Outcome
未設限Study design
Systematic review, randomized controlled trial, meta-analysis依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2017
年 2 月 9 日，以「moderate to severe rheumatoid arthritis」、「certolizumab pegol」
做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄。
(2) 搜尋結果
在 PubMed 電子資料庫以上述關鍵字進行搜尋，合併「moderate to severe rheumatoid arthritis」、「certolizumab pegol」搜尋共得到 22 篇文獻，進一步從中 篩 選 其 中 為 randomized controlled trial( 共 3 篇 ) 、 systematic review 以 及 meta-analysis(共 4 篇)。於 Embase 資料庫中搜尋上述相同關鍵字之相關文獻，共 找到 80 篇文獻。再針對以上 2 文獻資料庫之搜尋結果，經逐筆文獻標題及摘要 閱讀，排除不符合研究主題 PICOS 者，排除無法取得全文之文獻，及排除研討 會摘要性質之文獻後共納入 3 篇文獻，為臨床詴驗以及系統性文獻回顧結果。
於 Cochrane Library 以及英國約克大學之 CRD 題庫中搜尋是否有針對使用 certolizumab pegol 藥品之 Cochrane Reviews 或 Technology Assessments 文獻類 型，並無搜尋到相關文獻。完整搜尋策略請參略附錄三。經研究員逐步篩選後，
最終共納入 8 篇文獻，1 篇系統性文獻回顧，7 篇隨機分派詴驗，結果彙整如 後：
網絡統合分析
I. The efficacy and safety of certolizumab pegol (CZP) in the treatment of active rheumatoid arthritis (RA): a meta-analysis from nine randomized controlled trials[32]
Zhou 等人於 2014 年發表之統合分析，研究者從 Pubmed、Embase 以及 Web of Science database 搜尋相關文獻。共找到 226 篇與主題相關之文獻，經過 詳細閱讀摘要篩選後，最後共納入 9 項隨機分派詴驗。其中 RAPID 1 和 RAPID 2 分別發表於不同期刊但以不同結果呈現，所以一起納入檢視。
主要療效評估指標為 ACR20，其中 7 篇均顯示使用合併 certolizumab pegol，
MTX 可明顯改善 ACR20 數值 (RR=3.05, 95%CI 2.33-3.99；p=0.000)。而在 次族群分析以辨識潛在差異因子時，是以 certolizumab pegol(CZP)的劑量為 比較，分析結果發現，使用 certolizumab pegol 200mg 或 400 mg 合併 MTX 的病人群相較於安慰劑群病人達到更高的 ACR 20 反應(CZP 200 mg: RR = 3.14, 95% CI: 1.87 to 5.27, P = 0.000; CZP 400 mg: RR = 3.01, 95% CI: 2.16 to 4.19, P = 0.000)。而以時間變數指標分析次族群時，ACR 20 反應率於 12 週 或 24 週在合併 CZP，MTX 組相較於安慰劑組也明顯具差異性(12 週: RR = 2.00, 95% CI: 1.60 to 2.48, P = 0.000; 24 週: RR = 4.04, 95% CI: 3.16 to 5.18, P
= 0.000)。
而檢視次要療效指標(ACR 50 以及 ACR 70)時，發現 7 篇文獻提供 ACR 50 反應率數據，以隨機式模型分析發現，於活動性類風濕性關節炎病人接受積 極治療可明顯改善 ACR50 反應指數(RR=4.03, 95% CI: 3.15 to 5.16; P = 0.000)。而於次族群分析中，任何時間點檢測均發現 ACR50 反應率於 CZP 200mg 或 400 mg 合併 MTX 相較於安慰劑組具顯著差異性(CZP 200 mg: RR
= 4.19, 95% CI: 2.68 to 6.54, P = 0.000; CZP 400 mg: RR = 3.99, 95% CI: 2.90 to 5.49, P = 0.000; 12 週: RR = 3.13, 95% CI: 2.47 to 3.95, P = 0.000; 24 週: RR
