reference mean
Normal T >-1.0
More than ISD below young adult mean, but less than 2.5
SD below this value
Low Bone Mass (Osteopenia)
-1.0 > T > -2.5
2.5 SD or more below the young adult mean
Osteoporosis T < -2.5
More than 2.5 SD below young adult mean in the presence of one or more
fragility fractures
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1987 年，Nordin 提出「骨折閥值」(Fracture threshold) 之觀念：骨質如果在正 常年輕成人之平均值兩個標準差以下，則甚易產生骨折。1982 年 Riggs 亦發現如 也扮演重要之角色，在骨骼重塑作用 (bone remodeling) 中之任何過程中如果受到 干擾，將使骨吸收作用 (bone resorption) 大於骨形成作用 (bone formation) 而產生 骨質流失。骨質流失之速率男女有異。由於老化使造骨細胞之功能下降，故骨質 將因老化而每年下降0.75%。這在男女並無差別，此種因老化而減少之骨質速度慢，
稱為slow loss ; 但在女性方面，一旦缺乏女性雌激素 (例如自然停經、早發性停經、
手術切除卵巢、過量運動或嚴重壓力下所致之無月經症、神經性厭食症及高泌乳
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激素症等) 均會使蝕骨細胞 (osteoclasts) 之活性大增進而增加骨吸收作用之深度，
使骨小樑加速破孔並斷裂，斷裂後骨小樑更不易產生新生骨，故小樑之間分隔越 遠，連結力越差，更不易承受壓力而產生骨折。這種缺乏雌激素所導致的骨質流 失，速率甚快，每年約3-6%甚至更高，稱為 rapid bone loss。近年來發現蝕骨細胞 與造骨細胞 (osteoblasts) 均含有雌激素之接受器 E2，除了促進蝕骨細胞之活性外，
尚可影響造骨細胞或其他單核細胞內細胞激素 (cytokines) 之分泌，例如使 TGF-β 上升，IL-1、IL-6 及 PGE2下降。TGF-β 可抑制蝕骨細胞之召集及分化，而 IL-1、
- 29 - 發現鈣質對皮質骨 (cortial bone) 之流失有減緩的作用，但對於骨小樑 (trabecular bone) 沒有效果。其副作用包括胃腸道的症狀 ; 有的人會有高血鈣、高尿鈣之情 形。對低鈣飲食者有效，若與動情素合併使用效果更好。通常一次補充鈣不宜超 過600 毫克，每日不超過 1.5 克，而且服用時不宜與含有植物酸之食物、可樂、菠 菜、麥片與麵包等食用。不是每個人都適宜服用鈣劑，在使用前應先與醫生討論 後再服用 (Weaver, 1998)。
(二) 賀爾蒙代替治療 (hormone replacement therapy ; HRT)
- 30 - 整給藥方式與劑量，並對一些副作用與警訊做適切之處理 (Gallagher, 1999)。
(三) 抑鈣素
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物質對溫度很敏感，很快就會成維他命D3 (Vitamine D3) ，又稱為 cholecalciferol。
接 下 來 經 過 循 環 進 入 肝 臟 和 腎 臟 ， 代 謝 成 具 有 活 性 維 生 素 D (1α,25-dihydroxyvitamin D3 ; 1α,25[OH2]D3)，或稱為 calcitriol。由食物或健康食品
所補充維生素D，從小腸吸收後，也會進入肝臟，走同樣的代謝路徑。一般而言，
(五) 雙磷酸鹽類藥物 (bisphosphate)
如 Etidronate 與 Alendronate 等，可抑制蝕骨細胞之活性，但對更年期之其他 症狀並無改善之效果。由於 bisphosphate 同時具有抗骨質吸收及抗骨質礦化 (mineralization)的作用，所以須要間歇性的方式給予已獲得抗骨質吸收而避免抗骨 質礦化的效果 (Angel et al., 1997)。目前第二代的雙磷酸鹽類治療骨質疏鬆症藥物 : 福善美FOSAMAX® (Alendronate sodium, MSD) 則可以持續給予，在日前已經由美 國FDA 核准上市 (Im et al., 2004)。
