Cefaclor 簡介

1945 年 7 月一位知名藥物學家 Giuseppe Brotzu 從河口的污泥

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中鑑定出 Cephalosporium acremonium，發現這個菌可抑制幾種疾病 的細菌生長⁽¹⁾。這菌被寄至牛津大學經嚴密分析，Newton ＆ Abraham 發現這菌包含其他物質為抑制成分，我們稱此物質為 cephalosporin C⁽²⁾。後來證實 cephalosporin C 是 cephalosporin 家族母體，基本 結構為 7-aminocephalosporanic acid(7ACA)。第一次在牛津大學合 成產量很低⁽³⁾，後來經 Lilly Research Laboratories 使用新的方法

(4)，將 penicillin 的母核擴展成 cephalosporin 結構⁽⁵⁾。

將 penicillin 系統性加入不同的支鏈來合成 cephalosporin 類 的藥，第一個臨床上成功的是 cephalothin 和 cephaloridine。而 Cefaclor 在 7ACA 上加入 D-á- aminobenzyl 支鏈增加對抗革蘭氏陰 性菌的活性；C3 位置上的 acetoxy 基團用較小基團 Cl 原子取代，成 為胃腸道吸收良好的口服廣效型抗生素。Cefaclor 由 Lilly Research Laboratories 在 25 年前於 14th ICAAC 第一次被發表⁽⁶⁾，於 1979 在 英國開始上市。

Cefaclor 是一個半合成的第二代 cephalosporin 類抗生素。

Cefaclor 的活性對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均有效，所以對

staphylococci、 streptococci、pneumococci、Haemophilus influenzae 及 cephalothin- susceptible Enterobacteriaceac 等

都有良好的效果^(7,8)。

第四節 Cefaclor 理化性質

一、化學名

⁽⁹⁾

(1)[6R-[6á,7â(＊)]]-7-[(Aminophenylacetyl)amino]-3-chloro-8

XVI

-oxo-5-thia -1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate

(2)7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-chloro-3-cephem-4-carb oxylic acid monohydrate

(3)3-chloro-7-D-(2-phenylglycinamido)-3-cephem-4-carboxylic acid monohydrate

二、化學結構

⁽⁹⁾

NH₂

N H

N S

O

H H

Cl COOH

O

H₂O

三、分子式及分子量

^(9,10)

C¹⁵H¹⁴ClN³O⁴S.H²O 分子量：385.83

四、物理性質

^(9,10,11)

本品含一分子結晶水(Monohydrate)為白色至無白色結晶性粉 末，無臭或幾無臭，稍具苦味。1.05g 的單晶型物質相當於 1g 的無 水 Cefaclor。溶於水，微溶於甲醇，極微溶於無水乙醇及丙酮，幾

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不溶於乙醚及氯仿。本品水溶液(1→250)之 pH 值為 3.0∼4.5。紫外 線最大吸收波長為 265nm。熔點為 199⁰C(分解)⁽¹²⁾。

五、安定性

Cefaclor 溶液於 pH 值為 2.5∼4.5 時安定。一般 Cefaclor 建 議應儲存於緊密容器內^(11,13)，溫度應於 40⁰C 下、最好於 15∼30⁰C 之

間^(14,15)。而其膠囊劑和細粒劑被建議於室溫、密栓、遮光保存，可以

保持 24 個月的安定⁽¹²⁾。

六、製劑含量

中華藥典第五版⁽¹¹⁾規定：

1. 本品所含 C¹⁵H¹⁴ClN³O⁴S 之效價按乾品計算應為 95.0%∼102.0%

(11,13)

