。
3.3.2. 4-(2,3-Dihydroxypropylamino)-2-(3-methoxyphenyl)- 5-methyl-1,8-naphthyridine (13)之合成
秤取化合物 4-chloro-2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,8-
naphthyridine 150 mg (0.624 mmol) (11)，加入過量的 phenol，在 140~145 ℃下與 3-amino-1,2-propanediol 56.85 mg (0.624 mmol) 一起攪拌迴流 1~2 小時，以管柱層析法分離，可得化合物 4-(2,3-dihydroxypropylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1, 8-naphthyridine (13)。
化合物13之結構鑑定
首先從圖譜可得知，DEPT-135 的圖譜知道在 δ 46.34、64.76 (ppm) 有 2 支 CH2的訊號歸屬，且氫數與碳數與此化合物所預期的分 子式 C19H21N3O3相符合。氫譜上可發現，原本在化合物 6a 上質 子訊號 δ 10.72 (ppm)歸屬於 1-NH 的寬峰已消失，且 C-3 上的 H
其質子訊號產生偏移，所以環上的共振結構應已產生改變，在δ
6.07 (ppm)上的質子訊號歸屬可以很明確的看到 OH-的寬峰，所 以經由以上的資料判斷，3-amino-1,2-propanediol 應有順利接 上，與此化合物的預測結構符合，所以結構確定。
3.3.3. 5-methyl-(3-methoxyphenyl)-4-phenoxy-1,8- naphthyridine (14) 之合成
秤取化合物 4-chloro-2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,8-
naphthyridine(11) 150 mg (0.52 mmol)，加入過量的 phenol，在 140~145 ℃下與 diethanolamine 79.69 mg (0.78 mmol)攪拌迴流 1~2 小時，以管柱層析法分離，可得化合物 5-methyl-(3-
methoxyphenyl)-4-phenoxy-1,8-naphthyridine (14)。此合成實驗的 結果，原本是預估要將 diethanolamine 接上 4-chloro-2-
(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,8-naphthyridine(11)，但是本實驗結 果卻失敗了，經結構鑑定發現，將原本當成溶媒的 phenol 接上 4 位的 C 上，而且沒有其他副產物產生。可能 diethanolamine 與 phenol 相較之下，其為較強的鹼，會將 diethanolamine 的 H 搶 走，造成 phenol 帶負電，而容易攻打 4-chloro-2-(3-methoxy phenyl)-5-methyl-1,8-naphthyridine(11)。
化合物(14)的結構鑑定
由圖譜可得知，原本預期應該將 diethanolamine 接上
4-chloro-2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,8-naphthyridine(11)，但 是失敗了。經結構鑑定，發現質譜(EIMS) (圖 14-1)的分子離子 峰為(m/z 340.9)，且氫數、碳數與化合物 5-methyl-(3-
methoxyphenyl)-4-phenoxy-1,8-naphthyridine (14)所預期的分子 式 C22H18N2O2相符合。從氫譜上可發現，原本在化合物 6a 的質 子訊號 δ 10.72 (ppm)歸屬於 1-NH 的寬峰已消失，且 C-3 上的 H 質子訊號產生偏移，所以環上的共振結構應已產生改變，且經 由 DEPT-135 的圖譜知道並無 CH2的訊號歸屬，表示
diethanolamine 並未接上，但是經由圖譜的確認知道可將 phenol 接上，得到化合物 5-methyl-(3-methoxyphenyl)-4-phenoxy-1,8- naphthyridine (14)，所以結構確定。
3.4. 5-(Dimethylamino)methyl-2-(3-methoxyphenyl)-1,8- naphthyridin-4-one (18a)之合成
首先要將化合物 5-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-1,8-
naphthyridine (6a)先做進一步的溴化反應。使 5-CH3產生
5-CH2Br，再將 5-CH2Br 上的 Br 置換成其它取代基，如 alkylamine
類衍生物，藉由此類衍生物來促進 PN 類化合物的水溶性。一般
自由基取代反應，易在 benzylic carbon 上發生。所以首先利用 化合物 6a 上有 CH3支鏈的特色進行溴化。本以為化合物 6a 經 溴化後，5-CH3會產生 5-CH2Br。但是嘗試使用四種不同溴化的 方法後，仍然無法得到主要的目標產物(17a)，而得到 3 位溴化 的產物(16a)，反應出的結果如 Scheme 11 所示
其機轉原因，容後在討論。在此先大略的將研究經過，用方程 式表示: 如後述的 Scheme 11
Scheme 11
3.4.1. 5-Methyl-2-(3-methoxyphenyl)-1,8-naphthyridin-4-one 之溴化
將化合物 5-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-1,8-naphthyridin-4-one 6a 50 mg (0.19 mmol)懸浮於 CCl4,一同放入 100 ml 的三頸瓶 中。再加入 N-溴丁二醯亞胺(N-bromosuccinimide; NBS) 17 mg (0.095 mmol) 及過氧化二苯甲醯(benzoyl peroxide)10 mg, 一起 攪拌迴流反應兩小時。放置室溫，以氯仿萃取，減壓濃縮至乾 燥可得白色固體, 即 3-bromo-5-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-
N N (1) NBS, benzoyl peroxide, CCl4, reflux
(2) NBS, AIBN, CCl4, reflux;
(3) DDH, benzoyl peroxide, CCl4, reflux;
or (4) M.W. NBS, AIBN, CCl4, reflux
N N
1,8-naphthyridin-4-one (16a)。
化合物(14)的結構鑑定
由質譜(EIMS) (圖16a-1)解析，其分子離子峰(m/z 344.2)與分 子量345比較下約相差1，表示鹵素中79Br及81Br(1:1)的同位素的 差異，故可知溴化成功，且只接上一個溴;且經由氫譜上可得知，
原來在化合物6a的δ 6.80 (1H, s, H-3)單峰被Br取代而消失，其他 氫的位置幾乎沒有什麼差異。而從碳譜上，可發現化合物16a δ 109.05 (C-3)位置,其碳為四級碳，而化學位移幾乎和化合物6a相 似，故由前述數據分析，可初步確認Br-的位置點應該在C-3上。
3.4.2.