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(Parathyroid hormone, PTH) 則是促進蝕骨細胞將鈣質由骨頭在吸收釋放回血液中，
以維持血鈣平衡。而這些生長因子或賀爾蒙的接受器 (receptor) 分布在哪些細胞 上，研究發現骨母細胞的細胞膜上有 estrogen receptor (ER) 及 Vitamin D3 receptor (VDR) 會接收 estrogen 與 Vitamin D3的刺激，將訊息傳導至細胞內，使細胞執行 骨頭形成的相關步驟 (Gennari L et al., 2002)。骨骼是一種特殊的結締組織，它以 鈣化的網狀膠質作為人體的骨架。其中礦物質 (mineral) / 有機物 (organic) = 3/1，
而礦物質的主要成份是磷酸鈣化合物 (hydroxyapatite ; HAP ; (Ca10(PO4)6(OH)2)，
有機物則為膠原蛋白 (collagen)。骨骼中含有三種形式的細
胞：骨母細胞 (osteoblast, O.B.)、蝕骨細胞 (osteoclast, O.C.)和成骨細胞 (osteocyte) (Huether and McCance., 2000 ; Sikavitsas et al., 2001)。
O.B.是由骨生成 (osteogenic) 的間葉 (mesenchymal) 基 (stromal) 細胞演變 而來 (Aubin et al., 1995)，其主要的功能是形成骨骼和第 I 型膠原蛋白 (type I collagen)。O.B.能對 PTH 產生反應且在 1,25-dihydroxyvitamin D 的刺激下能產生骨 鈣蛋白質 (osteocalcin)。
骨細胞具有調節骨質密度的作用，其中又以造骨細胞主宰骨質生成的調控最 為重要。造骨細胞的分化及不受氧化傷害是骨質生成中很重要的步驟，一旦分化 不足或受到傷害的細胞數目過多，骨質的生成與骨質密度 (bone mineral density)將 會降低，對骨折後骨骼的再生重建或骨質疏鬆的病患是最不希望發生的事情。
在骨微環境中 (bone microenvironment)中，IL-1 可促進前驅蝕骨細胞分化，並 活化成熟的蝕骨細胞，誘導造骨細胞分泌其他促進骨蝕作用的細胞激素，如IL-6、
IL-11、M-CSF 等等。IL-6 則為蝕骨作用調節因子，是與骨吸收作用相關之細胞激 素。由巨噬細胞或單核細胞在 IL-1、TNF-α 等誘導下產生的一種細胞激素，可促 進蝕骨細胞成熟。有學者在停經期骨質疏鬆症婦女的細胞培養中，發現 IL-6 的含 量比正常停經婦女多，認為可能是雌激素下降之關係，而造成 IL-6 含量增加，進
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其礦物質構成。有機基質又分膠原蛋白 (collagen) 及非膠原蛋白 (non-collagen)，
其中膠原蛋白佔有有機基質之90%，膠原蛋白至目前所知大約有 27 種 (Liu et al., 1995)。在骨組織中最主要的為第一型膠原蛋白 (type I collagen)，是由三條多胜肽 鏈 (polypeptide) 緊緊繫結著而形成三股螺旋之立體結構。這是骨骼用來抵抗張力 (tensile force) 的主要成份，非膠原蛋白包括骨鈣蛋白質 (osteocalcin)、骨橋蛋白 (osteonectin)、骨鈣素 (osteopontin) 等其功能可能與骨質礦化 (mineralization)有極 大關係，目前有很多學者正努力在研究其功能 (Skjodt, 1992)。
骨骼中礦物質主要由鈣質和磷酸根離予以一定的比例形成氫氧基磷灰石 (hydroxyappatite)，其化學式為 Ca10(PO4)6(OH)2 (Posner, 1987) 。加上少量的鈉、
鉀、鎂、碳酸根離子及微量金屬離子所形成。這些骨礦物質為存積在有機基質中，
為骨骼抵抗壓縮力 (compressional force) 及剪力 (shear force) 的主要成份。
造骨細胞乃由間質幹細胞 (multipotent stromal stem cells) 或骨髓中間質細胞 前驅物 (stromal cell precursors) 分化而成之細胞，這些細胞可分化為軟骨、脂肪、
肌肉。造骨細胞之形成過程，如圖1-9。
