N
25
最後，我們希望將優化的條件應用於 uridine 上。首先，以 22 作為 起始物，在標準條件下進行反應，但依前面的實驗顯示，必須在 N3 先進 行保護才可進行反應，因此無法得到預期的產物；隨後使用氮上具有保護 的 urdine 衍伸物，但推論可能保護基無法承受此反應的條件，因此轉而 使用 24 進行反應，卻也無法得到預期產物。因此，重新評估起始物的構 型，我們推論可能是因為 isopropyl 的保護基，形成了兩個五環，導致構 型改變，並且可能會因此與 Cu 螯合，而降低反應活性；隨後，我們嘗試 開環，使用 25 進行反應，但實驗結果也無法得到預期產物，因此，我們 推論，可能是起始物中含有大量的氧原子，因此改變保護機的來源，使用 26 及 27 作為起始物，但還是無法反應；最後，推論可能是由於 2’-位置 上的氧導致反應失敗，因此使用 2’-deoxyuridine 衍伸物 28，卻還是無法 得到預期產物。(Scheme 2-6)。
26
2-2. Conclusion
我們成功的利用我們的最佳化條件，可以針對 1,3-DMU 直接的進行 arylation，可以有中等以上的產率。並且我們也可以使用 5-methyl-, 5-fluoro-, 5-chloro-, 5-bromo- 和 5-nitro-1,3-dimethyluracil 取代不同的官 能基，以相同條件反應，甚至也可應用在 pyridone 上。並利用動力學同 位素效應的實驗，對 1,3-DMU 的反應機構，有細微的觀察。而此一反應，
突破了過去的反應條件，以一個簡單的方式及便宜的金屬，不但不需添加 螯合基，並且有效率的在短時間內完成反應，而產物也有非常好的位置選 擇性。我們相信，此一方式可以應用在合成更廣泛的 uracil 及 4-pyridone 衍生物上。
27
Chapter III : References
1. C. Chen, D. Wu, Z. Guo, Q. Xie, G. J. Reinhart, A. Madan, J. Wen, T. Chen, C.
Q. Huang, M. Chen, Y. Chen, F. C. Tucci, M. Rowbottom, J. Pontillo, Y.-F. Zhu, W. Wade, J. Saunders, H. Bozigian, R. S. Struthers, J. Med. Chem. 2008, 51, 7478–7485
2. C. F. Regan, Z. Guo, Y. Chen, C. Q. Huang, M. Chen, W. Jiang, J. K. Rueter, T.
Coon, C. Chen, J. Saunders, M. S. Brown, S. F. Betz, R. S. Struthers, C. Yang, J.
Wen, A. Madan, Y.-F. Zhu, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 4503–4507 3. F. Medda, R. J. M. Russell, M. Higgins, A. R. McCarthy, J. Campbell, A. M. Z.
Slawin, D. P. Lane, S. Lain, N. J. Westwood, J. Med. Chem. 2009, 52, 2673–
2682.
4. Fukuda, M.; Nakamura, M.; Takada, T.; Yamana, K. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1732–1735.
5. Jacobsen, M. F.; Ferapontova, E. E.; Gothelf, K. V. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 905–908.
6. Wanninger-Weiss, C.; Wagenknecht, H.-A. Eur. J. Org. Chem. 2008, 64–71.
7. Ehrenschwender, T.; Wagenknecht, H.-A. Synthesis 2008, 3657–3662.
8. Okamoto, A.; Tainaka, K.; Unzai, T.; Saito, I. Tetrahedron 2007, 63, 3465–3470.
9. Amann, N.; Pandurski, E.; Fiebig, T.; Wagenknecht, H.-A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 4877–4883.
10. Capobianco, M. L.; Cazzato, A.; Alesi, S.; Barbarella, G. Bioconjugate Chem.
2008, 19, 171–177.
