胰島素阻抗與代謝症候群
潘恆嘉1,2 黃國晉1 陳慶餘1 1 台大醫院家庭醫學部 2 台北縣金山鄉衛生所前言
近幾十年來，隨著飲食與生活型態 的改變，第二型糖尿病與心血管疾病的 發生率隨之增加，研究發現心血管疾病 危險因子有聚集的狀態，因此有X症候群 (Syndrome X)、胰島素阻抗症候群(insulin resistance syndrome)等名詞。1988年Reaven 認為胰島素阻抗是這些危險因子主要的 致病機轉，而世界衛生組織(W H O)提出 代謝症候群(metabolic syndrome)，胰島素 阻抗為診斷的必要條件。有研究顯示在 調整過種族因素以及肥胖程度後，代謝 症候群的盛行率隨胰島素阻抗的嚴重情 形而有明顯的增加。這幾年來，世界各 國雖然對於代謝症候群的診斷標準略有 修改，無論診斷標準有無將胰島素阻抗 列為必要條件，胰島素阻抗和代謝症候 群 、 第 二 型 糖 尿 病 與 心 血 管 疾 病 的 發 生，都有很大的相關性。胰島素阻抗的定義及原因
胰島素阻抗這一個名詞最早出現在 1922年，用來描述糖尿病病患有時突然 需要增加大量的胰島素來控制高血糖的 狀態，目前胰島素阻抗是指臨床上，特 定濃度的胰島素所引起的降血糖反應不 如正常族群的狀態。造成胰島素阻抗的 可能原因很多，包括肥胖及缺乏運動等 飲食生活型態問題、基因變異、胎兒時 期營養問題、藥物、拮抗性調節荷爾蒙 (counter-regulatory hormones)影響等，而胰 島素阻抗最主要的促成因素就是循環中 有過多的游離脂肪酸。當脂肪組織增加 時會釋放出豐富的游離脂肪酸，經由血 液 運 送 到 肝 臟 與 肌 肉 等 組 織 。 在 肝 臟，游離脂肪酸會造成葡萄糖、三酸甘 油 酯 的 製 造 增 加 ， 以 及 V L D L 的 分 泌 增 加，進而減少H D L-C、增加s m a l l d e n s e LDL-C；在肌肉組織，過多的游離脂肪酸 會抑制胰島素調節細胞對葡萄糖的攝取 與 利 用 的 作 用 ， 減 少 了 胰 島 素 的 敏 感 性，也增加了三酸甘油酯的囤積；血液 循環中葡萄糖與游離脂肪酸的增加會刺 激胰臟分泌更多的胰島素而造成血中胰 島素濃度升高(hyperinsulinemia)，胰島素 阻抗的情形持續惡化，隨之而來的是β 細胞無法分泌足夠的胰島素以及葡萄糖 耐受異常；hyperinsulinemia也可能會增強 了體內鈉離子的再吸收，間接增加了交 感神經系統的活動與高血壓發生的可能性。血液中由脂肪細胞與單核球衍生來 的巨噬細胞等所分泌的interleukin-6 (IL-6) 及tumor necrosis factor alpha (TNF-α)會增 加，形成p r o-i n f l a m m a t o r y的狀態，這些 c y t o k i n e s 可 能 會 加 強 肝 臟 葡 萄 糖 的 製 造、肝臟VLDL製造的增加，增加肌肉組 織胰島素阻抗，另外也會增加f i b r i n o g e n 與plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 的製造，促成pro-thrombotic的狀態，胰島 素阻抗也會降低a d i p o n e c t i n的製造與分 泌。因此，胰島素阻抗可以說是代謝症 候群病因機轉的主要核心異常。
盛行率
胰島素阻抗之盛行率會受診斷標準 的不同而異。在芬蘭針對35-70歲族群的 胰島素阻抗研究顯示，以H O M A-I R的方 法來檢測，發現正常人中約有25%有胰島 素阻抗，葡萄糖耐受異常者有59%有胰島 素阻抗，糖尿病患中有88%有胰島素阻 抗。大部分的研究都同意胰島素阻抗的 盛行率在正常族群約為25%，在葡萄糖耐 受異常族群約為60-75%，在第二型糖尿 病患中約為85%。診斷