造骨細胞之特色為可分泌鹼性磷酸酵素 (alkaline phosphatase ; ALP)，bone Gla protein (BGP) ，大量的第一型膠原蛋白 (type I collagen) ，及其他基質蛋白 (matrix proteins) (如 osteonectin，osteopontin) (張，1998 ; 林，1995 ; 林，1994 ; 林，1993 ; Yao, 1999)。
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(Stein et al., 1996) 圖 1-9 骨母細胞表型之發展 (in vitro development of osteblast phenotype)。
Pre-osteoblast 為骨母細胞之前驅細胞，其主要負責細胞增生且會分泌膠原蛋白質，
當前驅細胞逐漸成熟分化，生長速率逐漸下降便進入第二個時期骨髓成熟期，此 時骨母細胞主要分泌鹼性磷酸酶與膠原蛋白 ; 細胞分化之末期為礦化時期，骨母 細胞開始逐漸礦化成為成骨細胞 (osteocyte)，分泌 osteocalcin 及 osteopontin 等髓 質蛋白質，最後細胞老化，步入死亡 (apotosis)。
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(二)、 骨母細胞 (osteoblast) 簡介
骨的細胞成分包括骨母細胞 (osteoblast)、骨細胞 (osteocyte)、破骨細胞 (osteoclast)。骨母細胞的來源為骨髓中基質細胞的前趨 (stromal cell precursors)，它 在形在骨的早期，含有豐富的鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase)。在骨母細胞分泌 骨基質 (Bone matrix)的過程中，自身被包埋在其陷窩 (lacunar) 之中而成為骨細胞。
骨細胞除了參與骨合成外，也可能參與骨的吸收。破骨細胞來自單核巨噬細胞 (macrophage)，為一種多核巨細胞，含有豐富的酸性磷酸酶 (acid phosphatase ; ACP)、
膠原蛋白酶 (collagenase) 和蛋白多醣酶 (proteoglycanase)等，具有吸收和鈣化軟 骨的功能 (Zheng et al., 1992)。
骨母細胞的特色是分泌鹼性磷酸酶、骨鈣蛋白質 (Osteocalcin)、大量的第 I 型 膠原蛋白 (type I collagen) 及其他的基質蛋白 (matrix proteins)，如骨聯蛋白 (osteonectin)和骨橋蛋白 (osteopontin)。並且會受許多激素、生長因子的影響，如 骨 母細胞會受甲狀腺激素 (Parathyroid Hormone ; PTH)，像三碘甲狀腺原氨酸 (triodothyronine ; T3)、甲狀腺素 (thyroxin ; T4)，前列腺素 E2 (ProstaglandinE2 ; PGE2) ， 轉 化 生 長 因 子 (transforming growth factor-β; TGF-β) 及 骨 化 三 醇 (1,25-dihydroxyvitamin D3 ; 1,25(OH)2D3) 等刺激 (Viguet-Carrin et al., 2006)，例如 當低劑量之甲狀腺激素時，會有效的促進骨母細胞活性，增加骨質，並可顯著增 加骨質密度; 而 1,25(OH)2D3會刺激骨頭吸收 (bone resorption)、抑制骨膠原蛋白合 成和增進骨的形成 (bone formation) (Young, 2003)。
骨 母 細 胞 的 胞 漿 (cytoplasm) 內 ， 有 豐 富 粗 面 內 質 網 (rough endoplasmic reticulum)和核糖體 (ribosomal)，前膠原蛋白 (procollagen)經高基氏體 (Golgi apparatus)加工後，釋出細胞外，進一步形成膠原纖維 (collagen fiber)，並且合成與 分泌出蛋白多醣 (proteoglycans)。一旦有機骨基質形成，鈣化即開始，骨母細胞中 有大量粒腺體 (mitochondrion)，其基質中含有豐富的鈣磷顆粒。骨母細胞富鹼性 磷 酸 酶 ， 具 有 焦 磷 酸 酶 (pyrophosphatase) 的 活 性 ， 可 以 水 解 焦 磷 酸 鹽
- 36 - (calcium hydroxyapatite ; HA)沈積，並且相關的基因表現量達到高峰，如骨鈣蛋白 質 (osteopontin)、骨鈣蛋白質 (osteocalcin) 及骨涎蛋白 (bone sialoprotein)等基因。
(McCabe et al., 1996)。
(三)、 骨重塑作用