11. Rozners, E.; Smicius, R.; Uchiyama, C. Chem. Commun. 2005, 5778–5780.
12. Greco, N. J.; Tor, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10784–10785.
13. Yamamoto, Y.; Seko, T.; Nemoto, H. J. Org. Chem. 1989, 54, 4734–4736.
14. Pesnot, T.; Wagner, G. K. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2884–2891.
15. Kalachova, L.; Pohl, R.; Hocek, M. Synthesis 2009, 105–112.
16. Cahova, H.; Havran, L.; Brazdilova, P.; Pivonkova, H.; Pohl, R.; Fojta, M.;
Hocek, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 2059–2062.
17. Srivatsan, S. G.; Tor, Y. Chem. Asian J. 2009, 4, 419–427.
18. Srivatsan, S. G.; Tor, Y. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 2044–2053.
19. Haouz, A.; Vanheusden, V.; Munier-Lehmann, H.; Froeyen, M.; Herdewijn, P.;
Van Calenbergh, S.; Delarue, M. J. Biol. Chem. 2003, 278, 4963–4971.
20. Gutierrez, A. J.; Terhorst, T. J.; Matteucci, M. D.; Froehler, B. C. J. Am. Chem.
Soc. 1994, 116, 5540–5544.
21. Herdewijn, P.; Kerremans, L.; Wigerinck, P.; Vandendriessche, F.; Van Aerschot, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4397–4400.
28
22. Wigerinck, P.; Pannecouque, C.; Snoeck, R.; Claes, P.; De Clercq, E.; Herdewijn, P. J. Med. Chem. 1991, 34, 2383–2389.
23. Sadler, J. M.; Ojewoye, O.; Seley-Radtke, K. L. Nucleic Acids Symp. Ser. 2008, 52, 571–572.
24. Western, E. C.; Daft, J. R.; Johnson, E. M., II; Gannett, P. M.; Shaughnessy, K. H.
J. Org. Chem. 2003, 68, 6767–6774.
25. Crisp, G. T.; Macolino, V. Synth. Commun. 1990, 20, 413–422.
26. Nencka, R.; Sinnaeve, D.; Karalic, I.; Martins, J. C.; Van Calenbergh, S. Org.
Biomol. Chem. 2010, 8, 5234–5246.
27. Hennecke, U.; Kuch, D.; Carell, T. Synthesis 2007, 929–935.
28. Palmisano, G.; Santagostino, M. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2356–2366.
29. Palmisano, G.; Santagostino, M. Tetrahedron 1993, 49, 2533–2542.
30. Tanaka, H.; Hayakawa, H.; Shibata, S.; Haraguchi, K.; Miyasaka, T. Nucleosides Nucleotides 1992, 11, 319–328.
31. Satoh, K.; Tanaka, H.; Andoh, A.; Miyasaka, T. Nucleosides Nucleotides 1986, 5, 461–469.
32. Shih, Y.-C.; Chien, T.-C., Tetrahedron 2011, 67, 3915–3923.
33. Martin Kogler, Steven De Jonghe, Piet Herdewijn Tetrahedron Lett. 2012, 53 253–255
34. Lee, H. S.; Kim, K. H.; Kim, S. H.; Kim, J. N. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 497.
35. Kim, K. H.; Lee, H. S.; Kim, S. H.; Kim, J. N. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1323.
36. Do, H.-Q.; Daugulis, O. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13577.
37. Lee, H. S.; Kim, S. H.; Kim, J. N. Bull. Korean Chem. Soc. 2010, 31, 238.
38. Cernova, M.; Pohl, R.; Hocek, M. Eur. J. Org. Chem. 2009, 3698.
39. Itahara, T. Chem. Lett. 1986, 239.
40. Examples: L.-C. Campeau, D. R. Stuart, J.-P. Leclerc, M. Bertrand-Laperle, E.
Villlemure, H.-Y. Sun, S. Lasserre, N. Guimond, M. Lecavallier, K. Fagnou, J.
Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3291–3306.
