1. PPAR 的結構
過氧化物酶體增殖活化受器 (PPAR)，因其 cDNA 序列與固醇類荷爾蒙核受器 (steroid hormone nuclear receptor) 有同質性，故歸類於固醇類荷爾蒙核受器家族，並 由於其能夠被過氧化物酶體增殖劑 (peroxisome proliferator) 活化，進而促使過氧化
物酶體數量和體積增加，因而命名為PPAR。PPAR 有三種不同 isoforms (α、β、γ) ， PPARα 主要表現於肝臟、棕色脂肪組織、腎臟、心臟及骨骼肌；PPARβ 廣泛在於大
部分組織中，尤以腸道、腎臟表現量較高；PPARγ 又可區分為 γ1、γ2 及 γ3；PPARγ1 在肝臟、心臟及脂肪組織中皆有表現，而PPARγ2 則專一性的表現在脂肪組織，另 外在人類發現的PPARγ3，則主要表現在結腸及脂肪組織。不同的 PPAR isoforms (α、
β、γ) 基因位於不同的染色體上(22、6、3)，具組織特異性並表現出不同的生理功能 (Desvergne & Wahli, 1999)。
PPAR 為 ligand-dependent (ligand-modulated) 核轉錄因子，透過結合特定 DNA 序列 (response element) 來活化標的基因的轉錄作用，當其專一性的 ligand 進入細胞
與PPAR 結合後，活化的 PPAR 會與另一固醇類荷爾蒙核受器成員：9-順式 視黃酸 X 受器 (9-cis retinoic acid X receptor，RXR) 形成 heterodimer (雙元體、異聚體)共同
辨識在基因促進區域上之DNA 特定序列 (peroxisome proliferator responsive
element，PPRE) 並與其結合，繼而調控下游標的基因轉錄之表現，影響標的基因所
參予的代謝反應。
PPAR 具有四個主要的功能性區域分別為 A/B、C、D、E/F，A/B domain 位於 N
端，具有ligand-independent transactivation 功能，磷酸化的 A/B domain 作用可調節 PPAR 轉錄活性；C domain 是由約 70 個高度保留之胺基酸形成之 DNA-binding domain (DBD)，可辨識 PPRE 之 DNA 序列並與其結合；D domain 又稱 hinge domain，為連
接DNA-binding domain 與 ligand binding domain (LBD)的橋樑；E/F domain 又稱 ligand binding domain，位於 C 端，具有 ligand 結合及 ligand-dependent transactivation
等功能，當PPAR 與 ligand 結合後，會改變 PPAR 構型而活化 PPAR 誘發基因轉錄之 一系列步驟 (Escher & Wahli, 2000)。
2. PPAR 的生理功能
由於三種 PPAR isoforms 的 LBD 擁有不同的胺基酸序列，致使不同的 PPAR isoforms 各自有特定的 ligand 與其結合之親和性高。PPAR 的 ligand 依其來源可分為
合成性的ligand 及內源性的 ligand，雖然一些 PPAR ligand 如多元不飽和脂肪酸可活 化三種PPAR，但目前研究已知，fibrate 類降血脂藥物及 Wy14,643 與 PPARα 有高度 親和性，為PPARα 專一合成性的 ligand，而另一個 fibrate 類降血脂藥物 clofibrate 雖 與PPARα 親和性較 Wy14,643 低，但仍為 PPARα 具代表性之合成性 ligand。體內亦 有些脂肪酸及其代謝產物發現可活化PPARα 為 PPARα 內源性的 ligand，目前已被證 實PPARα activator 包括有長鏈不飽和脂肪酸，如 EPA、DHA、LA、AA 和 LNA；支 鏈、共軛或氧化的脂肪酸，如conjugated linoleic acid (CLA) 及脂肪酸代謝物如