。

2. Cefaclor Capsules 所含 C¹⁵H¹⁴ClN³O⁴S 應為標誌含量之 90.0%∼

120.0%⁽¹³⁾ 。

3. Cefaclor for Oral Suspension 每 ml 所含 C¹⁵H¹⁴ClN³O⁴S 應為標誌 含量之 90.0%∼120.0%^(11,13) 。

第五節 Cefaclor 藥理與臨床作用

一、作用機轉

XVIII

1.機轉：

Cefaclor 是一種第二代 Cephalosporins⁽¹⁴⁾和所有的β-lactam 抗生 素一樣，藉由干擾細菌細胞壁合成的特別步驟，而達到制菌的效果。

細菌的細胞壁是由 polysaccharides 和 polypeptides 構成複雜的 cross-linked polymer、peptidoglycan 所組成。Polysaccharide 包 含 alternating amino sugars 、 N-acetylglucosamine 和 N-acetylmuramic acid，而且有 a five-amino-acid peptide 連結到 N-acetylmuramic acid sugar ， 這 個 peptide 末 端 是 D-alanyl-D-alanine 。 Penicillin-binding protein(PBPs) 催 化 transpeptidase 反應，藉由移除末梢 alanine 和附近 peptide 形成 交叉結合，使細胞壁成為堅硬的結構。然而 â-lactam 抗生素是自然 的 D-Ala-D-Ala 物質的結構類似物，因此可藉由 PBPs 共價鍵結在活 性位置上。β-lactam 抗生素附加到 PBP 後，transpeptidation 再活 性就被抑制、peptidoglycan 合成就被阻斷、細胞因此死亡⁽¹⁶⁾。 總結而論 Cefaclor 能達到作用是透過 bind 在細菌細胞質中的 penicillin-binding protein，廣泛的抑制細胞壁合成藉由 acyling of membraneibound transpeptidase enzymes，阻止 peptidedoglycan chains 的交叉連結。因此細胞分裂與細胞成長就會被抑制。⁽¹⁴⁾

2.抗菌範圍：

Cefaclor 的活性在體外是一個可抑制革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰 性 菌 的 廣 效 型 抗 生 素 ， 在 臨 床 上 可 達 到 的 濃 度 可 抑 制 範 圍 包 括

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penicillin 可抑制的菌與對 penicillin 產生抗藥性的菌，例如：

Staphylococcus aureus、 Streptococcus pyogenes、Streptococcus uiridans、Streptococcus pneumoniae、Klebsiella spp.、Proteus mirabilis、Escherichia coli 及 Haemophilus influenzae

^(17,18,19)。 然 而 Pseudomonas spp. 、 Serratia spp. ， Enterobacter spp. 、

Streptococcus faecalis、及 indole-positive Proteus 大部分的菌

種會對 Cefaclor 產生抗藥性^(18,19)。

Cefaclor 的活性廣泛的被與其他的 cephalosporins 作比較包 括 Cephalexin^(20-32)，Cefaclor 和 cephalexin 有相當的活性對抗革蘭

是陽性菌^(33,26,27)，但對

â-lactamase-producing staphylococci 卻是

例外，此菌須有較高的 Cefaclor 濃度來抑制其生長^(33,24,27)。以下的菌 種被研究出在體外 Cefaclor 的抑菌效果比 Cephalexin 好：E.coli、

H.influenzae、Klebsiella spp.、Proteus mirabilis、Salmonella

及 Shigella(22-27,29-32)

。 Cefaclor 對 抗 Neisseria gonorrhoeae 和 penicillin G 相當，但是 Cefaclor 對於抑制β-lactamase-producing 菌種只有一些活性⁽³⁴⁾。

以下是使用 Cefaclor 來對抗不同菌種之試驗⁽¹²⁾： MIC

(ìg/ml) ED50

(mg/kg/dose)^＊ ED50 比

感染菌種 接種菌種/

LD⁵⁰

CCL CEX CCL CEX CEX/

CCL

XX

S. aureus S

^MITH

S. aureus S-26 S. pyogenes C-203 S. pneumoniae Type-1 K. pneumoniae SRL-1

E. coli EC-14 E. coli EC-83 E. coli EC-104

E. coli 73 H. influenzae 88562

Proteus mirabilis

PR-4

Proteus mirabilis

434 型鏈球菌。文獻指出口服 Cefaclor 比 Penicillin 具有較好的抗

菌效果^（35,36）。

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或有伴隨其他疾病可能引起免疫功能下降者，主要藥物選擇為 Amoxycillin、Cefaclor 或 Macrolide 等。