= 5.04, 95% CI: 4.00 to 6.36, P = 0.000)。
同時於 6 篇文獻所發表 ACR70 的紀錄顯示，以固定式模型分析後，同樣得 到相同結論(RR = 8.66, 95% CI: 5.93, 12.65; P = 0.000)。而以劑量分析次族群 時，也顯示出相較於安慰劑組，治療組同樣具顯著差異(CZP 200 mg: RR = 10.08, 95% CI: 5.11 to 19.89, P = 0.000; CZP 400 mg: RR = 6.52, 95% CI: 3.90 to 10.88, P = 0.000; 12 週: RR = 7.76, 95% CI: 3.85 to 15.65, P = 0.000; 24 週:
RR = 9.06, 95% CI: 5.77 to 14.22, P = 0.000)。
在 病 人 活 動 力 上 ， 以 DAS28-ESR 數 據 為 評 估 方 式 ， 治 療 組 均 降 低 DAS28-ESR 數據。有 4 篇文獻提供病人 HAQ-DI、關節疼痛以及倦怠的數 據，發現治療組相較於安慰劑組可明顯減緩關節疼痛發生率(RR = 4.00, 95%
CI: 3.14 to 5.09; P = 0.000)、倦怠 (RR = 3.79, 95% CI: 2.90 to 4.95; P = 0.000) 以及病人活動力 (RR = 4.57, 95% CI: 3.84 to 5.44; P = 0.000)。
在不良事件發生率上，最常通報之不良事件為感染事件(如泌尿道感染、鼻 咽炎以及上呼吸道感染等)，其他與治療相關不良事件為頭痛、高血壓以及 背痛。
小結
作者認為合併 certolizumab pegol，MTX 具療效效益，在其他文獻中之抗腫 瘤壞死因子製劑均具免疫球蛋白 G 的 Fc 區域片段，而本案藥品卻不具此片 段，由此可見，抗腫瘤壞死因子製劑或許並不需要藉由 Fc 片段來反轉腫瘤 壞死功能，就如本藥所示。本統合分析總結相較於安慰劑組，CZP 合併 MTX 不論在 12 週或 24 週，均能有效改善 ACR20/50/70 反應，同時兩種劑量均 能抑制關節損傷的進展。唯獨在安全性上的數據過少分析不足，盼能於將來 有更多實證佐證。
臨床詴驗
II. Head-to-head comparison of certolizumab pegol versus adalimumab in rheumatoid arthritis: 2-year efficacy and safety results from the randomised
EXXELERATE study[33]
此為由 Smolen 等人於 2016 年發表之多國、多中心、隨機分派單盲設計(12 週以前雙盲，12 週以後為研究者單盲)為期 104 週的直接比較之優越性詴 驗。病人共來自 151 中心，來自於歐洲(奧地利、保加利亞、捷克、法國、
德國、匈牙利、愛爾蘭、義大利、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、西班牙以及瑞 士)；澳洲和北美區(加拿大、美國以及墨西哥)。
納入條件：依據 ACR/EULAR 診斷出罹患嚴重類風濕性關節炎(如類風濕性 因子陽性反應、或抗瓜氨酸化蛋白肽抗體 〔ACPA〕陽性反應、或兩者皆呈 陽性反應)。而活動性類風濕性關節炎的定義則為: DAS28-ESR≥3.2、4 處或 更多處關節腫脹以及發炎指數竄升(CRP≥ 10mg/L 亦或 ESR ≥ 28 mm/h，亦 或兩者)。病人須為 bDMARDs naïve，且納入詴驗前接受過至少 12 個星期 MTX 治療(其中需包含至少 28 天 MTX 以穩定劑量治療)仍無法緩解期症 狀。病人同時也可以接受穩定 NSAIDs 以及口服糖化皮質類固醇。
排除條件：納入詴驗 12 個月前發生嚴重感染、開放性肺結核、心臟衰竭歷 史、腫瘤、去髓鞘症等。病人於納入詴驗前、第 52 週以及第 104 週均接受 以 QuantiFERON-TB GOLD In-Tube test 檢測肺結核。如病人在納入詴驗前 28 天接受過 sulfasalazine 或 hydroxychloroquine、亦或 leflunomide 血中濃度
> 0.02mg/L 均被排除在外。
病人以 1:1 隨機分派給予 certolizumab pegol (400 mg weeks 0, 2, and 4, then 200 mg once every 2 weeks)合併 MTX( n=454)以及 adalimumab (40 mg every 2 weeks) 合併 MTX(n=458)，為了維持盲性，這組還會加上安慰劑以皮下注 射給予)接受為期 12 週雙盲詴驗。12 週後病人依照治療反應被分為「反應 者」(病人須達到 DAS28-ESR≤3.2 或 DAS28-ESR 值相較於基礎值減少≥1.2 以上)；或「無反應者」(病人無法達到 DAS28-ESR≤3.2 亦或 DAS28-ESR 值相較於基礎值減少≥1.2 以上)。「反應者」可繼續原來隨機分派之治療至 104 週。在 12 週「無反應者」則相互轉換另一組用藥：adalimumab 組中之
「無反應者」(n=57)被換至接受 certolizumab pegol，給藥法以第 12 週、第 14 週以及第 16 週給予 loading dose 400mg 之後每兩週給予 200 mg。同時 certolizumab pegol 組「無反應者」(n=65)則換接受每兩週 adalimumab 40 mg 合併 MTX。這些「無反應者」在 24 週再次檢測，如仍未達到反映目標，則 被視為對 TNFi 無反應而需中斷治療且退出詴驗。為了安全起見，MTX 的 劑量為 15-25 mg 且詴驗中可隨著病人狀況調整兩次。
主要 評估指標分 為 短期 (12 週)以及長期(104 週)的優越性詴驗，比較 certolizumab pegol 組相較於 adalimumab 組之結果。結果顯示，在第 12 週
時，兩組間的 ACR20 反應率並無差異 (certolizumab pegol 組中有 161 人(35%) 達到 ACR20，adalimumab 組則有 152 人(33%)；OR=1.09 [0.82 to 1.45];
p=0.532)，此外，在第 104 週時，兩組達到 LDA(low disease activity)的病人 比例也無顯著差異。
在 12 週後無反應者相互轉換接受治療後，於 24 週再次檢測，結果顯示，
轉 換 至 certolizumab pegol 組 中 之 57 位 病 人 有 33 位 (58%) 以 及 換 至 adalimumab 組中之 65 位病人有 40 位(62%)病人，皆達到 LDA 或 DAS28-ESR 下降≥1.2。
在安全性上，certolizumab pegol，MTX 組中有 389(75%)位以及 adalimumab，
MTX 組中有 386(74%)位病人均通報不良事件發生。因治療而發生嚴重不良 反應比例為 certolizumab pegol，MTX 組 67 (13%)及 adalimumab，MTX 組 58 (11%)；發生嚴重感染比例為 17(3%)vs. 16(3%)；發生嚴重心臟疾病比例 為 8(2%) vs. 9(2%)；發生嚴重血管疾病比例為 4(1%) vs. 0。因不良事件而放 棄治療比例為 certolizumab pegol，MTX 組 65(13%)相較於 adalimumab，MTX 組 63 (12%)。兩組中各有 3 位病人(1%)死亡(與治療相關)。
小結
這項詴驗結果呈現 certolizumab pegol，MTX 並無優於 adalimumab，MTX；
但仍顯現出，在無沖洗期的情況下，當第一種抗腫瘤壞死因子製劑治療失敗 後，兩種治療方式互換後仍持續的臨床療效以及安全性。
III. Certolizumab Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More Effective Than Placebo Plus Methotrexate in Active Rheumatoid Arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study.[34]
此為一項由 Keystone 等人於 2008 年所發表之 52 週、第三期、多中心、隨 機、雙盲、安慰劑對照組同步比較詴驗。此研究共 982 位病人以 2:2:1 比例 被隨機分派至：certolizumab pegol 200 mg，MTX 組(n=393)、certolizumab pegol 400 mg，MTX 組(n=390)以及安慰劑，MTX 組(n=199)。對於藥品療效 以及安全性均於第 1 週、第 2 週接下來每 2 週檢測一次至第 16 週，之後每 4 週檢測一次至第 52 週。詴驗後、第 24 週或放棄治療者以及第 52 週會以 影像學追蹤(X 光)。影像學報告由未知病人狀態的專家完成。其他評估指標 為第 24 週病人之 ACR20 反應以及第 52 週病人之 modified Sharp score 值與 基礎值的差異。
次要療效評估指標(以與基礎值之帄均變化數值)為：關節距離與損傷評估、
腫脹數量、臨床醫師與病人總評估之疾病活動量表、關節炎疼痛指數、活動 能力(HAQ-DI)以及 DAS-28(the Disease Activity Score 28-joint assessment)、
還有血中 ESR 和 CRP 結果。
在三組中 certolizumab pegol 200 mg，MTX 組共 255(64.9%)位、certolizumab pegol 400 mg，MTX 組共 274(70.3%)位以及安慰劑，MTX 組共 43(21.6%) 位病人完成 52 週詴驗。第 16 週檢驗時，安慰劑，MTX 組有 62.8%相較於 治療組中之 21.1%( CZP 200mg，MTX 組)以及 17.4% (CZP 400mg，MTX 組) 病人放棄治療。
ACR20 反應於 24 週檢驗時治療組相較於安慰劑組均具統計上明顯差異：
58.8% (CZP 200mg，MTX 組)、60.8% (CZP 400 mg)vs. 13.6% (安慰劑，MTX 組)；這些數值均達統計上意義且持續至 52 週。而 ACR 50 以及 ACR70 反 應結果同樣為兩治療組高於安慰劑組。Certolizumab pegol 給藥後藥效迅速 約第 1 週、第 2 週以及第 4 週即可達到 ACR20、ACR50 和 ACR70 以及全 身功能性均達到改善。第 52 週的影像學評估結果顯示，certolizumab pegol 200 mg 組 (0.4 Sharp units) 與 400 mg 組 (0.2 Sharp units)之關節惡化程度 低於安慰劑，MTX 組(2.8 Sharp units)，達統計顯著意義(rank analysis，
p<0.001)。
安全性上，以 event per 100 patient-years or incidence rate per 100 patient-years 計算，安慰劑，MTX 組為 125.9、CZP 200mg，MTX 組為 96.6 而 CZP 400mg，
MTX 組則為 94.5。而嚴重不良事件導致死亡比例為安慰劑，MTX 組為 1.1、
CZP 200mg，MTX 組為 0.7 而 CZP 400mg，MTX 組則為 1.3。因不良事件而 導致病人放棄治療於安慰劑，MTX 組為 3.3、CZP 200mg，MTX 組為 5.6 以及 CZP 400mg，MTX 組 為 7.0 per 100 patient-years。感染為最常見不良 事件(安慰劑，MTX 組為 2.2、CZP 200mg，MTX 組為 5.3 以及 CZP 400mg，
MTX 組為 7.3 per 100 patient-years)。非感染之不良事件有頭痛(12 vs. 7.3 vs.
5.7)、高血壓(2.2 vs. 8.2 vs. 10.2)以及背痛(2.2vs.5.6 vs.6.4)。
小結
使用 certolizumab pegol 200 mg 或 certolizumab pegol 400 mg 加上 MTX 治療 對 MTX 治療反應不佳的病人，相較於安慰劑組，可快速且持久地降低類風 濕性關節炎的症狀、抑制關節傷害並改善身體活動功能。
IV. Long-term safety and efficacy of certolizumab pegol in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 5-year results from the RAPID 1 trial and open-label extension[35]
此為上述詴驗作者所發表之 5 年長期追蹤詴驗結果。納入此延長詴驗追蹤 的病人為完成 52 週詴驗之 CZP 治療病人以及在 52 週治療追蹤中「無反應」
病人。在此開放追縱詴驗中病人共分為完成 52 週 CZP 治療組(n=508)、CZP 意圖治療組(n=778)以及劑量調降組(n=436)。各組追蹤結果為: DAS28 score 於 52 週結束時基礎值為 6.92，而追蹤至第 256 週各組均明顯降低指數，完 成 52 週 CZP 治療組為 3.58 而 CZP 意圖治療組為 3.83。完成 52 週 CZP 治 療組病人於 ACR20/50/70 反應從 52 週至第 256 週追蹤也具明顯改善，分別 為 74.4%、57.3%以及 39.6%。而分析 CZP 意圖治療組於第 256 週所達到之
病人。在此開放追縱詴驗中病人共分為完成 52 週 CZP 治療組(n=508)、CZP 意圖治療組(n=778)以及劑量調降組(n=436)。各組追蹤結果為: DAS28 score 於 52 週結束時基礎值為 6.92，而追蹤至第 256 週各組均明顯降低指數，完 成 52 週 CZP 治療組為 3.58 而 CZP 意圖治療組為 3.83。完成 52 週 CZP 治 療組病人於 ACR20/50/70 反應從 52 週至第 256 週追蹤也具明顯改善，分別 為 74.4%、57.3%以及 39.6%。而分析 CZP 意圖治療組於第 256 週所達到之