診斷胰島素阻抗黃金標準是定量胰 島 素 阻 抗 性 實 驗 室 技 術 ( 如 e u g l y c e m i c hyperinsulinemic clamp technique)，在同時 監測血中葡萄糖與胰島素濃度下，先由 注射胰島素直到血中胰島素值穩定，再 持續注射葡萄糖以維持血中葡萄糖值不 變，以時間內所需的葡萄糖總量來計算 胰島素之阻抗程度，此方法複雜、花費 不低，於臨床與流行病學研究上並不實 用，而臨床上另有多種其他方法，但對 其標準正常範圍目前仍有爭議。以盛行 率的角度來看，有的則認為族群裡血中 空腹胰島素濃度值偏高的四分之一為胰 島素阻抗。至於較常被利用來評估胰島 素阻抗的是HOMA-IR(Homeostasis model assessment for insulin resistance)方法，則是 用空腹胰島素值(µ U/m L)乘以空腹血糖 值(mg/dL)，再除以405(mmol/L)，而不同 族群的正常標準上限值略有不同，例如 有 學 者 以 H O M A - I R > 2 . 5 為 胰 島 素 阻 抗。其他還有一些公式也可以用來診斷 胰 島 素 阻 抗 ， 例 如 ： Q U I C K I 、 l o g HOMA、HOMA-β cell function、McAuley I n d e x等。對於兒童及青少年胰島素阻抗 之診斷方法，有學者認為H O M A-I R之方 法較實用，並建議以3.16為診斷胰島素阻 抗的切點。胰島素阻抗的預防醫學
胰島素阻抗是代謝症候群病因機轉的 主要核心異常，也是第二型糖尿病發生的 危險因子，因此基層醫師必須對胰島素阻 抗的預防與治療要有一定的了解。 (一)初段預防 運動： 一些橫斷研究與回溯性流行病學研 究已經證實缺乏運動和葡萄糖耐受異常試驗正在進行中。抗精神病藥物也會引 起血糖異常，特別是使用非典型抗精神 病劑，其機轉並不完全清楚，但與體重 增加、H1、5-H T2A或5-H T2C受體的拮 抗作用、增加血中瘦素（l e p t i n）和產生 胰 島 素 阻 抗 性 有 關 。 一 橫 斷 研 究 指 出，相較於用risperidone來治療精神分裂 症，使用clozapine及olanzapine可能會提高 胰島素阻抗發生的風險。所以在臨床用 藥時應注意到可能的影響，必要時視病 人情況檢測血糖值。 (二) 次段預防 篩檢： 目 前 對 於 健 康 族 群 ， 該 用 何 種 方 法、從何時開始篩檢胰島素阻抗並無共 識。對於高危險族群，該用何種方法篩 檢胰島素阻抗、何時開始篩檢、多久篩 檢一次也並無共識。胰島素阻抗及其引 起的高胰島素血症已被認為與葡萄糖耐 受 異 常 及 發 展 成 為 第 二 型 糖 尿 病 有 關；雖然第二型糖尿病發生之前胰島素 阻抗可能已經存在多年，且單用一次血 糖值未必能篩檢診斷出胰島素阻抗，但 從目前多個研究結果對於篩檢第二型糖 尿病的一些建議或許也提供了篩檢胰島 素阻抗時機上的一些方向。 ●美國糖尿病醫學會(2005)建議四十五 歲以上成人要篩檢空腹血糖值，每三 年 一 次 ， 對 於 B M I 大 於 等 於 2 5 k g / m 2 且 合 併 有 其 他 危 險 因 子 ( 缺 乏 運 動 習 慣、糖尿病家族史、特定人種、妊娠 (I G T)有強烈地相關性，而缺乏運動本身 就是胰島素阻抗以及第二型糖尿病的獨 立危險因子。就性別來看，研究顯示健 康男性不論年齡大小，運動都能增加胰 島素作用的敏感度。對於可能發生第二 型糖尿病的高危險族群，養成運動習慣 可以改善葡萄糖耐受性以及胰島素的作 用，明顯降低胰島素阻抗發生的風險。 飲食： 雖然高升糖指數(glycemic index)或低 升糖指數飲食對胰島素作用的影響尚有 爭議，但是食用纖維可以有效增加胰島 素作用、預防胰島素阻抗性以及糖尿病 的發生，因此建議一般日常飲食可以增 加高纖維食物的攝取。另外，也要減少 飽和脂肪酸與反式脂肪酸等易造成動脈 硬化油脂的攝取，與多攝食如橄欖油等 之單元不飽和脂肪酸。 戒菸： 相較於不吸菸者，研究顯示抽菸者 比較會發生胰島素阻抗、高胰島素血症 以及血脂異常的情形，戒菸可能降低胰 島素阻抗。 藥物： 一些藥物的使用可能和胰島素阻抗 相 關 ， 例 如 乙 型 交 感 神 經 阻 斷 劑 以 及 t h i a z i d e 類 利 尿 劑 等 治 療 高 血 壓 的 藥 物 ， 可 能 會 減 低 胰 島 素 作 用 的 敏 感 度 ， 而 血 管 張 力 素 轉 換 酶 抑 制 劑 ( A C E i n h i b i t o r s)以及血管張力素受器阻斷劑 (A R B s)則似乎可以降低第二型糖尿病的 發生率，這方面目前有兩大前瞻性臨床