人體之骨骼在形成後，骨骼仍會繼續進行吸收與生成作用，不斷更新、調整 本身之需要，來應付環境之變化。所以正常人之骨骼會不斷地進行增生與修復，
使成熟之骨骼維持在一動態之平衡下，由蝕骨與與造骨細胞在骨小樑之表面與哈 維氏系統內不斷地進行破壞與修復的功能。因此，骨重塑之機制 (Bone remodeling) 即一連串由蝕骨與造骨細胞不斷地重複進行骨吸收與骨形成作用，骨重塑主要可 分為五階段: 活化、吸收、逆轉、形成與休止期，如圖 1-10。
1. 活化期 (activation phase) : 在持續進行之骨重塑作用中第一個步驟即是蝕骨 細胞之活化。在休止期之骨表面上，造骨細胞以扁平狀並排，當接受刺激後，
造骨細胞便變形為立方體狀，細胞間即出現空隙，此時由骨隨中之血液幹細 胞而來之前蝕骨細胞 (preosteoclast) 便分化而遊走至骨表面之空隙(Baylink and Wergedal, 1971)。
2. 吸收期 (resorption phase) : 蝕骨細胞活化後即會開始持續約 10 天之骨吸收作 用。骨表面亦同時變形為刷狀緣 (ruffled border)，使前蝕骨在骨表面附著以後，
前蝕骨細胞便分化成多核之蝕骨細胞 (osteoclast)。活化後之蝕骨細胞便開始 在骨表面進行溶解、消化與吸收。
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3. 逆轉期 (reversal phase) : 當蝕骨細胞吸收至一定量後便開始分裂，有可能分裂 而形成單核蝕細胞 (MNP)，單核蝕細胞便會在骨之吸收表面清除骨破壞後之 殘骸，同時骨吸收面會合成一種膠著性填充劑之成分。
4. 形成期 (formation phase) : 當骨吸收面被膠著性填充劑補填後，單核蝕細胞便 從骨表面離開，之後造骨細胞會聚集在進行骨吸收作用之骨缺損並開始製造
新生骨。此過程會持續約 3 個月之時間。在形成期之初期，造骨細胞之前驅
細胞藉由單向之遷移至骨缺損處，開始進行細胞之增生，並分化為成熟之造 骨細胞 (Eriksen and Kassem, 1992)。
5. 休止期 (resting phase) : 新生骨質內補充被吸收掉之骨量後，骨表面便回到從 前之休止狀態。造骨細胞一部分被埋進骨內，成為骨細胞 (osteocyte)，其他 之造骨細胞便扁平化成為襯裡細胞 (lining cells) (Lee, 1997 ; Ganong, 1997 ; Christenson, 1997)。
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(Lee, 1997) 圖1-10 骨質轉換之機制。
Fig 1-10 The sequence of bone remodeling in healthy individuals. Remodeling is initiated when osteoclasts are activated, resorb bone and create resorption cavities.
Resorption is followed by osteoblast activation and formation of osteoid, which then fills in the resorption cavity. The active process is the target of pharmaceutical agents that affect bone resorption and formation. Abbreviations: BRU, bone remodeling unit ; CL, cement line ; LC, lining cells ; OB, osteoblast ; OC, osteoclast ; OS, osteoid.
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(四)、 MG-63 細胞及類骨母細胞
當無法使用人體或動物進行試驗時，可另外選擇使用骨母細胞的培養來做骨 質相關之研究。然而在 in vitro 的研究上，細胞要由活體組織取出做初代培養 (primary culture) 所需處理的步驟複雜，在培養上也不易生長，且如果未經轉型
當無法使用人體或動物進行試驗時，可另外選擇使用骨母細胞的培養來做骨 質相關之研究。然而在 in vitro 的研究上，細胞要由活體組織取出做初代培養 (primary culture) 所需處理的步驟複雜，在培養上也不易生長，且如果未經轉型