一、前言
流感(Influenza)是具有高度傳染力且會致死的傳染性疾病，從歷史上得知流感在全 球各地都有爆發過，其中西元 1918 年、1957 年、1968 年更分別造成了全球 4000 多 萬、100~400 多萬及 100 多萬人的喪命，而這三次流感大流行的起源是經常在野禽或 家禽之間傳播的流感病毒株，演化出能感染人類的型式。這些病毒在人體內進一步 適應，或與人類流感病毒株交換基因，形成了在人類之間也很容易傳染的新型病 原。圖一顯示出了流感病毒株所有可能的感染源途徑，其範圍包含了某些哺乳類動 物及鳥禽類，所以只要流感一旦爆發了，其勢必會對全球造成重大的影響1。
在整個病毒株的感染過程中，病毒株表面上有兩種蛋白質扮演著極為重要的角 色，一是血球凝集素 (hemagglutinin, HA)，會與宿主細胞表面上的唾液酸結合，以利 病毒進入細胞中，當新病毒株形成要離開細胞而去感染下一個新細胞時，另外一個 蛋白質，神經胺酸酶 (neutaminidase, NA)會切斷新病毒株與宿主細胞的連結以利新病 毒 株 去 感 染 下 一 個 新 細 胞 。 目 前 有 效 的 抗 病 毒 藥 物 瑞 樂 沙 (Relenza) 及 克 流 感 (Tamiflu)，這兩種藥物都是針對神經胺酸酶的抑制劑，在一些研究當中發現，這兩 種藥物的使用也會造成病毒的抗藥性，所以持續開發新的抗流感藥物是有其必要性 及急迫性。
二、藥物設計及合成
在 2006 年的自然期刊上報導了神經胺酸酶(N1)與各種抑制劑的結晶 1，其發現在 神經胺酸酶與抑制劑作用的活性中心旁還有一個凹槽(pocket)，如果利用原先的抑制 劑再衍生出一些可以跟此”凹槽”作用的官能基則可以大大的提升原來的抑制效果，
本實驗室設計的想法是利用已具有很好抑制效果的神經胺酸酶抑制劑瑞樂沙作為主 要架構，再利用有機合成的方法去做修飾或衍生以得到效果更好的新型抑制劑，主 要衍生的位置是在 C-4 上再接一段長短適中的烷胺基分子(alkyl amine)，最後再利用 胺基去接上各種小分子進而建立一小型的分子資料庫(library)，而從裡面找出最佳的 抑制劑或利用神經胺酸酶與抑制劑的結構與活性關係(Structure Activity Relationship, SAR)再進一步的修飾胺基上的官能基，首先我們已在很短的時間內成功的合成出瑞 樂沙以及化合物 1。
O
AcO OAc
H
AcO OAc
H Bis-Boc-pyrazole
-1-carboxamidine THF, rt, 20 h; 90%
MeONa, MeOH rt, 3.5 h; 91%
AcO OAc
H AcHN
AcO
AcO TMSOTf, EtOAc
O
AcO OAc
H
AcO OAc
H
1 Relenza
49oC, 3 h; 80%
Lindlar catalyst, H2
圖一、Relenza 之合成
O
AcO OAc
H
AcO OAc
H
AcO OAc
H
AcO OAc
H
AcO OAc
H (25 equiv)
n n
X R
O
AcO OAc
H
deprotection O
HO OH
另一方面，已知神經胺酸酶在細胞表面上以四聚體的型式存在，若利用多價效應 (multivalent effect)則可增進對病毒的抑制能力，在 2005 年 GSK 藥廠合成出了瑞樂沙 的二聚體，其也証實了的確利用多價效應是可以提高抑制病毒的能力，本實驗室也 Chemistry”把兩個部分連接起來就可以得到目標分子 4。
O
AcO OAc
H MeONa, MeOH
rt, 3.5 h
2,2-dimethoxy propane p-TsOH, acetone, rt,
p-NO2C6H4OCOCl DMAP, pyridine, rt, 24 h
O
DMAP, pyridine, rt, 12 h
2 K2CO3, DMF, 100OC
N H
CuSO4, Na-ascorbate H2O/tert-BuOH, rt, 24 h
1. Russell, Rupert J.; Haire, Lesley F.; Stevens, David J.; Colins, Patrick J.; Lin, Yi Pu;
Blackburn, G. Michael; Hay, Alan J.; Gamblin, Steven J.; Skehel, John J. Nature 2006,