eicosanoid 8(s)-hydroxyeico satetraenoic 和 leukotriene B4 (Escher & Wahli, 2000)。
二､PPAR α 與 PPARδ 於肌肉代謝所扮演的角色 1. PPARα 於脂質代謝的角色
PPARα 主要可調控與脂質氧化相關的基因表現，如脂肪酸進出細胞膜運輸之關
鍵酶cartitine palmitoyltransferase、Acel-Co A synthase (ACS)及過氧化酶體中脂肪酸行 β-氧化作用 (β-oxidation)之速率限制步驟的關鍵酶 Acel-Co A (ACO)等。至今發現 PPARα 亦影響 lipoprotein lipase (LPL)及 apolipoprotein III 生成而影響脂蛋白 (VLDL)
釋放出脂肪酸。此外PPARα 亦可調控 Fatty acid transport protein、fatty acid translocase (FAT/CD36) 及 L-FABP 基因表現，促使脂肪酸進入肝臟細胞中 (Motojima, passilly, Peter, Gonzalez, & Latruffe, 1998)，而 PPARα 調控與脂質異化相關因子之基因表現，
促進脂質在肝臟細胞中分解，使得肝臟可用以合成三酸甘油脂之脂肪酸減少，而達 到降血脂之生理效應 (Schoonjans 等, 1995)。另外，位於粒線體上的
3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase，為調控體內生酮作用 (ketogenesis)
之速率限制酵素，在其基因之promoter 上含有 PPRE，當活化 PPARα 後會使
3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase 轉錄增加，進而調節脂質之代謝及平 衡(Rodriguez 等, 1994)。
Lee 等 (1995) 觀察發現 PPARα 缺失小鼠其外表特徵與正常鼠無異，但若投予 peroxisome proliferators (例如 Wy14,643 或 clofibrate)，並不會產生過氧化物酶體增生的
效應，也不會誘發ACO、thiolase、CYP4A1、CYP4A3 及 L-FABP 等基因之表現，且鼠
肝中出現脂肪堆積之情形，顯示PPARα 在調節脂肪酸 β-oxidation 及維持細胞內脂質代 謝恆定之重要性 (Lee 等, 1995)。
Gulick 等 (1994) 發現 PPAR α 調節粒線體的脂肪酸氧化酶基因表現，例如，催化
粒線體脂肪酸Β 氧化作用的重要起始反應的中鏈-醯基輔酶 A-脫氫酶
(medium-chain-acyl-coA dehydrogenase, MACD)，MACD 的表現受到該組織能量需求及
受質變化而改變，發現MACD mRNA 和酶高度表現於優先使用脂肪酸為能量受質的組 織 (心臟、肝臟、慢縮肌、腎臟) 當中。Aoyama 等 (1998) 對 PPARα 缺失小鼠投予過
氧化物酶體增殖劑檢視PPARα 於脂肪酸代謝中的生理功能 (過氧化物酶體、粒腺體的脂 肪酸代謝酶表現量) ，發現缺失小鼠中許多粒線體脂肪酸代謝酶表現低於正常鼠，例