(4) 慢性支氣管炎

主要定義為咳嗽連續 3 個月、痰液分泌增加及呼吸短促等，並常 發現患者支氣管的流行性感冒嗜血桿菌及肺炎鏈球菌有顯著的增 加，此會造成氣管壁黏膜的損傷並侵襲支氣管上皮細胞，使用 Cefaclor 對於某些會產生β-lactamase 的細菌是有益的，同時它 也具有較小的腸胃副作用^（40）。

(5) 皮膚和結諦組織感染

皮膚和結諦組織為人體器官的重要障壁，可有效防止病原入侵。

常見的感染主要源於外傷、燒傷、免疫系統損傷等，主要的致病 菌為金黃色葡萄球菌、A 型鏈球菌等，文獻指出使用 Cefaclor 具 有良好的治療效果及低的副作用^（41-43）。

(6) 泌尿道感染

泌尿道感染為僅次於呼吸道感染的第二號常見疾病，在美國每年 平均有 6-7 百萬人次受到感染，尚不包括未經醫師診斷無症狀者 或經由藥局自行購買藥品使用者。常見感染源為大腸桿菌，及少 數由克萊博氏菌、腸球菌、假單孢菌等引起，治療前應先做尿液 檢 驗 以 避 免 因 藥 物 治 療 所 造 成 的 偽 陰 性 。 臨 床 上 使 用 口 服 Cefaclor 為一良好的選擇^（44）。

(7) 淋病

對 Penicillin 具有抗性的淋病雙球菌於 1976 年第一次被報告出 來^（45）。一項在泰國、菲律賓及美國於 1979-1983 年的大型報告指 出，使用 Cefaclor 有效率超過 90﹪^（46）。最近研究報告指出，不

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管加不加 probenicid 使用單一劑量 Cefaclor 3g，有效治癒率達 97﹪^（46）。

三、不良反應與急性毒性：

服用 Cefaclor 的病人約有 6﹪會產生副作用，一般而言都是輕微反 應^（47）。約有 3﹪的病人有胃腸道的副作用發生，包括下痢、嘔吐、腸 胃不適等。約有 2﹪的病人有過敏現象發生，包括紅疹、Coombs test 陽性等。暫時性的血液學不正常報告曾經被提出過，包括嗜伊紅球減 少症（約 2﹪）、淋巴球增多症（約 2﹪）。暫時性的 SGOT、SGPT 上升 也曾經被報告過（少於 1﹪）。過量服用 Cefaclor 可能造成噁心、嘔 吐、腸胃不適、下痢，並隨著劑量的增加而症狀加劇，除非服用超過 5 倍正常劑量，否則並不需要洗胃^（15）。

四、用藥劑量：

Cefaclor 一般是給予 Cefacloe monohydrate，其表現出效價是 與 Cefaclor anhydrous 相同。

成人劑量一般建議每 8 小時使用 250mg，最好空腹使用；但某些 感染(例如：pneumonia)建議每 8 小時使用 500mg。

而 在 腎 損 傷 的 病 人 劑 量 的 調 整 是 必 須 的^(48,49)， 病 人 的 creatinine clearances 低於 40ml/minute 劑量必須減少 1/3~1/2 ⁽⁵⁰⁾。

1.一般用藥劑量

病人族群 使用劑量

Adult^(10,50)

XXIII

－一般感染 －嚴重感染 －一日極量

Children(over 1month)^(15,51) －一般感染

－嚴重感染 －一日極量

每 8 小時使用 250mg 每 8 小時使用 500mg 4g。

20mg/kg/day 一天分四次給藥 40mg/kg/day 一天分四次給藥 1g。

2.小孩用藥劑量^(10,14)

小孩年齡 用藥劑量

Under 1 month－

Under 1 year－

1~5 years－

over 5 years－

沒有被建立 62.5mg 一天三次 125mg 一天三次 250mg 一天三次

3.特殊適應症用藥劑量⁽⁵²⁾

適應症 用藥劑量

急性感染惡化之慢性支氣管炎 二次細菌感染之急性支氣管炎 咽頭炎、扁桃腺炎

無併發症皮膚及皮膚結構感染

每 12 小時使用 500mg，連續 7 天 每 12 小時使用 500mg，連續 7 天 每 12 小時使用 375mg，連續 10 天 每 12 小時使用 375mg，連續 7~10 天

第六節 Cefaclor 藥物動力學研究

一、吸收

Cefaclor 的吸收機轉是經由一個 proton-dependent energy-

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dependent sodium-independent dipeptide transport carrier 連 結到小腸細胞的 brush-border membrane 而達吸收⁽⁹³⁾。此活性 carrier 在 人 體 的 Caco-2 細 胞 組 織 會 和 其 他 的 dipeptides 藉 由 co- administration 而被飽和和完全被抑制。

Cefaclor 是一個由胃腸道吸收良好的藥物。口服給予健康成人 單劑量 250mg 的 Cefaclor 達到最高血中濃度的平均時間(T^max)約為 30-60 分鐘，平均的最高血中濃度(C^max)為 5-7μg/ml；而給予單劑量 500mg 的 Cefaclor 平均的最高血中濃度(C^max)為 8-17μg/ml；而給予 單劑量 1000mg 的 Cefaclor 平均的最高血中濃度(C^max)為 25-35μg/ml

(54-59)

。

食物會使 Cefaclor 的最高血中濃度(C^max)減少，會使最高血中濃 度時間(T^max)延長，而平均血中濃度曲線下面積(AUC)並無統計學上的 差異⁽⁵⁴⁾。

禁食和吃早餐後服用 250mg Cefaclor 平均數值⁽⁵⁵⁾：

Condition C^max T^max AUC

fasted 8.7ìg/ml 0.6h 8.6±1.4ìg×h/ml

breakfast 4.3ìg/ml 1.3h 7.6±1.2ìg×hml 吃完不同食物後服用 500mg Cefaclor，血中的平均曲線下面積(AUC) 及尿中的排除並沒有被影響，但平均最高血中濃度(C^max)減少程度及 最高血中濃度平均時間(T^max)延長情形，會因所食用的食物種類和量 而不同⁽⁶⁰⁾。

以下為食用不同的食物與食物量後，服用 500mg Cefaclor 之平均 Cmax：

食物種類和食用量 平均 Cmax值

After overnight fasting 14.8ìg/ml After 2 rice meals with bean paste

soup pickles and milk (350 cal)

9.4ìg/ml

After 2 rice meals with bean paste 5.9ìg/ml

XXV

soup pickles and milk (700 cal) After 2 bread meals with margarine,egg,and milk (500 cal)

7.9ìg/ml

After 2 bread meals with margarine,egg,and milk (1000 cal)

6.8ìg/ml

二、分佈

Cefaclor 顯示出微小的蛋白質結合率大約 20-25%⁽⁶¹⁾，但也有其他 的研究指出 Cefaclor 的蛋白質結合率大約為 50%⁽⁶²⁾。Cefaclor 會分 佈至唾液⁽⁶³⁾、水泡液⁽⁶⁴⁾、齒齦、顎骨⁽⁶⁵⁾、水樣液中，而且據推測通過 blood-brain barrier 應該沒有很好的效果⁽⁶¹⁾。

以下是 Cefaclor 在各種組織液的分佈濃度

Cefaclor dose Peak conc. Plasma peak conc. Condition

500mg 0.4ìg/ml(3h) 5ìg/ml 此唾液中濃度足

XXVI

三、代謝

Cefaclor 是一個化學不安定的藥物，而且會降解成不活性產物

(66)，在 37⁰C 體外血清中，6 小時後被發現只剩下原來微生物活性的 10%活性存在，半衰期大約 2 小時⁽³³⁾。口服 Cefaclor 的代謝結果被利 用老鼠、大鼠、狗來觀察研究。在老鼠和大鼠的研究中，Cefaclor 大部分在身體中降解代謝並且以原型藥被排除；而在狗的研究中 Cefaclor 有更多不穩定的代謝，只有原先一部分是利用腎排除原型 藥⁽⁶⁷⁾。

在人體，Cefaclor 幾乎沒有進行肝代謝⁽⁶¹⁾。但在最近的研究中假 定 Cefaclor 的一些程度代謝是經由肝臟，而在肝中的轉換步驟就是 和形成罕見的血清病樣副作用有關⁽⁶⁸⁾。