糖尿病史或嬰兒體重超過4.0k g、曾有 空腹血糖異常或葡萄糖耐受異常、高 血 壓 、 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 ≦ 3 5 m g / d L、三酸甘油酯≧250m g/d L、有心血 管疾病史、多囊性卵巢症候群、有胰 島素阻抗相關的臨床表現如a c a n t h o s i s nigricans等)的族群則建議提早篩檢並增 加篩檢頻率。 ●對體重過重兒童且合併有兩個以上危 險因子者，美國糖尿病醫學會(2005)建 議十歲以上或青春期於十歲以前開始 者要每兩年篩檢一次空腹血糖值。 ●有高血壓或高血脂症之成人，美國預 防醫學服務工作小組(U S P S T F)建議篩 檢第二型糖尿病(B級建議)。 治療： 對於有胰島素阻抗之肥胖病人，建 議減少飲食熱量攝取和適度減重，可於 短 時 間 內 改 善 胰 島 素 阻 抗 性 和 血 糖 ( A level evidence)。 運動： 胰島素阻抗的人的骨骼肌會有脂質 堆積的情形，累積過多的脂質會改變基 質間的競爭、酶的調節作用、細胞內的 訊號傳遞以及基因的轉譯而直接抑制胰 島素的作用，有氧運動訓練可以改善胰 島素阻抗病人的葡萄糖耐受性，這可能 和運動增進了肌肉的氧化能力、減少肌 肉內脂質的堆積並增加了全身的脂肪氧 化 與 代 謝 速 率 ； 運 動 亦 增 進 G l u c o s e Transporter 4(GLUT4)的功能，使GLUT4 葡萄糖的攝入。運動的效果是獨立於減 重、改善脂質參數、脂肪過多之外，因 此耐力運動訓練提供了有效的方法來預 防及治療胰島素阻抗。Houmard等人的研 究認為，不論運動的強度與運動量的多 寡，運動時間越多的其胰島素敏感度改 善就越明顯。 飲食： 對胰島素阻抗的病人而言，每天飲 食 的 總 熱 量 要 適 當 ， 飲 食 要 包 含 全 穀 類、水果以及低脂乳製品，脂肪含量要 低，並多食用植物性蛋白質。 減重與藥物治療： 減重可減少血中胰島素值及降低胰 島素阻抗，利用運動與飲食控制等調整 生活型態方式來減重，就算體重減輕不 大，但仍會降低胰島素之阻抗性。有研 究顯示合併藥物orlistat與改變生活型態來 減重的效果比只改變生活型態，在減低 第 二 型 糖 尿 病 的 發 生 率 上 效 果 更 顯 著。Metformin可以降低血糖、改善胰島 素阻抗的情形，其主要機轉是經由減少 肝糖新生、改善全身胰島素作用的敏感 度，Metformin在脂肪組織上亦可增進胰 島素的作用、增進葡萄糖氧化作用並刺 激脂肪新生(lipogenesis)，Metformin也會 增進脂肪細胞以及肌肉細胞上G L U T1與 GLUT4的轉位作用(translocation)，進而改 善胰島素阻抗。Durbin等人的研究認為早 期使用胰島素增敏劑(t h i a z o l i d i n e d i o n e s: rosiglitazone and pioglitazone)有助於延緩或 預防葡萄糖耐受異常或胰島素阻抗的病
人進展到糖尿病。 (三) 末段預防 對 於 已 經 發 生 胰 島 素 阻 抗 的 成 人，除了調整生活型態並持續治療胰島 素阻抗外，同時應積極預防高血壓、高 血糖、肥胖、血脂異常與心血管疾病之 發生。對已進展到糖尿病者，將醣化血 色 素 控 制 在 7 % 以 下 ； 糖 尿 病 併 高 血 壓 者，其血壓之治療目標應為130/80mmHg 以下；糖尿病併高血脂者，血脂的治療 目標LDL-C應小於100mg/dL，non-HDL-C 小於130m g/d L，以減少心血管疾病發生 的危險。
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