如，非常長鏈醯基輔酶A 脫氫酶 (very long chain acyl-coA dehydrogenase, VLCAD) 、長 鏈醯基輔酶A 脫氫酶 (long chain acyl-coA dehydrogenase, LCAD) 、短鏈酮脂醯輔酶 A 硫解酶 (short chain-specific 3-ketoacyl-coA thiolase, SCHAD) 、長鏈醯基輔酶 A 合成酶 (long chain acyl-coA synthetase, LACS)，而編碼上述酶基因的 mRNA 也呈現較低的表現 量，也就代表著缺失小鼠的脂肪酸代謝低於正常鼠。
2. PPARδ 於脂質代謝的角色
PPARδ 起初相關研究較少，隨著 PPARα 和 PPARγ 被高度重視研究 PPARδ 也漸漸
成為被關注的議題。PPARδ 主要表現在脂肪組織、骨骼肌、心肌當中，由 PPARδ knock-out 鼠身上發現PPARδ 具有廣泛功能︰胎兒著床、胎兒早期、發育傷口癒合、癌化病變等。
PPARδ 也參與細胞脂質運送、儲存和代謝：參與脂蛋白代謝、增加胰島素敏感性和降血 糖、全身脂肪消散作用 (運送、活化、β 氧化、能量運用、粒線體生成) ，活化的 PPARδ 可增加能量消耗 (thermogenesis) 減少肌肉、肝臟和脂肪組織的脂肪量 (Tan 等, 2003)。
Wang 等 (2004) 發現 PPARδ 活化後也參與橫紋肌重塑，增加氧化性肌纖維量，可
增加試驗老鼠的肌耐力。脂肪酸是心肌細胞的主要能量來源，而PPARδ 是脂肪酸氧化 的重要調控因子，當脂肪酸氧化異常 (PPARδ 的缺失) 將使心肌細胞轉向利用葡萄糖而 導致心肌病變 (心肌肥大、鬱血性心衰竭、擴大心肌病變)，因此，PPARδ 具有保護心 臟的功能 (Guild 等, 2003)。
Fürnsinn 等 (2007) 發現活化的PPAR-δ 誘發細胞中脂肪酸氧化作用重要基因的表
現，因此，與全身脂肪消散有關。骨骼肌中的PPAR-δ 活化可調節粒線體的氧化能力，
將能源使用由葡萄糖轉換為脂肪酸，減少三酸甘油酯的儲存。上述機轉改善了骨骼肌中 胰島素阻抗現象，換言之促使身體對規律運動產生代謝適應。PPAR-δ 的活化，使膽固 醇輸出增加、抑制巨噬細胞中發炎基因的表現及動脈粥狀硬化的損害。
三､PPARα 及 PPARδ 基因變異與生理表現的關聯性 1. PPARα 基因變異與生理表現的關係
肌肉代謝的方式依運動強度選擇以醣類或脂肪酸為主，於長時間低強度的耐力運動 而言，以脂肪酸代謝多於醣類代謝 (Brooks & Mercier, 1994)。Sack 等 (1996) 指出心肌
肥大為心臟負荷產生生理或病理適應性反應，其受到脂肪酸氧化酶基因mRNA 表現量
向下調節的影響，在產生適應反應的過程中發現葡萄糖使用增加，脂肪酸氧化作用減 少。Kelly & Strauss (1994) 發現遺傳上粒線體的 FAO 酶缺失易誘發幼年的心室肥大。
Jamshidi 等 (2002) 發現 PPARα Intron7 G/C 多形性與運動介入對於左心室質量增加的 差異，C/C 型 (19.4±4.2 g ) 顯著高於 G/G (6.7±1.5 g)與 G/C 型 (11.8±1.9 g) (p = 0.009)，
推測G/G 型因 PPARα 表現量增加，而脂肪酸氧化隨之增加，則以優先使用脂肪酸為主 的代謝方式，而C/C 型脂肪酸氧化隨 PPARα 表現量減少而下降，可能以優先使用葡萄 糖為主代謝方式。
2. PPARδ 基因變異與生理表現的關係
基因變異造成 PPARδ 表現量受影響，PPARδ 轉殖基因鼠過度表現促進其肌纖維數
量和類型的轉變，在前徑肌及蹠肌發現分別增加了1.72 及 1.16 倍，並且觀察到 PPARδ 過度表現鼠的氧化酶表現 (CS、BoAcDH) 比控制組高了 47%及 58%。若能增加脂肪酸