四、排除

Cefaclor 主要的排除是以原型藥進入尿液中。成人在正常腎 功能下，服用單一劑量 8 小時大約排除 43-80%(57,64,69,70,50)

。口服 500 mg 的 Cefaclor 後收集 0-6 小時尿液，尿液濃度非常高大約 388μ g/ml⁽⁵⁹⁾。而在兩個不同的研究報告中皆顯示出 Cefaclor 的腎清除率 也很高，大約 377-406 ml/min 及 315-382ml/min ^(64,69)。Cefaclor 的 腎排除速率遠超過腎小球過濾速率，而且發現獨特的 probenecid co-administration 會延長 Cefaclor 半衰期從 0.8 變成 1.3h 及減少 小部份原型藥排除至尿中，大約第一個四小時從 51%減少至 34%^(34,50)。 經腎排除剩下的藥似乎是經由降解代謝掉了，而此一降解在血清中應 是 pH-dependent 化學不安定性^(33,66)。這研究指出 Cefaclor 在 pH＜5 下安定，但是在物理 pH(37⁰C)下半衰期約為 2h。

XXVII

伍、腎功能不全

在腎損傷病人藥動學參數和建議劑量會改變，然而正常 Cefaclor 半衰期是 40-60 分鐘，而在沒有腎功能時會增加至 3 小時^(50,70)，一般 而言腎衰竭的程度增加排除半衰期也會增加⁽⁴⁷⁾。

Creatinine clearance(ml/min) Half-life(hr) Eliminated into urine(%) Normal 378-411 ml/min 及擬似分佈體積(Vd/F)是 0.30-0.39 l/kg^(73,74)。

文獻中各種藥動學參數整理：

Dose 250 375 500 1000

Cmax(ìl/ml) 5.0±0.2⁽⁵⁰⁾ 6.3±1.0⁽⁵⁵⁾

XXVIII

17.3±3.6⁽⁶⁴⁾ 17.7±1.0*⁽⁷⁵⁾ Tmax(min) 30±0⁽⁶⁴⁾

36⁽⁵⁴⁾

Ka(min-1) 0.39±0.67⁽⁷⁷⁾ 0. 038±0.015⁽⁵⁹⁾ 0.19±0.11⁽⁶⁰⁾

0. 024±0.015⁽⁵⁶⁾ 0.04⁽⁷⁵⁾ Ke(min-1) 0. 02±0.011⁽⁷⁷⁾

0.025±0.002⁽⁵⁵⁾

0. 015±0.002⁽⁵⁵⁾ 0. 018±0.003⁽⁵⁹⁾ 0.021±0.005⁽⁶⁰⁾

0. 011⁽⁷¹⁾ 0. 013⁽⁷⁵⁾ 0. 016±0.003⁽⁵⁶⁾

0.016±0.001⁽⁵⁵⁾

AUC(ìg×min/ml) 454±86⁽⁵⁴⁾ 522±84⁽⁶⁴⁾ 590±58*⁽⁷²⁾

627±56⁽⁵⁵⁾

873±96*⁽⁷²⁾ 966±150⁽⁵⁹⁾ 1014±150⁽⁶⁹⁾

Clrenal(ml/min) 377±61⁽⁶⁹⁾

Vd/F(l) 21.9±7.2⁽⁶⁰⁾

0.3/kg⁽⁷⁵⁾ Urinary recovery 45⁽⁵⁷⁾

50±16⁽⁵⁰⁾

*=listing of standard error (SE) instead of standard deviation (SD), **=stead state conditions

八、嬰兒與小孩的藥物動力學參數

在 新 生 嬰 兒 中 ， Cefaclor 是 一 個 有 好 吸 收 且 耐 受 性 好 的

在 新 生 嬰 兒 中 ， Cefaclor 是 一 個 有 好 吸 收 且 耐 受 性 好 的

在文檔中 頭孢可若(Cefaclor)膠囊劑之生體可用率研究; Bioavailability studies of Cefaclor capsules (頁 14-0)