41. M. P. Huestis, K. Fagnou, Org. Lett. 2009, 11, 1357–1360.
42. S. I. Gorelsky, D. Lapointe, K. Fagnou, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10848–
10849
43. B. Liegault, D. Lapointe, L. Caron, A. Vlassova, K. Fagnou, J. Org. Chem. 2009, 74, 1826–18341
44. D. Zhao, W. Wang, S. Lian, F. Yang, J. Lan, J. You, Chem. Eur. J. 2009, 15, 1337–1340
45. Examples: F. Bellina, S. Cauteruccio, R. Rossi, J. Org. Chem. 2007, 72, 8543–
85461
46. F. Bellina, S. Cauteruccio, A. Di Fiore, C. Marchetti, R. Rossi, Tetrahedron 2008,
29
64, 6060–6072
47. T. E. Storr, A. G. Firth, K. Wilson, K. Darley, C. G. Baumann, I. J. S. Fairlamb, Tetrahedron 2008, 64, 6125–6137.
48. Cernova, M.; Pohl, R.; Hocek, M. Eur. J. Org. Chem. 2009, 3698–3701
49. Cernova, M.; Cerna, I.; Pohl, R.; Hocek, M. J. Org. Chem. 2011, 76, 5309–5319.
50. Kim, K. H.; Lee, H. S.; Kim, J. N. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 6228–6233.
51. Elena Sperotto, Gerard P. M. van Klink, Gerard van Koten, Johannes G. de Vries, Dalton Trans. 2010, 39, 10338–10351.
52. PhD. Derek Van Allen, Methodology and mechanism: reinvestigating the Ullmann reaction, 2004, university of Massachusetts Amherst.
53. Senda, S.; Hirota, K.; Asao, T. J. Org. Chem. 1975, 40, 353.
54. Senda, S.; Hirota, K.; Asao, T. Tetrahedron Lett. 1973, 2647.
55. Do, H.-Q.; Kashif Khan, R. M.; Daugulis, O. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15185–15192.
56. Amyes, T. L.; Wood, B. M.; Chan, K.; Gerlt, J. A.; Richard, J. P. J. Am. Chem.
Soc. 2008, 130, 1574.
57. Yeoh, F. Y.; Cuasito, R. R.; Capule, C. C.; Wong, F. M.; Wu, W. Bioorg. Chem.
2007, 35, 338.
58. Wong, F. M.; Capule, C. C.; Wu, W. M. Org. Lett. 2006, 8, 6019.
59. Sievers, A.; Wolfenden, R. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13986.
60. Su, T.L.; Huang, J.T.; Burchenal, J. H.; Watanabe, K. A.; Fox, J. J. J. Med. Chem.
1986, 29, 709–715.
61. LaFrate, A. L.; Katzenellenbogen, J. A. J. Org. Chem. 2007, 72, 8573–8576.
62. Skulnick, H. I.; Ludens, J. H.; Wendling, M. G.; Glenn, E. M.; Rohloff, N. A.;
Smith, R. J.; Wierenga, W. J. Med. Chem., 1986, 29, 1499–1504.
63. Seki, K. I.; Bando, Y.; Ohkura, K. Chemistry Letters, 1986, 195–196.
64. Ikehira, H.; Matsuura, T.; Saito, I. Tetrahedron Letters, 1985, 26, 1743–1746.
65. Hoberg, H. O.; Benno, W. J. Organometal. Chem. 1983, 252, 359–364.
66. Behrens, G.; Hildenbrand, K.; Dietrich S. F.; Herak, J. N. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999), 1988, 305– 318.
67. Mir, H. J. Heterocycl. Chem. 1981, 18, 339–342.
68. Asakura, J. I.; Robins, M. J. J. Org. Chem. 1990, 55, 4928–4933.
69. Giziewicz, J.; Wnuk, S. F.; Robins, M. J. J. Org. Chem. 1999, 64, 2149–2151.
70. Silverman, R. B.; Groziak, M. P. J. Am. Chem. Soc. 1982. 104, 6434–6439 71. Arias, L.; Guzmán A.; Figueroa, S. J.; LopezF. J.; Morgans, D. J.; Padilla, F.
Medrano, A. P.; Quintero, C.; Romero, M.; Sandoval L. synlett 1997, 11, 1233–
1234.
VII