氧化酶基因表現，進而提升脂肪酸氧化作用，勢必會和身體當中脂肪含量有關聯，學者 亦觀察到PPARδ 過度表現鼠顯著減少卵巢周圍及背部的脂肪量，而脂肪細胞的大小顯 著小於控制組的老鼠，雖然數量並未因此減少。學者給予游泳運動介入後的正常鼠增加 骨骼肌中的PPARδ，三週後 PPARδ 蛋白表現顯著提升 (1.26 ± 0.06)，六週後情況更加顯 著 (2.686 ± 0.338)，因此不少研究紛紛討論 PPARδ 在運動後產生訓練適應所扮演的角色 ( Luquet 等, 2003)。
Markku 等 (2005) 檢視 PPARδ 中單核苷酸多形性 (single nucleotide polymorphisms, SNPs) 發現其中三位點 (rs2267668、rs2076167、rs1053049) 的 TC 型基因有較高的全 身、骨骼肌葡萄糖吸收率 (與脂肪組織葡萄糖吸收無關聯)，而影響全身胰島素敏感度。
Skogsberg 等 (2003) 檢視 PPARδ +294T/C 於健康受試者與血漿中低密度脂蛋白膽固醇 含量的關係，發現有+294C allele 基因者高密度脂蛋白量顯著較低於+294T allele 基因 者，罹患冠狀動脈心臟疾病 (coronary heart disease, CHD) 的風險較高。
四､PPARα 與 PPARδ 基因變異與運動表現的關係 1. PPARα 基因變異與運動表現的關係
學者觀察耐力訓練過後，PPARα 基因表現及許多脂肪酸氧化酶含量顯著的高於訓練 前，Horowitz 等 (2000) 以六位低體脂的女性從事十二週的耐力運動訓練，訓練後發現
肌肉中PPARα、MCAD、VLCAD 的含量增加兩倍。Russel 等 (2003) 以七名健康男性 從事六週耐力訓練，不但觀察到訓練後肌肉中PPARα mRNA 表現增加 2.2 倍，並發現 於訓練前PPARα 表現於慢縮肌就已經比在快縮肌多 1.9 倍，訓練後又增加 3 倍。因此，
訓練後可能為透過PPARα 的調節來繼而產生適應，增加骨骼肌的氧化能力 (增加非血漿 脂肪酸的使用) (Horowitz 等, 2000; Russel 等, 2003)。
Ahmetov 等(2006) 檢視 PPARα Intron7 G/C 多形性與運動表現關聯性，針對 13 種 不同運動項目的俄國男女運動員 (n＝786)，所有運動員(組)依其運動項目分成耐力型 (包含中長、長距離)、爆發型 (短距離) 、混合型運動員三組，與當地居民為控制組 (n
＝1242) 作比較。推測 GG 基因型因 PPARα 表現的增加，推測其可能與耐力 (有氧) 運 動表現有關；CC 型基因者因 PPARα 表現的減少，推測其可能為優先使用葡萄糖為主的 代謝方式。Ahmetov 等(2006)發現，耐力組 GG 型比例顯著高於控制組；爆發力組 GC、
CC 型比例顯著高於控制組。所有運動員的 C allele frequency 隨著無氧成份越高的運動
項目逐漸增加，作者建議深入探討PPARα Intron7 G/C 多形性的 C allele 與 PPARα 基因 表現的關聯性。由此觀察到C allele frequency 的有趣現象，值得探討於台灣地區優秀選 手當中，是否也會得到如此類似的結果，抑或台灣地區並未出現PPARα Intron7 G/C 基 因型多形性，尚待深入研究。
2. PPARδ 基因變異與運動表現的關係
Ahmetov 等 (2007) 檢視 PPARδ exon4 +294T/C 基因多形性與運動表現關聯 性，以各種不同運動項目的俄國男女運動員(n＝1256)，依照各運動項目的類型 (循環、
非循環運動) 、特性 (耐力、速度、肌力、敏捷、混合) 、力量 (最大、次最大、高、
中、變化) 分為七組，從第一組循環中等耐力運動類至第七組非循環最大速度和肌力運
中、變化) 分為七組，從第一組循環中等耐力運動類至第七組非循環最大速度和肌力運