6-Methyl-2-(3-methoxyphenyl)-1,8-naphthyridin-4-one (6b)之溴化為了判定Br是否在支鏈上具有位置選擇性，即利用6-methyl- 2-(3-methoxyphenyl)-1,8-naphthyridin-4-one (6b)，其CH3-的位置 在第六位置上作溴化反應(Bromination)，檢視其結果是否會產生 差異。將化合物6b50 mg (0.19 mmol)懸浮於CCl4，一同放入100 ml的三頸瓶中。再加入NBS 17 mg (0.095 mmol)及benzoyl
peroxide 10 mg，一起攪拌迴流反應兩小時。放置室溫，以氯仿
萃取，減壓濃縮至乾燥仍然無法得到預期產物17b，而是得白色 固體化合物3-bromo-6-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-1,8-
naphthyridin-4-one (16b)。
化合物(16b)的結構鑑定
從圖譜數據發現，氫譜上位於化合物6b的δ 6.52單峰(1H, s, H-3)，在化合物16b同樣也消失了，其他氫的位置幾乎也沒什麼 差異，尤其位於δ 12.53的寬峰NH-，依然存在。因此可以確認化 合物6b的溴化反應結果，也將Br-接在C-3位上。碳譜上，化學 位移也幾乎和化合物6b相似，故由以上圖譜數據分析知，溴化 反應的作用點應該在C-3沒錯，故可確認此化合物為3-bromo-6- methyl-2-(3-methoxyphenyl)-1,8-naphthyridin-4-one 16b。而且可 從DEPT-135的圖譜了解，並無任何CH2-的peak產生，由此更可 以推斷，經過NBS的溴化反應，並不能在此化合物的支鏈上產 生bromination。
綜合上述，可見得 C-3 為反應活性很大的位置。化合物 6a、
6b 皆會產生同樣的溴化結果，即化合物 3-bromo-6-methyl-2- (3-methoxyphenyl)-1,8-naphthyridin-4-one (16a)，與化合物 3-bromo-6-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-1, 8-naphthyridin-4-one (16b)。
運用微波照射方法測試
傳統加熱之方式，能量需藉由介質(容器、solvent)傳導，
常導致反應時容器外溫高於內溫，是一種能量傳導慢且吸收較 不均勻的方式，控溫上較為不易。微波(Microwave)有別於一般 傳統能量給予方式，主要由波長1 mm-1 m，頻率300-300000 MHz之電磁波直接穿透容器給予能量(Fig.3)24，可快速到達反應 所需活化能(Ea)，縮短反應時間，並提高產率。在電磁波照射之 下，極性分子間以dipole rotation方式轉移能量，離子則因電場 產生ionic conduction轉移能量，溫度高則ionic conduction較快。
微波在應用於rearrangement、oxidation、reduction、alkylation、
N-acylation、aromatic and nucleophlic substitution 等反應皆有明 顯改善產率25-26。並且可以減少溶媒消耗，維護環境，以達到綠 色化學目的。近年來微波文獻刊載驟增，著者也從Tamás, P.等 學者於2004年發表的文獻中發現26，先前介紹過去本研究室所合 成之DHPQ此類化合物，使用HTIB([hydroxy (tosyloxy)-iodo]
benzene)當介質，經由微波照射，產生一連串未知的Prototropic shifts，使DHPQ此類化合物轉變成為PQ類化合物。
Scheme 12
Fig. 3
N H
O
Ph N
H
Ph
O
2.4 equiv. HTIB Microwave irradiation 2 min
DHPQ PQ
N
O
Ph Ac
N H
O
Ph
DHPQ 3-Phenyl-4-quinolone
Microwave irradiation 3 min 2.4 equiv. HTIB
結果發現，利用化合物6a與NBS進行微波照射反應的結果與前 述所使用的傳統實驗方法所得到的產物是相同的，所以從以上 推論之可得到化合物只含有一個溴取代，且其取代的位子在C-3 上。至於其機轉為何? 茲討論於下:
[機轉]:
NBS 在 AIBN 或 benzoyl peroxide 的作用下，可引發溴自 由基(Br‧)的反應，而 Br radical 也會反應成 Br2，Br2參與反應 機轉為加成反應，在進行自由基反應(free-radical reaction)時，溴 (Br2)的濃度要控制到很小，以避免產生加成反應，因為溴濃度
毒性物質(如: succinimide radical)，中斷了鏈反應。此可由實驗 進行中隨著迴流時間不同，但結果卻相同知悉，且溴分子特有 的紅棕色，反應進行中，不斷溴化至土黃色。即使再加入 NBS (作 為鏈反應的攜帶者 chain-carrying species)及 AIBN，顏色雖然變 更暗色系列，但反應仍無變化，無新產物產生。這些現象，可 說明反應已無法再有新的東西了。
至於如何克服以上難題並順利使 5-CH3溴化？應該先由討 論其鏈反應機轉開始 27-28:
至於如何克服以上難題並順利使 5-CH3溴化？應該先由討 論其鏈反應機轉開始 27-28: