酮、醛及高活性烯類的有機不對稱 Michael 加成反應之研究

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(1)簡歷作者：黃展輝生日：1988 年 7 月 5 日籍貫：台灣省台北市學經歷： 2006 年. 台北市立建國高級中學畢業. 2010 年. 國立台灣師範大學化學系學士班畢業. 2012 年. 國立台灣師範大學化學研究所碩士班. i.

(2) 目錄簡歷. i. 摘要. -1-. 前言. -4-. 第一章以含硫分子作為酮類對雙酯乙烯類(Alkylidene Malonate) Michael 加成的有機催化劑 .......................................................................................... - 11 1-1 文獻回顧與探討 ......................................................................................... - 11 1-2 研究動機 ..................................................................................................... - 16 1-3 實驗結果與討論 ......................................................................................... - 18 1-3-1 反應條件篩選....................................................................................... - 18 1-3-2 官能基變化與此 Michael 加成反應關聯性探討 ............................. - 22 1-3-3 反應過渡態討論................................................................................... - 24 1-3-4 結論....................................................................................................... - 25 1-4 實驗部分 ..................................................................................................... - 26 1-4-1 分析儀器及基本實驗操作................................................................... - 26 1-4-2 不對稱加成之一般步驟....................................................................... - 27 1-4-3 產物光譜數據....................................................................................... - 28 第二章以 1,3-茚二酮(1,3-indandione)烯類衍生物作為起始物的新穎不對稱有機合成 ...................................................................................................... - 35 2-1 文獻回顧與探討 ......................................................................................... - 35 2-2 研究動機 ..................................................................................................... - 39 2-3 實驗結果與討論 .......................................................................................... - 40 2-3-1 掌性條件篩選....................................................................................... - 40 -.

(3) 2-3-2 非掌性條件篩選................................................................................... - 50 2-3-3 結論....................................................................................................... - 54 2-4 實驗部分 ..................................................................................................... - 56 2-4-1 分析儀器及基本實驗操作.................................................................... - 56 2-4-2 加成反應之一般步驟............................................................................ - 57 2-4-3 產物光譜數據....................................................................................... - 58 第三章苯甲醯乙腈(benzoylacetonitrile)烯類衍生物作為起始物的新穎不對稱有機合成 ...................................................................................................... - 62 3-1 文獻回顧與探討 ......................................................................................... - 62 3-2 研究動機 ..................................................................................................... - 66 3-3 實驗結果與討論 .......................................................................................... - 67 3-3-1 起始物 60 與環己酮 4a 間的反應探討 ........................................ - 67 3-3-1-1 反應條件篩選 .................................................................. - 67 3-3-1-2 官能基變化與此反應關聯性探討 .................................. - 73 3-3-1-3 反應過渡態探討 .............................................................. - 75 3-3-2 起始物 60 與醛類 61 間的反應探討 .............................................. - 76 3-3-2-1 反應條件篩選 .................................................................. - 76 3-3-2-2 官能基變化與此反應關聯性探討 ................................... - 80 3-3-2-3 反應過渡態探討 .............................................................. - 81 3-3-3 結論....................................................................................................... - 82 3-4 實驗部分 ..................................................................................................... - 83 3-4-1 分析儀器及基本實驗操作.................................................................... - 83 3-4-2 不對稱加成之一般步驟....................................................................... - 84 -.

(4) 3-4-3 產物光譜數據....................................................................................... - 85 參考文獻............................................................................................................... - 100 附錄一 1H-NMR、13C-NMR 光譜圖及第一章. HPLC 層析圖.............................. - 103 -. 以含硫分子作為酮類對雙酯乙烯類(Alkylidene Malonate) Michael. 加成的有機催化劑 ........................................................................................... - 104 1. H-NMR、13C-NMR 光譜圖 ..................................................................... - 105 -. HPLC 層析圖 .............................................................................................. - 132 第二章. 以 1,3-茚二酮(1,3-indandione)烯類衍生物作為起始物的新穎不對稱. 有機合成 ........................................................................................................... - 146 1. H-NMR、13C-NMR 光譜圖 ..................................................................... - 147 -. HPLC 層析圖 .............................................................................................. - 154 第三章. 苯甲醯乙腈(benzoylacetonitrile)烯類衍生物作為起始物的新穎不對. 稱有機合成 ....................................................................................................... - 157 1. H-NMR、13C-NMR 光譜圖 ..................................................................... - 158 -. HPLC 層析圖 .............................................................................................. - 197 附錄二. X-ray 單晶繞射結構解析數據 ........................................................ - 219 -. 化合物 57 之 X-ray 單晶結構 ..................................................................... - 220 化合物 58 之 X-ray 單晶結構 ..................................................................... - 228 化合物 59 之 X-ray 單晶結構 ..................................................................... - 236 化合物 62b 絕對立體組態之 X-ray 單晶結構........................................... - 244 化合物 63d 絕對立體組態之 X-ray 單晶結構........................................... - 253 附錄三期刊發表 ................................................................................................ - 260 -.

(5) 摘要本篇碩士論文分為三個主題。在第一個主題中，我們探討酮類 4 與雙甲酯烯類 12 的 Michael 加成反應。由於過去文獻中，此類型反應的活性相當不好，所以，我們嘗試將我們實驗室開發的催化劑應用在此反應中。經過各項條件仔細地篩選，在不須添加劑的溫和條件下，與環己酮 4a 反應可得到產物 11，產率： 10-95%，非鏡像異構物比：75/25->95/5，鏡像超越值：32-96%；與其他酮類 4 反應可得產物 34，產率：74-83%，非鏡像異構物比：70/30-80/20，鏡像超越值： 63-93%。在第二個主題中，我們將重心放在 1,3-茚二酮(1,3-indandione)的烯類衍生物 56a 與環己酮 4a 所進行的 Michael 加成反應。除了一般常見地一次 Michael 加成產物外，我們發現環己酮 4a 對 1,3- 茚二酮烯類衍生物 56a 進行完 Michael 加成反應後，可再次進行 Aldol 加成之連續性反應，最終可得具有五個掌性中心的 9-雙環[3.3.1]壬酮(bicyclo[3.3.1]nonan-9-one)衍生物 58/59。然而，研究過程並沒有相當順利，經催化劑、溶劑、添加劑、掌性、非掌性…等等條件篩選後，卻一直沒有重要進展，故第二主題仍需要往後更進一步的研究。接著，在第三個主題中，我們將重心放在環己酮 4a 與苯甲醯乙腈 (benzoylacetonitrile)烯類衍生物 60 的新類型反應。在以掌性一級胺作為催化劑的條件下，產生了具三個掌性中心的全取代二氫哌喃 (full substituted dihydropyrans) 62，產率：32-90%，非鏡像異構物比：3.2/1-9.0/1，鏡像超越值： 60-96%。此外，我們發現醛類 61 必須使用掌性的二級胺作為催化劑，才能夠進行反應，得到產物 63，產率：75-87%，非鏡像異構物比：1/1.3-1/3.0，優異的鏡像超越值：83-95%。. 關鍵字：不對稱、酮、醛、Michael 加成反應、烯類、連續性反應. -1-.

(6) Abstract The thesis is divided into three parts. In first part, the investigation of Michael addition reactions of ketone 4 towards alkylidene dimethylmalonates 12 was carried out. Due to the reported results regarding to the low reactivity in literature, we therefore decided to start our study using the catalysts developed in our group. After careful optimization of reaction conditions, we found that all the desired products 11 and 34 were smoothly generated in the presence of our developed catalyst without any additive (11: 10-95% yields, 75/25 to 95/5 dr, 32-96% ee; 34: 74-83% yields, 70/30 to 80/20 dr, 63-93% ee). In second part, we turned our attention to the asymmetric Michael addition reactions of cyclohexanone (4a) to alkylidene indandione such as 56a. The unexpected, organocatalytic domino reaction (Michael addition/Aldol addition) of cyclohexanone (4a) and alkylidene indandione 56a underwent smoothly to provide interesting bicyclo[3,3,1]nonan-9-one analogs 58 and 59 with five stereocenters. However, there is no further improvement for the synthesis of 58 and 59 after the screening of catalysts, solvents, additives, or etc. The reaction conditions should be optimized in future study.A new type of domino reactions of cyclohexanone 4a to alkylidenes of benzoylacetonitrile 60 was studied in the third part. In the presence of chiral primary amine as an organocatalyst, fully substituted dihydropyrans 62 with three stereogenetic centers can be afforded in 32-90% yields, with good stereoselectivities (3.2/1 to 9.0/1 dr; 60-96% ee). On the other hand, it is necessary to utilize a chiral secondary amine as an organocatalyst to promote the domino reactions of aldehydes and alkylidenes of benzoylacetonitrile 60 to furnish the corresponding adducts 63 in good yields (75-87%) with moderate diastereoselectivities (1/1.3-1/3.0 dr) and high enantioselectivities (83-95% ee).. -2-.

(7) Keywords: Asymmetrical, Ketones, Aldehydes, Michael Addition, Domino reaction, Alkenes. -3-.

(8) 前言生物體中充滿不對稱的分子，人體也不例外。因此，在藥物、各項天然物合成中，掌性中心的建構是一項相當關鍵的議題。尤其在藥物使用中，只要有任何一個掌性中心不符合人體需求，就可能從救人的良藥變為毒藥。其中，最耳熟能詳的例子是鎮定劑 (R)-沙利竇邁(thalidomide)，若孕婦服用的藥物中含有 (S)-沙利竇邁會造成畸形胎兒的副作用(圖一)。. 圖一、掌性藥物 (S)-thalidomide 與 (R)-thalidomide. 在種種因素考量下，許多化學家早已致力於掌性分子的合成研究。但是，在不對稱催化劑發展的最初，以金屬催化劑為主流，而不是現今的小分子有機催化劑。早期，Noyori 教授和 Sharpless 教授，在金屬錯合物催化反應的貢獻受到肯定，過渡金屬的催化也形成一股潮流，在 2001 年更獲頒諾貝爾化學獎。在 2000 年附近，有一群化學家則是利用從生物體分離出來的天然掌性分子酵素作為催化劑，與其相對應的受質構成鎖與鑰模型，經過活化能較低的中間體，試圖應用在有機不對稱合成。然而，在金屬催化與酵素催化合成兩大潮流下，以純粹的有機小分子作為催化劑，進行有機不對稱合成的第三潮流興起。相較於前兩類催化劑，有機催化劑擁有耐受性強、便宜、合成方便、低毒性…等等特性，於是許多化學家紛紛投入此領域的研究。. -4-.

(9) 整個有機催化領域的發展又可以粗略分成：新催化劑的開發、新反應類型的拓展，以及新反應受質的應用。而我們在 MacMillan 教授 2008 年在 Nature 發表的文獻 1 中得知，有機不對稱催化反應自 2000 年後，呈指數性的快速發展(圖二)。而本篇碩論的重點，烯胺(enamine)類型的有機不對稱催化反應，在近年來已經有許多回顧文獻被發表. 2-7. 。所以，接下來，我們只會簡單地討論此類型的. 反應。. 圖二、有機催化相關文獻發表與年代關係 (摘錄自 MacMillan, D. W. C. Nature 2008, 455, 304. Figure 1)1. Enamine 類型的反應，最早由 Stork 教授在 1954 年發表 8。他提出二級胺試劑和羰基反應、脫水後，可以由共振態經 Pathway II，使碳成為親核基與親電子基團反應，再次水解後得到最終產物(式一)。此類型的反應主要用於碳碳鍵之間的生成，在有機合成上是極度重要的一個步驟，直到現在也被廣泛的應用。. -5-.

(10) 式一、Stork 教授 1954 年發表的烯胺(enamine)反應. 早期使用的小分子有機催化劑以胺基酸為主。其中，最早成功應用 L-脯胺酸催化的烯胺(enamine)反應合成之掌性分子，分別是由 Wiechert9 和 Hajos10 教授利用化合物 1 作為起始物，進行 Aldol 反應，得到鏡像選擇性不錯的產物 2、 3 (式二)。. 式二、早期 L-脯胺酸催化的烯胺(enamine)反應. 其後，許多化學家紛紛以胺基酸及其衍生物作為催化劑，進行各式各樣不對稱烯胺(enamine)類型的 Aldol 反應。緊接著，在 2001 年，List 教授不同於以往地，將 L-脯胺酸應用在酮類與硝基烯類的 Michael 加成反應(式三)11，雖然在鏡像異構物的選擇性上表現並不出色。但是，List 教授卻開創了 L-脯胺酸使用在 Michael 加成反應的新概念。. -6-.

(11) 式三、List 教授利用 L-脯胺酸進行有機不對稱 Michael 加成反應. 在上述 List 教授的發表 11 之後，2005 年，Jørgensen 教授利用 L-脯胺酸的矽醚類衍生物(Diphenylprolinol Silyl Ethers)作為催化劑，以各式醛類作為烯胺 (enamine)類型反應的親核試劑前驅物，和各式各樣不飽和親電子試劑反應，得到鏡像選擇性極佳的結果(式四)12,13。. 式四、Jørgensen 教授 2005 年發表的有機催化反應. Hayashi 教授則是將相同的催化劑應用在先前 List 教授使用過的 Michael 受質，其反應性和選擇性都有大幅度地提升，特別是選擇性方面，鏡像超越值由 23% 提升到了 99% (式五)14。 -7-.

(12) 式五、Hayashi 教授 2005 年發表的有機催化反應. Hayashi 教授以 L-脯胺酸衍生出來的大型官能基團擋住了特定的反應位相 (re-face)，迫使烯胺(enamine)電子回推時，只能攻擊受質沒有被擋住的位相 (si-face)(圖三)14。. 圖三、以 L-脯胺酸矽醚衍生物進行催化反應的過渡態. 而此類催化劑也因適用範圍相當廣泛，至今仍被許多化學家應用在天然物或不對稱烯胺(enamine) 類型有機反應上。矽醚類衍生物 (Diphenylprolinol Silyl Ethers)催化劑，也以啟航者 Jørgensen 教授的名字作為基礎，被命名為 Jørgensen 催化劑。然而，有機催化劑也可以依照其功能性分類。像是 Jørgensen 催化劑屬於利用大型官能基團與受質官能基團互斥，進而選擇反應位相的例子。這類型的例子很多，在本文中會有更加詳盡的探討。在 2006 年，Tang 教授利用硫尿素衍生物 6a 作為催化劑，以環己酮 4a 對硝基苯乙烯 5a 進行 Michael 加成反應，也得到不錯的結果(式六)15。 -8-.

(13) 式六、Tang 教授利用催化劑 6e 進行 Michael 加成反應. 雖然，Tang 教授使用的受質與 Hayashi 教授相同，催化劑的類型卻完全不同。Tang 教授以催化劑上硫尿素與硝基產生的氫鍵，以及二級胺對環己酮 4a 產生烯胺(enamine)型態分子。藉由雙重活化的過渡態進行 Michael 加成反應(圖四)15。. 圖四、Tang 教授使用催化劑 6b 的雙重活化過渡態. 再者，還有一類催化劑─金雞納鹼衍生物。不論以往，更甚至到了現在，它常被當作相轉移或是路易士鹼類型的催化劑使用 16。它在烯胺(enamine)類型的有機催化應用在近幾年才被發表。其中，在 2008 年，List 教授利用金雞納鹼衍生物 9f 作為催化劑，進行烯胺(enamine)類型的 Aldol 加成縮合反應，得到產率、 -9-.

(14) 鏡像選擇性極佳的化合物 1017 (式七)。其後，雖然陸陸續續地有金雞納鹼作為烯胺(enamine)類型反應的催化劑，但是直到現在相關的發表仍然不多。. 式七、List 教授利用金雞納鹼衍生物的烯胺(enamine)類型催化反應. 在近年來，也仍有許多不同類型的有機催化劑被開發、研究，各式各樣新類型的反應也如雨後春筍般地出現，特定類型的催化劑也仍有許多未知應用。而本篇碩論將針對實驗室開發的新催化劑做研究與探討，也將已知的催化劑應用在新類型的反應，希望在有機催化這一塊領域有新的突破。. - 10 -.

(15) 第一章以含硫分子作為酮類對雙酯乙烯類(Alkylidene Malonate) Michael 加成的有機催化劑 1-1 文獻回顧與探討在前言討論中，提到部分跟烯胺(enamine)反應相關的催化劑、Michael 受質。可以進行 Michael 加成的受質除了先前提到的酮類、醛類、硝基烯類外，仍有. ,-不飽和酮類、磺醯基烯類、磷酯基烯類以及馬來醯胺(,-unsaturated amide) 類…等等。而本章所使用的雙酯乙烯類則是屬於 ,-不飽和酮類的其中一部份，但其與本章目標產物 11 (圖五) 相關的文獻仍然相當稀少，目前，只有不到十篇的相關研究。. 圖五、本章目標產物. 而本章的目標產物 11 經逆合成分析(式八)，可以分為由環己酮 4a 與雙酯烯類 12 進行的烯胺(enamine)類型 Michael 加成反應，以及由二甲基丙二酸酯 (dimethyl malonate) 14 與 ,- 不飽和的環己酮 13 進行烯醇 (enol) 類型的 Michael 加成反應。雖然後者的反應至今仍然沒有任何相關文獻，但是，類似的思考模式卻已經被發表。. 式八、目標產物 11 之逆合成分析. - 11 -.

(16) 在 2004 年，Maruoka 教授先以碳酸銫活化硝基烷類 15，再以掌性的銨鹽 17c 作為催化劑，對雙酯烯類 16 進行 Michael 加成反應，得到產率及選擇性都極佳的結果(式九)18。. 式九、2004 年 Maruoka 教授利用硝基烷類進行的 Michael 加成反應. 如果換另外一種方法合成類似的化合物，在 2005 年有一個例子。Connon 教授利用金雞納鹼衍生物 19 作為催化劑活化硝基烯類 5，再以二甲基丙二酸酯 (dimethyl malonate) 15 自身 enol-keto 間狀態的轉換，進行 Michael 加成反應 (式十)19。利用上述的兩個反應得知，類似的產物以不同的兩個路徑進行合成，其所使用的催化劑各自不同。這兩個反應也可以用來應證上述的逆合成分析其可行性相當高，只等待新類型催化劑的開發。而本章我們將討論由環己酮 4a 與雙酯烯類 12 進行的烯胺(enamine)類型 Michael 加成反應。. - 12 -.

(17) 式十、2005 年 Connon 教授利用化合物 15 進行的 Michael 加成反應. 在 2001 年，Barbas 教授以催化劑 24 活化丙酮 21 對雙酯烯類 22、23，進行 Michael 加成反應，得到具有一個掌性中心的新形態雙酯化合物 25、26 (式十一)20。. 式十一、2001 年 Barbas 教授首先以丙酮進行 Michael 加成到 22/23. 在 2004 年，Barbas 教授推翻自己所做的化學，改良先前所使用的催化劑 24 進行改良。將其衍生出來的官能基團由吡咯啶 (pyrrolidine) 改為哌啶 (piperidine)，利用改良過後的催化劑 27 進行相同反應，得到了比先前更好的結果(式十二)21。 - 13 -.

(18) 式十二、2004 年 Barbas 教授以新開發的催化劑 27 進行相同研究. 除此之外，Barbas 教授也引入以各種酮類進行 Michael 加成反應的概念。但是，結果與先前反應不同。使用環戊酮 30 反應時間都只需 4 天，但反應的結果卻是使用催化劑 24 表現較為突出。而在環己酮 4a 使用催化劑 24、27，卻分別需要 14 天與 7 天，並且使用催化劑 27 才有比較好的反應結果(式十三)21。. 式十三、2004 年 Barbas 教授在同篇文獻中提出環烷酮類的概念. 藉由上述的例子可以得知，催化劑與反應之間並沒有特定的規則，端看於反應受質與催化劑的契合程度來決定選擇性好壞。在 2007 年，Tong 教授以化合物 33 作為催化劑，利用催化機碸基團旁的胺基團與本章起始物 12 形成氫鍵，對與二級胺形成烯胺(enamine)的酮類 4，在添加正丁酸的條件下進行 Michael 加成，得到傑出的成果(式十二)22。. - 14 -.

(19) 式十四、2007 年 Tong 教授以催化劑 27 進行與本章的相同反應. 最後，在 2009 年，Feng 教授綜合前述各式的起始物 12、16、22 與 23，使用自己開發的催化劑 37、38，對各式的酮類進行反應。其反應機制與前者類似，利用催化劑雙環尾端的胺基形成氫鍵與受質結合，並以一級胺與酮類形成烯胺(enamine)，在添加 3,5-二硝基水楊酸─DNSA (3,5-dinitrosalicyclic acid) 的條件下進行 Michael 加成反應，並得到比先前都還優異的結果(式十五)23。. 式十五、2009 年 Feng 教授以催化劑 37, 38 進行與本章的相同反應. - 15 -.

(20) 1-2 研究動機從上述文獻探討中了解，有機催化劑的開發與針對不同 Michael 受質的應用性探索是不對稱化學中相當重要的一個領域。並仍然有許多可以更進步、開發的空間。在實驗室 2010 年發表的文獻中. 24. ，我們開發出數個含硫官能基的 L-. 脯胺酸衍生物(圖六)，應用在硝基烯類的 Michael 加成(式十六)。以水作為溶劑，並不加任何添加劑的條件下，得到極佳的催化效果。. 圖六、實驗室開發之含硫脯胺酸衍生物. 式十六、含硫脯胺酸衍生物應用在硝基烯類的 Michael 加成. 受到這項結果的激勵，我們嘗試將自己的催化劑應用在其他不同種類起始物上。在文獻參考. 20-23. 中，我們發現以雙酯烯類作為 Michael 受質這類反應只被. 少數的人研究並仍有開發的空間。最後，在同一年發表的相關文獻. 25. ，Chen 教. 授利用了樟腦、L-脯氨酸共構的含硫催化劑 40，在這受質的研究上得到相當好的成果(式十七)。. - 16 -.

(21) 式十七、Chen 教授利用含硫脯胺酸衍生物作為催化劑進行 Michael 加成反應. 綜合上述的各項因素，我們決定將我們催化劑應用在雙酯烯類 11 與酮類 4 的 Michael 加成反應，並深入研究催化劑 39 對這類型反應的效應。. - 17 -.

(22) 1-3 實驗結果與討論 1-3-1 反應條件篩選這部分的主題由徐祥恩、陳科維兩位學長與本人共同合作。在最初催化劑的篩選，我們利用實驗室合成的催化劑 39a-39d，以及先前研究主題篩選過的 39e26 進行研究(圖七)。首先，我們以 10 當量的環己酮 4a 與 15 mol% 的催化劑，在不加溶劑的條件下，與 0.3 毫莫耳的起始物 12a 在 35 oC 下進行反應。我們將反應時間固定為 3 天，得到產物 11a，產率：17-89%，非鏡像異構物比為 75/25 到 94/6，鏡像超越值為 84-91%(表一)。在經過數據間的比較後，我們固定催化劑 39b 進行溶劑的篩選。. 表一、不同催化劑 39 對此 Michael 加成反應的研究 a. - 18 -.

(23) 圖七、催化劑 39a-39e. 在極性質子、非質子溶劑與非極性溶劑的各個系統中，我們挑選了水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲苯與正己烷進行溶劑的篩選。整體的產率為 30-89%，非鏡像異構物比為 75/25-96/4，鏡像超越值為 89-96%。各類型溶劑表現各有不同，其中，正己烷表現最差，幾乎沒有反應，乙酸乙酯的鏡像超越值最好，高達 96%，故以其為反應溶劑(表二)。. - 19 -.

(24) 表二、此 Michael 加成反應對溶劑效應的研究 a. 在確定了催化劑和溶劑後，接著是添加劑的篩選。在文獻探討中，使用的添加劑大多以酸為主。所以，我們先選用 pKa 大約 10 的苯酚，效果並無明顯差異。接著在提升至 pKa 約 4.5 的苯甲酸與醋酸，依舊沒有明顯差異。於是，我們換個方向以鹼作為添加劑。我們使用哌啶(piperidine)與三乙基胺 (triethylamine)，雖然兩項添加劑都使產率與非鏡像異構物比提升了，但鏡像超越 - 20 -.

(25) 值仍然不夠理想。最後，我們將催化劑量改為 20 mol% 進行反應，得到產率 82%，非鏡像異構物比：88/12，鏡像超越值：96% (表三)。. 表三、添加劑對此 Michael 加成反應影響的研究 a. 經過以上條件的篩選，我們最終選用催化劑 39b (20 mol%)，乙酸乙酯作為溶劑，在 35 oC 下，觀察不同官能基對此類型反應會有怎樣的變化。. - 21 -.

(26) 1-3-2 官能基變化與此 Michael 加成反應關聯性探討首先，先以進行與條件篩選的起始物 12a 相關聯的研究。分別將原本對位硝基的取代位置更改為間位與鄰位(12b 與 12c)，進行反應後發現，隨著官能基越靠近反應中心─碳碳雙鍵，其反應所受到的立體障礙越大，反應速率越慢 (Entries 1-3) (表四)。接著，我們更換在對位上的取代基，探討其對應關係。其中，以對位甲氧基最為明顯。在換成強推電子基團時，其反應性極差，經過 14 天，分離產率仍只有 10%。在拉電子基團方面，隨著拉電子基團變弱，反應時間變長。而在對位氯、溴以及沒取代基的苯環方面，這三者的反應性相差不大，都具有中等的反應性，非鏡像異構物比也幾乎相同。在鏡像超越值上，以取代基為對位氯的起始物 12e，倒是有較好的表現 86% (Entries 1，4-8) (表四)。我們原本只更換苯環上的取代基，在最後，我們將取代基換為具有雜原子的芳香環。雖然同樣為雜原子芳香環，但結果卻大不相同。二號位取代的噻吩，雖然產率只有 59%，但非鏡像異構物比有一般的 80/20，鏡像超越值也達到了 79%。但是，二號位取代的吡啶，雖然產率及鏡像超越值都遠低於前者，非鏡像異構物比卻大於 95/5 (Entries 9-10) (表四)。. - 22 -.

(27) 表四、針對不同官能基的 12 對此 Michael 加成反應影響的研究 a. 在更換過起始物 12 後，我們接著將起始物固定為 12a，變換各種不同的酮類 4 進行比較。首先，我們使用四氫吡喃-4-酮 4b，以先前的條件進行 Michael 加成反應，反應 3 天，得到產物 34b，產率：77%，非鏡像異構物比：70/30，鏡像超越值：93%。接著，我們將四氫吡喃-4-酮 4b 改為四氫噻喃-4-酮環戊酮 4c，它有與 34b 相近的產率 74%，非鏡像異構物比較好 80/20，但鏡像超越值卻只有 87%。最後，我們將酮類換回非雜環酮類。環戊酮 4d，其反應性與環己酮 4a 類似，反應 3 天後，產率：83%，但非鏡像異構物比與鏡像超越值都比較不理 - 23 -.

(28) 想只有 71/29 與 63%。開環的丙酮 4e，經過 4 天的反應，產率只達 79%，鏡像超越值：66% (表五)。. 表五、針對的酮類 4 對此 Michael 加成反應影響的研究 a. 1-3-3 反應過渡態討論在參考過一系列的文獻後，以 L-脯胺酸衍生物作為催化劑的過渡態實例中，絕大部分已衍生出來的官能基團擋住特定反應位相，再加入其他添加劑，或在 L脯胺酸上再衍生出其他官能基，與反應受質產生氫鍵使過渡態反應位相更固定。在我們的例子中，不使用添加劑，並預測了兩種可能的過渡態，而兩種皆以烯胺(enamine)形式進行反應。第一種，苯環間藉由 - 間的作用力形成中間夾層，而催化劑 39b 與環己酮 4a 形成的烯胺鍵夾在起始物與衍生出的官能基間，使烯胺鍵的 re-face 電子打向起始物的 re-face，形成產物。第二種則是起始物與 - 24 -.

(29) L-脯胺酸衍生出來的官能基間互斥，位相錯開，但兩者一樣是以 re-face 進行反應(圖六)。. 圖六、可能的反應過渡態. 1-3-4 結論經過以上的實驗，我們成功的將實驗室開發的催化劑 39b 應用在雙酯烯類 12 與酮類 4 間的 Michael 加成反應。在不使用添加劑，乙酸乙酯作為溶劑， 35 oC 下，環己酮 4a 與雙酯烯類 12 的 Michael 加成反應，產率：10-95%，非鏡像異構物比：75/25->95/5，鏡像超越值：32-96%。且在雙酯烯類 12a 與酮類 4 間，產率：74-83%，非鏡像異構物比：70/30-80/20，鏡像超越值：63-93% (式十八)。. 式十八、本章總結簡式. - 25 -.

(30) 1-4 實驗部分 1-4-1 分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振儀(NMR)：以 Bruker Avance 型(400 及 500 MHz)核磁共振光譜儀作為測定儀器。樣品之溶劑為氘化氯仿(CDCl3 )。化學位移(δ，chemical shift)以 ppm 作為單位。1H-NMR 光譜化學位移以氯仿(CHCl3)為內標準，定義化學位移為 7.26 ppm，或以四甲基矽(TMS)為內標準，定義化學位移為 0 ppm。而分裂形式(splitting pattern)定義如下：s，單重峰(singlet)；d，雙重峰(doublet)； t，三重峰(triplet)；q，四重峰(quartet)；m，多重峰(multiplet)。偶合常數(coupling constant)以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據的記錄依序是：化學位移(分裂形式，氫數，偶合常數)。13C-NMR 光譜式以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿(CDCl3 )中間線為內標準，定義化學位移為 77.0 ppm。 2. 質譜(Mass Spectroscopy，簡稱 MS)：使用 Finnigan TSQ-700 型質譜儀作為測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器使用中心代為測定。高解析質譜(High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS)：委託中央研究院化學研究所代為測定。 3. 分析用之薄層色層分析片(Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC)：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之 TLC 薄片，展開後以紫外燈(254 nm)檢視。 4. 管柱色層分析(Column Chromatography)：使用 Merck Silica gel 60，230-400 mesh ATSM 作為填充物。用加壓快速層析(flash column chromatography)依 Still 的操作方法來分離。沖提液若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶劑之體積比值。 5. 紅外線光譜儀(IR Spectroscopy)：使用 Perkin_Elmer FTIR 型紅外線光譜儀作為測定儀器。 6. 高效能液相層析儀 (HPLC)：使用 JASCO 880-PU 型高壓幫浦及 JASCO 870-UV 型紫外/可見光檢測器或是 JASCO PU-2089 Plus 型高壓幫浦及 JASCO UV-2075 Plus 型紫外/可見光檢測器；管柱選用 Chiralpak AD-H、OJ-H、 - 26 -.

(31) AS-H 與 IA 並以 EC 2000 型積分器積分。 7. 旋光儀：使用 Japan JASCO Co. DIP-1000 型 Digital polarimeter 自動旋光光度計。. 1-4-2 不對稱加成之一般步驟. 11a: Cyclohexanone (4a) (311 μL, 10.0 equiv, 3.0 mmol) and organocatalyst 39b (14.6 mg, 20 mol %, 0.06 mmol) were mixed in 0.3 mL ethyl acetate at 35 °C. Alkylidene (12a) (79.5 mg, 0.3 mmol) was then added, and the resulting mixture was stirred at 35 °C for 3 d. After that, it was purified by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate = 6/1) to give the product 11a as a yellow sticky liquid (95.9 mg, 88%). 34: Ketones 4 (10.0 equiv, 5 mmol) was added the organocatalyst 98b (24.3 mg, 20 mol%, 0.1 mmol) were mixed in ethyl acetate at 35 oC. Dimethyl-2-(4-nitrobenzylidene)malonate (12a) (132.5 mg, 0.5 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at 35 oC until the completion of the reaction monitored by TLC (3-4 d) analysis. Purification by flash-chromatography furnished the desired product 34. - 27 -.

(32) 1-4-3 產物光譜數據 25 Dimethyl 2-((S)-(4-nitrophenyl)((S)-2-oxocyclohexyl)methyl)malonate (11a): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak AD-H column (hexane-IPA = 90:10, flow rate = 0.4 mL min-1, λ= 254 nm): TR = 75.19 min (minor, syn), 95.21 min (major, syn), 96% ee. Rf 0.24 (hexanes/ ethyl acetate = 3/1); 1HNMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.15-8.04 (m, 2H+2H’),7.53 (pseudo d, 2H’, J = 8.6 Hz) 7.44 (pseudo d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.51 (d, 1H’, J = 10.6 Hz) 4.20-4.00 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H’), 3.70 (s, 3H’), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.45 (s, 3H’), 3.03-2.90 (m, 1H+1H’), 2.47-2.24 (m, 2H+2H’), 2.08-1.93 (m,1H+1H’), 1.90–1.70 (m, 2H+2H’), 1.65-1.46 (m, 2H+2H’), 1.20-1.03, (1H+1H’); 13CNMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 210.8, 168.4, 168.0, 146.8, 146.5, 130.4, 123.1, 54.6, 52.6, 52.4, 52.3, 43.3, 42.1, 31.7, 27.7, 24.8 (Major). 210.6, 168.6, 168.2, 147.3, 130.6, 53.5, 52.0, 46.0, 42.5, 41.8, 31.9, 27.0, 26.9, 25.1 (Minor); MS (EI, 20 eV) m/z (%): 364 [M+H]+ (100), 232 (47), 132 (45).. Dimethyl 2-((S)-(3-nitrophenyl)((S)-2-oxocyclohexyl)methyl)malonate (11b): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak IA column (hexane-IPA = 77:23, flow rate = 0.8 mL min-1, λ= 238 nm): TR = 11.56 min (minor, syn), 13.02 min (major, syn), 86% ee. Rf 0.27 (hexanes/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 8.24-8.03 (m, 2H+2H’), 7.75, (pseudo d, 1H’, J = 7.6 Hz), 7.68 (pseudo d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.50-7.39 (m, 1H+1H’), 4.51 (d, 1H’, J = 10.4 Hz), 4.13-4.07 (m , 2H), 3.76-3.75 (m, 1H’), 3.72 (s, 3H’), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.48 (s, 3H’), 3.06-2.95 (m, 1H+1H’), 2.50-2.20 (m, 2H+2H’), 2.12-1.95 (m, 1H+1H’), 1.91-1.71 (m, 2H+2H’), 1.71-1.48 (m, 2H+2H’), 1.20-1.04 (m, 1H+1H’); - 28 -. 13. C NMR.

(33) (100 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 211.0, 168.5, 168.1, 148.0, 140.9, 136.3, 129.0, 124.0, 122.2, 54.6, 52.6, 52.3, 52.2, 43.4, 42.3, 32.0, 27.9, 24.9 (Major). 210.7, 168.7, 168.2, 141.6, 136.1, 128.9, 124.5, 122.1, 53.6, 52.7, 52.4, 52.1, 45.9, 42.5, 32.0, 27.1, 25.1 (Minor); MS (EI, 20 eV) m/z (%): 364 [M+H]+ (100), 232 (68), 132 (27).. Dimethyl 2-((S)-(2-nitrophenyl)((S)-2-oxocyclohexyl)methyl)malonate (11c): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak AD-H column (hexane-IPA = 90:10, flow rate = 1.0 mL min-1, λ= 254 nm): TR = 26.82 min (minor, syn), 42.21 min (major, syn), 92% ee. []30D = -7.74 (c 1, CHCl3). Rf 0.35 (hexanes/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 7.73 (pseudo d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H), 4.53 (pseudo t, 1H, J = 8.7 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s,3H), 3.10-3.24 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm:. 211.5, 168.6, 168.4, 134.1, 132.2, 127.8, 124.4, 55.1, 53.0, 52.6, 52.3, 42.5, 32.9, 28.4, 25.3. MS (EI, 20 eV) m/z (%): 363 [M]+ (13), 232 (100), 132 (51).. Dimethyl 2-((S)-(4-cyanophenyl)((S)-2-oxocyclohexyl)methyl)malonate (11d): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak AS-H column (hexane-IPA = 90:10, flow rate = 0.8 mL min-1, λ= 238 nm): TR = 30.53 min (minor, syn), 36.76 min (major, syn), 85% ee. Rf 0.24 (hexanes/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.49-2.26 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), - 29 -.

(34) 1.64-1.52 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm:. 210.9, 168.4, 168.0, 144.4, 131.7, 130.3, 118.5, 110.9, 54.7, 52.6, 52.4, 52.2, 43.6, 42.1, 31.7, 27.7, 24.8; MS (EI, 20 eV) m/z (%): 344 [M+H]+ (100), 212 (31), 132 (19).. Dimethyl 2-((S)-(4-chlorophenyl)((S)-2-oxocyclohexyl)methyl)malonate (11e): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak OJ-H column (Hexane-IPA = 99:1, flow rate = 0.5 mL min-1, λ= 230 nm): TR = 53.53 min (minor, syn), 61.06 min (major, syn), 86% ee. Rf 0.33 (hexanes/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 7.26-7.16 (m, 4H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 1H);. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 211.7, 168.8, 168.3, 137.3, 132.9, 130.8, 128.3, 55.4, 52.9, 52.5, 52.2, 43.2, 42.2, 32.0, 27.9, 24.7; MS (EI, 20 eV) m/z (%): 355 [M+H+2]+ (16), 353 [M+H]+ (56), 261 (25), 221 (100), 98 (33).. Dimethyl 2-((S)-(4-bromophenyl)((S)-2-oxocyclohexyl)methyl)malonate (11f): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak AS-H column (Hexane-IPA = 90:10, flow rate = 0.5 mL min-1, λ= 238 nm): TR = 16.26 min (minor, syn), 18.13 min (major, syn), 73% ee. Rf 0.33 (hexanes/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 7.39 (pseudo d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.13 (pseudo d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 211.7, 168.8, 168.3, 137.8, 131.3, 131.2, - 30 -.

(35) 121.1, 55.3, 52.8, 52.6, 52.3, 43.3, 42.2, 32.0, 27.9, 24.8; MS (EI, 20 eV) m/z (%): 399 [M+H+2]+ (76), 397 [M+H]+ (100), 267 (92), 265 (88).. Dimethyl 2-((S)-((S)-2-oxocyclohexyl)(phenyl)methyl)malonate (11g): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak AD-H column (Hexane-IPA = 90:10, flow rate = 0.5 mL min-1, λ= 225 nm): TR = 24.59 min (minor, syn), 26.39 min (major, syn), 71% ee. Rf 0.33 (hexanes/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 7.35-7.16 (m, 5H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.02-1.19 (m, 1H), 1.76-1.53 (m, 4H), 1.20-1.12 (m, 1H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 212.3, 169.0, 168.5,. 138.9, 129.3, 128.2, 127.1, 56.0, 53.3, 52.5, 52.1, 44.0, 42.1, 32.2, 28.1, 24.6; MS (EI, 20 eV) m/z (%): 318 [M]+ (23), 187 (100).. Dimethyl 2-((S)-((S)-2-oxocyclohexyl)(thiophen-2-yl)methyl)malonate (11i): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak IA column (Hexane-IPA = 98:2, flow rate = 0.4 mL min-1, λ= 238 nm): TR = 54.69 min (major, syn), 59.45 min (minor, syn), 79% ee. Rf 0.22 (hexanes/ethyl acetate = 5/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 7.19-7.12 (m, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.29 (pseudo t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 1H);. 13. C NMR (100. MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 211.4, 168.6, 168.3, 141.3, 126.9, 126.2, 124.6, 55.6, 53.3, 52.6, 52.4, 42.2, 39.3, 31.8, 27.9, 24.8; MS (EI, 20 eV) m/z (%): 324 [M]+ (90), 233 (100), 193 (97). - 31 -.

(36) Dimethyl 2-((S)-((S)-2-oxocyclohexyl)(pyridine-2-yl)methyl)malonate (11j): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak AS-H column (Hexane-IPA = 95:5, flow rate = 0.7 mL min-1, λ= 254 nm): TR = 23.37 min (major, syn), 25.74 min (minor, syn), 32% ee. []30D = -1.40 (c 1, CHCl3). Rf 0.28 (hexanes/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 8.46 (pseudo d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.57 (pseudo dt, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.77-1.53 (m, 4H), 1.11-1.01 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 25 oC) δ/ppm: 211.8, 169.5, 168.8, 159.5, 148.6, 136.0, 126.1, 121.7, 54.2, 52.7, 52.5, 52.0, 44.3, 42.4, 31.5, 28.0, 25.2; MS (EI, 20 eV) m/z (%): 320 [M+H]+ (30), 223 (72), 188 (51), 164 (100), 132 (13).. Dimethyl 2-((S)-(4-nitrophenyl)((R)-4-oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl) malonate (34b): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak OJ-H column (hexane-IPA=80:20, flow rate=1.0 mL min-1, λ = 254 nm): TR= 41.36 min (minor, syn), 45.94 min (major, syn), 93% ee. Rf 0.35 (hexanes/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25°C) δ/ppm: 8.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.11 (d, 2H’, J = 8.7 Hz), 7.50 (d, 2H’, J = 8.7 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.54 (d, 1H’, J = 10.6 Hz), 4.17-4.10 (m, 1H+2H’), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H+4H’), 3.68 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 1H’), 3.48 (s, 3H), 3.47 (3H’), 3.33 (t, 1H’, J = 10.6 Hz), 3.22-3.18 (m, 1H+1H’), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H+1H’), 2.29-2.25 (m, 1H’); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 206.8, 168.1, 167.6, 147.2, 145.3, 130.2, 123.6, 70.7, 68.7, - 32 -.

(37) 54.9, 53.9, 52.8, 52.5, 42.3, 41.7 (Major). 206.2, 168.3, 167.8, 147.1, 146.1, 130.4, 123.5, 70.8, 67.9, 53.6, 52.9, 52.6, 52.4, 43.3, 42.8 (Minor); MS (EI, 20 eV) m/z (%): 366 [M+H]+ (24), 365 [M]+ (20), 233 (100), 132 (45), 99 (100).. Dimethyl 2-((R)-(4-nitrophenyl)((S)-4-oxotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl) malonate (34c): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak AD-H column (hexane-IPA=90:10, flow rate=0.6 mL min-1, λ = 254 nm): TR= 80.75 min (minor, syn), 86.87 min (major, syn), 87% ee. Rf 0.40 (hexanes/ethyl acetate = 2/1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.12 (d, 2H’, J = 8.7 Hz), 7.52-7.48 (m, 2H+2H’), 4,37 (d, 1H’, J = 10.1 Hz), 4.26 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 4.00-3.94 (m, 1H+1H’), 3.72 (s, 3H’), 3.68 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 3H+3H’), (m, 1H+1H’), 2.94-2.82 (m, 3H+3H’), 2.78-2.56 (m, 2H+3H’), 2.33 (dd, 1H, J = 13.8, 9.6 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 209.0, 168.1, 167.6, 147.3, 145.5, 130.3, 123.7, 55.3, 55.0, 52.8, 52.5, 43.9, 43.7, 34.3, 30.9 (Major). 207.9, 168.4, 167.8, 147.1, 146.3, 130.5, 123.5, 54.8, 53.4, 52.9, 52.6, 45.7, 44.7, 33.5, 30.0 (Minor); MS (EI, 20 eV) m/z (%): 381 [M]+ (5), 267 (10), 132 (17), 115 (100).. Dimethyl 2-((S)-(4-nitrophenyl)((S)-2-oxocyclopentyl)methyl)malonate (34d): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak IA column (hexane-IPA=90:10, flow rate=1.0 mL min-1, λ = 238 nm): TR= 25.40 min (minor, syn), 27.71 min (major, syn), 63% ee. Rf 0.40 (hexanes/ethyl acetate = 3/1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.19 (d, 1H, - 33 -.

(38) J = 10.6 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 10.6, 6.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 3H), 1.51-1.43 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 25°C) δ/ppm: 217.4, 168.2, 167.7, 147.0, 146.0, 130.2, 123.3, 54.3, 52.9, 52.5, 51.4, 43.9, 38.3, 26.4, 20.3; MS (EI, 20 eV) m/z (%): 350 [M+H]+ (100), 349 [M]+ (42), 218 (30), 132 (100).. Dimethyl 2-((S)-1-(4-nitrophenyl)-3-oxobutyl)malonate (34e): Yellow sticky liquid; HPLC analysis: Chiralpak AD-H column (hexane-IPA=90:10, flow rate=1.0 mL min-1, λ = 238 nm): TR= 28.69 min (minor), 41.78 min (major), 66% ee, [α] D. 30. = +11.17 (c 1, CHCl3). Rf 0.35 (hexanes/ethyl acetate = 4/1); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.07 (dt, 1H, J = 9.2, 4.6 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H, J = 17.9, 4.6 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 17.9, 8.7 Hz), 2.04 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 217.4, 168.2, 167.7, 147.0, 146.0, 130.2, 123.3, 54.3, 52.9, 52.5, 51.4, 43.9, 38.3, 26.4, 20.3; MS (EI, 20 eV) m/z (%): 323 [M]+ (100), 232 (64), 132 (92).. - 34 -.

(39) 第二章以 1,3-茚二酮(1,3-indandione)烯類衍生物作為起始物的新穎不對稱有機合成 2-1 文獻回顧與探討前一章討論完 Michael 加成反應後，本章除了 Michael 加成反應外，又更進一步地在分子內進行 Aldol 加成反應的連續性反應(domino reaction)，形成環狀化合物。在 2011 年，更有篇文獻專門在討論以各式各樣的方法合成不對稱的環狀化合物，也顯現出越來越多化學家著手進行連續性的不對稱合環反應 4。在 2009 年，Chen 教授使用 Jørgensen 催化劑的類似物 49d 作為催化劑，活化起始物 42 進行 iminium 類型化學。接著化合物 41 以 enamine-iminium 型態間轉換，進行 Michael 加成至已經活化的化合物 42。在催化劑水解脫去後，又再次地進行分子內 Wittig 反應，得到產物 43，產率：60-85%，非鏡像異構物比：3/1->50/1，鏡像超越值：86-99% 的出色結果(式十九)27。. 式十九、2009 年 Chen 教授進行的不對稱連續性反應. 2011 年，Wang 教授使用金雞納鹼衍生物 9f 作為催化劑，活化起始物 45 進行 iminium 類型反應。在添加 (S)-BINOL-phosphoric acid 的條件下，連續地進行兩次 Michael 加成反應，得到產物 46，產率：22-96%，鏡像超越值：83-98% (式二十)28。. - 35 -.

(40) 式二十、2011 年 Wang 教授進行的不對稱連續性反應. 除了以上兩種完全創新的反應外，也有教授利用有機催化常用的起始物 5，進行新反應的開發。2008 年，Zhong 教授使用金雞納衍生物 9a 作為催化劑，以雙重活化的模式進行反應。利用三級胺的官能基團與化合物 47 酮酯官能基所產生的 enol 基團產生氫鍵連結，另一方面，利用一級胺上的兩個氫與硝基上的氧產生氫鍵，將兩分子綁在一起。接著藉由 enol-keto 型態的轉換先進行 Michael 加成反應，回推的電子又再次地與化合物 47 上未參與氫鍵鍵結的酮基進行 Hennry 反應，得到產物 48，產率：87-94%，非鏡像異構物比與鏡像超越值屌線都相當突出，有 93/7-98/2 與 97->99%。(式二十一)28。. 式二十一、2008 年 Zhong 教授利用起始物 5 進行的不對稱連續性反應. - 36 -.

(41) 另一類使用現有化合物創新的連續性反應發表在 2011 年。Chen 教授利用環己酮 4a 與硝基烯類 5 進行 Michael 加成後的產物 7 作為前驅物，與被 Jørgensen 催化劑 49 活化的化合物 42 進行反應。化合物 7 先與有機鹼乙基二異丁基胺(DIPEA)進行酸鹼反應後，在與活化後的化合物 42 進行 Michael 加成反應，緊接著烯胺(enamine)鍵電子回推攻擊在化合物 7 的環己酮上進行 Aldol 加成反應，得到產物 50，產率：68-83%，非鏡像異構物比：82/18->99/1，鏡像超越值皆 >99% (式二十二)29。. 式二十二、2011 年 Chen 教授使用前驅物 7 進行的不對稱連續性反應. 而本章的目標產物 9-雙環[3.3.1]壬酮(bicyclo[3.3.1]nonan-9-one)衍生物 51，其反應以兩次的烯胺(enamine)與 iminium 間的轉換，環己酮 4a 先對 1,3-茚二酮烯類衍生物進行 Michael 加成反應，緊接著進行 Aldol 加成反應生成產物 51。. 圖八、本章目標產物. - 37 -.

(42) 與本章產物類類似的結構可以在少數幾篇文獻中發現。2007 年，Tang 教授使用酮類 4 與起始物 52，以先前使用過的催化劑 6b15，使二級胺對酮類 4 產生烯胺(enamine)鍵並以硫尿素與起始物 52 產生氫鍵的雙重活化模式，生成產物 53，產率：56-92%，鏡像超越值：80-94%。(式二十三)30。. 式二十三、2007 年 Tang 教授進行產物與本章類似的連續性反應. 在 2009 年，Rueping 教授則利用 Jørgensen 催化劑 49a 以 iminium 的形式活化醛類 42，讓化合物 54 藉由 enol-keto 型態間的轉換進行 Michael 加成，接著 enamine 電子回推再進行 Aldol 加成反應得到化合物 55，產率：44-81%，鏡像超越值：90-98%。(式二十四)31。. 式二十四、2009 年 Rueping 教授進行產物與本章類似的連續性反應. - 38 -.

(43) 2-2 研究動機 PPAPs (polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols) 一種具有類似 9-雙環 [3.3.1]壬酮(bicyclo[3.3.1]nonan-9-one) 核心結構的天然物，已經有回顧文獻在探討其生物活性及各式的合成方法 Cannabinaceae. 32. 。這一類的化合物可藉由 Myrtaceae 及. 的單環萃取物. MPAPs. (monocyclic. polyprenylated. acylphloroglucinols)，進行合環反應而得，或者，經由 Guttiferae 這一類的植物中直接萃取，並可以分為三大類(圖九)。. 圖九、PPAPs 的三大種類. 這三大類的分子皆具有抗氧化、抗病毒以及抗癌的特性。其作用機制來自其抑制神經傳導物質的衰退，並且有其他更多的生物活性仍然還在開發、研究中。並在 2010 年，一篇最近的發表中，Shibasaki 教授開發出新類型的合成方法，合成 Hyperforin 的鏡像異構物，並獲得肯定 33。. - 39 -.

(44) 而本章預期可以將簡單、連續性的不對成合成反應，套用在這一類型化合物的合成、應用上，並更進一步的合成類似的衍生物進行生物活性的探討。. 2-3 實驗結果與討論 2-3-1 掌性條件篩選這一部分的實驗由實驗室中博士後研究員 Utpal Das 與本人共同合作。在一次起始物的篩選中，使用起始物 56a 與環己酮 4a，吡咯啶作為催化劑進行反應。並預期得到產物 57/syn-57。但反應混和物經過 TLC 鑑定，卻得到複雜的 UV 吸收成象。經分離及分析後得知，除了單純的 Michael 加成產物 57/syn-57 外，還得到了更進一步進行 Aldol 加成反應的產物 58、59，並且經過 X-ray 單晶繞射可以得知 57、58、59 相對立體結構(圖十至圖十二)。藉由 X-ray 單晶繞射圖譜上環己烷 4a 與起始物 56a 所生成的碳碳單鍵相對立體組態推測，化合物 58 是由化合物 57 再進行 Aldol 反應而得，並構築出本章化學一般式(式二十五)。. 式二十五、本章化學反應之一般式. - 40 -.

(45) 圖十、化合物 57 之 X-ray 單晶結構. 圖十一、化合物 58 之 X-ray 單晶結構. - 41 -.

(46) 圖十二、化合物 59 之 X-ray 單晶結構. 在條件篩選的最初，我們以化合物 59 作為目標產物進行篩選。在 Entries 1-4 的催化劑篩選中(圖十三)，發現催化劑 49a 並沒有反應，且僅有二級胺催化劑可以得到目標產物 59，使用金雞納催化劑 9c 卻只得到 Michael 加成產物 57/syn-57。且在兩項二級胺催化劑又以胺基酸類催化效果較好，考慮到催化劑取得便利性，先以胺基酸作為催化劑進行篩選(表六)。在胺基酸篩選中(Entries 4-10)可以發現，一級胺類的催化劑確實不會得到目標產物 59，但少數的例子卻可以得到少量的化合物 58 (Entries 9-10)。. - 42 -.

(47) 表六、不同催化劑對此掌性連續反應的效應 a. 圖十三、催化劑 49a、61 及 9c 之結構. - 43 -.

(48) 此外，我們在 Entry 10 中有意外的發現，NMR 產率 14% 的化合物 58，其鏡像超越值為 84%。反推可以得知，化合物 58 的其中一個鏡像化合物佔有 13% 含量，另一個為 1%。再往前回推得到 Michael 加成產物，並假設原先不進行 Aldol 加成的化合物 57 為外消旋化合物，其中一個鏡像化合物有 13% 往下進行 Aldol 加成反應，另一個有 1% 繼續往下進行反應，恰巧會得到化合物 57 的鏡像超越值為 12%，而這也是光學分割(chiral resolution)的基本概念。於是，我們認為由化合物 57 到 58，這樣的連續性反應可能與光學分割有關(式二十六)。. 式二十六、57 與 58 之間鏡像異構物關係式. - 44 -.

(49) 即使有了 X-ray 及 HPLC 的證據，但仍不足以證明 Michael 加成產物的相對立體組態 syn/anti 來自於環己酮 4a 加成至起始物 56a。因為化合物 57/syn-57 二號氫應該屬於 dd 分裂，我們可以藉由其兩組偶合常數及一號氫本身的偶合常數套用於 Karplus relationship 得知，主要的 Michael 產物 57 為 anti form，X-ray 也傳達了此項訊息。但是，我們無法從光譜中看到次要產物 syn-57 二號氫的 dd 特徵峰，並沒有辦法分辨二號氫與三號氫之間的關係。且三號氫因為本身屬於立體中心，其鄰近的氫應該會使其成為 ddd 的特徵峰。但是，其中兩組的偶合常數太相近，讓三號氫的特徵峰看起來像 td。在主要與次要產物 57/syn-57 三號氫之間互相比較後，也無法確定次要產物二號氫與三號氫之間的關係(圖十四)。. Current Data Parameters NAME Hui-Ch2-1st-500 EXPNO 3 PROCNO 1. d, 1H,. dd, 1H,. J = 3.4 H. J = 11.1, 3.4 Hz. F2 - Acquisition Parameters Date_ 20120611 Time 19.32 INSTRUM spect PROBHD 5 mm PABBO BBPULPROG zg30 TD 32768 SOLVENT CDCl3 NS 1 DS 0 SWH 9057.971 Hz FIDRES 0.276427 Hz AQ 1.8088988 sec RG 181 DW 55.200 usec DE 6.50 usec TE 294.4 K D1 2.00000000 sec TD0 1 ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 14.00 usec PL1 0 dB SFO1 500.1330008 MHz. td, 1H, J = 11.6, 4.5 Hz. F2 - Processing parameters SI 16384 SF 500.1300085 MHz WDW EM SSB 0 LB 0 Hz GB 0 PC 1.00. d, 1H,. td, 1H,. J = 12.6 Hz. 3.5. 3.4. 3.3. 3.2. 3.1. ppm 0.15. 3.6 1.09. 3.7 1.02. 0.14. 3.8 1.00. 3.9. J = 12.3, 3.4 Hz. 圖十四、化合物 57/syn-57 之部分氫譜特徵峰. - 45 -.

(50) 在經過 X-ray 與 HPLC 的証實後，我們得知化合物 58 來自於化合物 57，在氫譜上也發現三號氫其中一組偶合常數為 12.4 Hz，更證實這個推測結果(圖十五)。 \ Current Data Parameters NAME Hui-Ch2-3rd EXPNO 3 PROCNO 1 F2 - Acquisition Parameters Date_ 20120607 Time 20.02 INSTRUM spect PROBHD 5 mm BBO BB-1H PULPROG zg30 TD 32768 SOLVENT CDCl3 NS 16 DS 0 SWH 7246.377 Hz FIDRES 0.221142 Hz AQ 2.2611110 sec RG 128 DW 69.000 usec DE 6.50 usec TE 298.3 K D1 2.00000000 sec TD0 1. d, 1H, J = 4.8 Hz. pseudo d, 1H, J = 12.4 Hz. 3.6. 3.5. 3.4. 3.3. 3.2. 3.1. 3.0. 2.9. 2.8. 2.7. 2.6. 2.5. 2.4. 2.3. 圖十五、化合物 58 之部分氫譜特徵峰. - 46 -. 2.2 ppm 1.08. 3.7. 1.05. 3.8. 0.34 1.02. 3.9. 0.89. 4.0 1.03. 4.1. ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 11.70 usec PL1 4.00 dB SFO1 400.1324008 MHz F2 - Processing parameters SI 16384 SF 400.1300065 MHz WDW EM SSB 0 LB 0 Hz GB 0 PC 1.00.

(51) 如果化合物 58 來自化合物 57，那化合物 59 勢必來自於化合物 syn-57。但直到現在我們仍不確定三號與四號的 syn-57 是否存在。經氫譜分析後，化合物 59 一號氫與二號氫確定為 anti 關係，並且可以找到因為 Multiplet skewing 效應而扭曲的二號氫 dd 特徵峰，並有偶合常數 4.4 Hz 的存在，由 Karplus relationship 証實，二號與三號氫為 syn 的相對關係，反推即可得知圖十四中的次要產物確實為 syn-57 (圖十六)。. Current Data Parameters NAME Hui-Ch2-4th EXPNO 1 PROCNO 1 F2 - Acquisition Parameters Date_ 20120606 Time 10.57 INSTRUM spect PROBHD 5 mm BBO BB-1H PULPROG zg30 TD 32768 SOLVENT CDCl3 NS 16 DS 0 SWH 7246.377 Hz FIDRES 0.221142 Hz AQ 2.2611110 sec RG 256 DW 69.000 usec DE 6.50 usec TE 298.6 K D1 2.00000000 sec TD0 1. d, 1H, J = 12.5 Hz. ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 11.70 usec PL1 4.00 dB SFO1 400.1324008 MHz F2 - Processing parameters SI 16384 SF 400.1300000 MHz WDW EM SSB 0 LB 0 Hz GB 0 PC 1.00. dd, 1H, J = 12.7, 4.4 Hz. 3.4. 3.3. 3.2. 3.1. 3.0. 2.9. 2.8. ppm. 1.02. 3.5. 0.99. 3.6. 1.06. 1.05. 3.7. 圖十六、化合物 59 之部分氫譜特徵峰. 接著，在得到目標產物 59 的前提下，我們以先前結果較好的 L-脯胺酸作為催化劑，進行溶劑效應的篩選(Entries 1-8)。整體來說，化合物 59 產率 7-26%，鏡像超越值：28-34%。其中，又以二甲基甲醯胺(DMF)及二甲基亞碸(DMSO)表現較為突出，產率分別為 20% 及 26%，鏡像超越值分別為 34% 及 30%。在一直沒得到理想結果的情況下，我們又以二甲基亞碸(DMSO)作為溶劑，以實驗室開發出來的化合物 39b、39d 作為催化劑進行反應(Entries 9-10)。雖然，. - 47 -.

(52) 化合物 59 的產率明顯上升至 60% 及 43%，但是使用掌性催化劑所進行的反應卻只得到了外消旋化合物(racemic)。. 表七、不同溶劑劑對此掌性連續反應的效應 a. - 48 -.

(53) 圖十七、催化劑 39b、39d. 經過上述的掌性條件篩選可以得知，雖然是連續性的反應，但是卻沒有辦法使 Michael 加成產物 57 全部轉換為化合物 58、59，並且進行了不同的嘗試(式二十七)。由表六 Entry 3 可以得知，使用催化劑 9c 可以在 3 小時得到非鏡像異構物比：6.6/1.0 的產物 57/syn-57，之後再加入二級胺催化劑 L-脯胺酸，並預期可以得到往下進行 Aldol 反應的產物 58/59，但我們並沒有得到繼續往下反應的產物。接著，我們以單離並結晶的產物 57 模擬過當量環己酮 4a 存在的條件下，與吡咯啶進行反應，使用 TLC 進行反應鑑定，也沒有得到更進一步進行 Aldol 加成反應的產物。於是，我們將重心放到非掌性合成探討，並嘗試了解在哪種條件下，可以使 Michael 產物 57/syn-57 全部轉換為產物 58/59。. 式二十七、轉換至化合物 58/59 的嘗試 - 49 -.

(54) 2-3-2 非掌性條件篩選首先，我們先進行催化劑的篩選。Entries 1-5 我們選用二級胺作為催化劑，分為環狀胺類的 Entries 1-2 及非環狀胺類的 Entries 3-5。其中，以 Entry 1 所使用的吡咯啶效果最好，反應進行 10 小時，得到目標產物 59 產率 64%，產物間的比例也是最好的。57/syn-57/58/59 的比例為 1.6/1.0/1.2/7.1。使用非環狀胺類的 Entries 3-5 除了反應時間變長為 96-120 小時，得到的目標產物產率也相當的低。然而，使用一級胺類的 Entries 6-8 結果如同預期，絕大部分的產物只進行 Michael 加成反應，只有 Entry 8 使用乙氨最為催化劑，進行反應 12 小時後，僅得到化合物 58 產率 10% (表八)。. 表八、不同催化劑對此非掌性連續反應的效應 a - 50 -.

(55) 在溶劑篩選方面，整體上來說，目標化合物 59 的產率 13-64%。其中，以 Entries 1-3 結果最為突出，目標化合物 59 產率由 58-64%，在該反應中所佔有比例也高於 7.0。經比較後，又以 Entry 2 選用的乙酸乙酯效果最好，反應 6 小時，目標化合物 59 產率 62%，57/syn-57/58/59 的比例為 2.2/1.0/2.8/10.3 (表九)。. 表九、不同溶劑對此非掌性連續反應的效應 a. - 51 -.

(56) 選定乙酸乙酯作為溶劑後，我們也針對其他不同的條件進行篩選。在 Entries 1-3，我們將濃度由 1 M 降至 0.1 M 發現，隨著濃度下降，反應性下降，立體選擇性也沒有比較好。接著，我們改變環己酮 4a 的用量，由 10 當量、5 當量，最後降至 2 當量，結果與降低濃度相似，反應性下降，立體選擇性變差(Entries 4-5)。在溫度變化方面，將溫度提高至 60 oC，反應速率明顯提高，但是，在立體選擇性上，卻明顯降低許多。溫度降低至 0 oC，反應速率明顯降低，但是，在立體選擇性上，卻與室溫相去不遠。. 表十、同溶劑、不同條件下對此非掌性連續反應的效應 a - 52 -.

(57) 在條件篩選的同時，我們選用結果與乙酸乙酯作為溶劑相似、不含溶劑的條件，進行了添加劑的篩選(表十一)。整體反應時間 7-18 小時，產率：55-68%， 57/syn-57/58/59 最好可達 1.9/1.0/1.0/8.6。並且，從 Entries 2-4 可以看出，酸性添加劑越酸，反應效果越差。中性的添加劑─硫尿素，使此反應速率變慢，但比例上沒有太大變化(Entry 5)。鹼性的添加劑 Entries 6-8，由苯並三唑(Benzotriazole) 到醋酸鈉，隨著鹼性的變強，反應的結果變差。. 表十一、不同添加劑對此非掌性連續反應的效應 a. - 53 -.

(58) 2-3-3 結論在掌性條件篩選中，我們經過催化劑、溶劑及反應的探討，並沒有辦法得到產率及鏡像選擇性夠好的結果，也沒辦法只得到目標產物 58/59。經過 HPLC 的圖譜分析，我們認為由 Michael 加成的產物 57/syn-57 可能是經由光學分割而產生目標產物 58/59。在非掌性條件篩選中，我們也經過各式的條件篩選，但也無法使反應完全進行，只得到產物 58/59。於是，我們認為這樣的一個反應，一旦在 Michael 加成結束，水立即參與反應使催化劑脫去，催化劑就因為特定的原因無法再次加成使反應繼續進行(圖十八)。可能的解決方法有將溶劑中多餘的水除去。除此之外，再加入少量的分子篩，讓烯胺鍵產生時多出來的水，在溶劑與分子篩間產生緩慢的交換，使得進行完 Michael 加成反應後，水不會立即使催化劑脫去，讓 iminium 有機會經過平衡再次形成 enamine，進行下一步的 Aldol 加成反應。另外的一個可能性則是利用先前 1-1 節文獻中所提到的方法(第 10 頁，式八)。利用起始物 13 與 1,3-茚二酮經過 enol-keto 間型態的轉換，進而得到預期產物 57/syn-57、58 或是 59。並且可以使用金雞納鹼類的催化劑 9 或是 19 利用三級胺活化 1,3-茚二酮，並以氫鍵對起始物 13 進行位相的固定，進而得到具光學活性的預期產物 57/syn-57、58 或是 59。. - 54 -.

(59) 圖十八、此反應可能的反應機構. - 55 -.

(60) 2-4 實驗部分 2-4-1 分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振儀(NMR)：以 Bruker Avance 型 (400 及 500 MHz) 核磁共振光譜儀作為測定儀器。樣品之溶劑為氘化氯仿(CDCl3 )。化學位移(δ, chemical shfit) 以 ppm 做為為單位。1H-NMR 光譜化學位移以氯仿(CHCl3)為內標準，定義化學位移為 7.26 ppm，或以四甲基矽(TMS)為內標準，定義化學位移為 0 ppm。而分裂形式 (splitting pattern) 定義如下：s，單重峰(singlet)；d，雙重峰(doublet)； t，三重峰(triplet)；q，四重峰(quartet)；m，多重峰(multiplet)。偶合常數(coupling constant)以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據的記錄依序是：化學位移(分裂形式，氫數，偶合常數)。13C-NMR 光譜式以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿(CDCl3 )中間線為內標準，定義化學位移為 77.0 ppm。 2. 質譜(Mass Spectroscopy，簡稱 MS)：使用 Finnigan TSQ-700 型質譜儀作為測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器使用中心代為測定。高解析質譜 (High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS)：委託中央研究院化學研究所代為測定。 3. X 光單晶繞射：使用 Enraf nonius CAD-4 或 Nonius FR-590 型儀器作為測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器使用中心代為測定。 4. 分析用之薄層色層分析片(Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC)：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之 TLC 薄片，展開後以紫外燈(254 nm)檢視。 5. 管柱色層分析(Column Chromatography)：使用 Merck Silica gel 60，230-400 mesh ATSM 作為填充物，用加壓快速層析 (flash column chromatography)依 Still 的操作方法來分離。沖提液若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶劑之體積比值。 6. 高效能液相層析儀 (HPLC)：使用 JASCO 880-PU 型高壓幫浦及 JASCO 870-UV 型紫外/可見光檢測器或是 JASCO PU-2089 Plus 型高壓幫浦及 JASCO UV-2075 Plus 型紫外/可見光檢測器；管柱選用 Chiralpak OJ-H、AS-H - 56 -.

(61) 與並 IA 以 EC 2000 型積分器積分。. 2-4-2 加成反應之一般步驟 In a glass vial equipped with a magnetic stirring bar was added 2-(4-bromobenzylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione 56a (1 equiv), cyclohexanone 4a (10 equiv or 20 equiv), organocatalyst (20 mol%) additive (20 mol%) in solvent and the reaction mixture was stirred at 30 oC for the indicated time. The reaction was monitored by using TLC and crude 1H NMR data analyses. The reaction mixture was directly purified by flash column chromatography on silica gel (hexane:ethyl acetate = 5:1) to afford the compound 59.. - 57 -.

(62) 2-4-3 產物光譜數據 2-((4-bromophenyl)(2-oxocyclohexyl)methyl)-1H-indene-1,3(2H)-dione (57): The product was prepared by the general procedure and was obtained as a yellow stick liquid. It can be recrystalized with benzene to get single crystal squeezed with benzene, mp: 114-116 oC. 1. H NMR of major diastereomer (500 MHz, CDCl3, 25 oC) /ppm: 7.94-7.87 (m, 1H),. 7.84-7.69 (m, 3H), 7.28 (pseudo d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.08 (pseudo d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 3.68 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, J = 3.4 Hz), 3.62 (td, 1H, J = 11.6 Hz, J = 4.5 Hz), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 4H), 1.19-1.08 (m, 1H). minor diastereomer’s character peaks /ppm: 7.22 (pseudo d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.00 (pseudo d, 2H, J = 8.1 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.07 (dt, 1H, J = 12.3 Hz, J = 3.4 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 25 oC) /ppm: 213.6, 200.3, 199.4, 142.3, 141.8, 139.4, 135.4, 135.3, 131.6, 130.6, 123.0, 122.8, 120.8, 56.8, 50.8, 43.5, 42.7, 33.8, 28.8, 25.3; HRMS (FAB+) for C22H21BrO3+, [M+H]+ (411.0596) found: 411.0591. The racemic compound was determined by HPLC. [CHIRALPAK IA column, 250 nm, n-Hexane: EtOH = 95:5, flow rate: 0.8 mL/min: tR (major) = 35.45 min; tR (minor) = 47.84 min]. Crystallographic data for 57 squeezed one benzene: C28H25BrO3, M = 489.39, Triclinic, space group P -1, T = 293 K, a = 9.1389 (2), b = 11.5177 (3), c = 12.6580 (4) Å , α = 110.5860 (10)o, β = 93.7150 (10)o, γ = 103.3790 (10)o, V = 1197.71 (6) Å 3; λ(Mo-Kα) = 0.71073 Å, Z = 2, D = 1.357 g/cm3; R = 0.0956, wR2 = 0.1890. - 58 -.

(63) ORTEP diagram of 57. (58): The product was prepared by the general procedure and was obtained as a yellow solid, mp: 183-184 oC. 1. H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 oC) /ppm: 7.86 (pseudo. d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.77 (pseudo t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.68 (pseudo d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.57 (pseudo t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.40 (pseudo d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.30 (pseudo d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.05 (pseudo s, 1H), 3.54 (pseudo s, 1H), 3.00 (bs, 1H), 2.96 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.17 (pseudo d, 1H, J = 12.4 Hz), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.24-1.07 (m, 3H).. 13. C NMR (100. MHz, CDCl3, 25 oC) /ppm: 217.6, 201.3, 153.8, 146.9, 136.1, 135.0, 132.0, 129.9, 129.0, 123.7, 123.4, 120.3, 85.3, 56.6, 51.1, 46.2, 46.1, 36.9, 31.4, 16.8. The racemic compound was determined by HPLC. [CHIRALPAK AS-H column, 230 nm, n-Hexane: IPA = 90:10, flow rate: 1.0 mL/min: tR (major) = 23.48 min; tR (minor) = 69.29 min]. Crystallographic data for 58: C22H19BrO3, M = 411.28, Monoclinic, space group C 2/c, - 59 -.

(64) T = 200 (2) K, a = 25.7845 (7), b = 7.5366 (2), c = 19.5136 (6) Å , α = 90o, β = 111.785 (2)o, γ = 90o, V = 3521.19 (17) Å 3; λ(Mo-Kα) = 0.71073 Å, Z = 8, D = 1.552 g/cm3; R = 0.0338, wR2 = 0.0644.. ORTEP diagram of 58. (59): The product was prepared by the general procedure and was obtained as a colorless solid, mp: 255-256 oC. 1. H NMR (500 MHz, CDCl3, 25 oC) /ppm: 7.82-7.65 (m,. 3H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.19 (pseudo d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.47-3.38 (bs, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H, J = 12.7 Hz, J = 4.4 Hz), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.23-1.94 (m, 3H), 1.87-1.67 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 25 oC) /ppm: 214.4, 202.9, 153.5, 137.0, 135.6, 133.5, 131.9, 130.7, 130.2, 125.3, 123.2, 121.4, 80.5, 59.1, 52.8, 52.6, 46.4, 30.9, 29.4, 19.6; HRMS (FAB+) for C22H21BrO3+, [M+H]+ (411.0596) found: 411.0595. The racemic compound was determined by HPLC. [CHIRALPAK OJ-H column, 230. - 60 -.

(65) nm, n-Hexane: IPA = 85:15, flow rate: 0.8 mL/min: tR (major) = 53.65 min; tR (minor) = 86.20 min]. Crystallographic data for 59: C22H19BrO3, M = 411.28, Monoclinic, space group P 21, T = 293 (2) K, a = 8.3520 (3), b = 9.1803 (4), c = 11.4839 (5) Å , α = 90o, β = 90.600 (2)o, γ = 90o, V = 880.47 (6) Å 3; λ(Mo-Kα) = 0.71073 Å, Z = 2, D = 1.551 g/cm3; R = 0.0669, wR2 = 0.1396.. ORTEP diagram of 59. - 61 -.

(66) 第三章苯甲醯乙腈(benzoylacetonitrile)烯類衍生物作為起始物的新穎不對稱有機合成 3-1 文獻回顧與探討本章我們將苯甲醯乙腈(benzoylacetonitrile)的烯類衍生物作為起始物，與環己酮 4a 或是醛類 61，藉由不同類型的催化劑，進行不對稱連續性的反應，得到具有三個掌性中心的全取代二氫哌喃(full substituted dihydropyrans)(式二十八)。前者所使用的催化劑為金雞納鹼衍生物 9，後者則使用 Jørgensen 催化劑進行反應(圖十九)。. 式二十八、本章化學反應一般式. 圖十九、本章所使用的催化劑 - 62 -.

(67) 金雞納鹼衍生物作為催化劑發展至今，歷史並不像二級胺類催化劑長久。至今，與其相關度較高的回顧文獻 16,34 也不多。其中，絕大多數的有機不對稱反應，是以路易士鹼、iminium、氫鍵、相態轉移的形式活化。反之，以 enamine 型態活化反應的例子相對稀少，而本篇則是進行此類反應。回顧以往文獻，我們所使用的起始物苯甲醯乙腈(benzoylacetonitrile)的烯類衍生物很少被應用於有機不對稱合成，甚至不到十篇。而且，其相關反應的結果並沒辦法非常理想。2011 年，Lattanzi 教授使用本章起始物 60 進行不對稱環氧化反應，使用. Jørgensen 催化劑. 49d 活化過氧化物. TBHP. (tert-butylhydroperoxide) ，再以氫鍵固定位像進行反應，得到產物 64 產率 77-99%，鏡像超越值：48-84% (式二十九)35。. 式二十九、2011 年 Lattanzi 教授使用 60 進行的不對稱環氧化反應. 在同一年，有兩位教授分別利用不同的方法得到與本章目標結構相似的產物。 Zhao 教授，利用 DABCO (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane) 化合物 65 與化合物 60 進行 Rauhut-Currier 反應後合環，得到產物 66，產率由 trace-81%，非鏡像異構物比：1.4/1->99/1。雖然，這反應並不屬於掌性化合物合成，但這卻是這項起始物用於合成此化合物的開端(式三十)36。. - 63 -.

(68) 式三十、2011 年 Zhao 教授以 Rauhut-Currier 反應後得到合環產物. 另外一位 Tong 教授，他使用一樣的起始物 61 與化合物 67，經催化劑 69 三級胺活化後，進行 [ 4 + 2 ] 合環反應，得到掌性化合物 68，產率：50-97%，鏡像超越值：71-92% (式三十一)37。. 式三十一、2011 年 Tong 教授利用催化劑 69 得到產物 68. 此外，也有其他各式各樣的起始物可以得到與本章相似的產物。2007 年， Mukaiyama 教授利用相轉移催化劑 73 活化分子 71 ，與化合物 70 進行 Michael 加成反應後，再次進行環內酯化反應，得到產物 73，產率：87-98%，非鏡像異構物比：97/3->99/1，鏡像超越值：85-97% (式三十二)38。. - 64 -.

(69) 式三十二、2007 年 Mukaiyama 教授利用催化劑 73 得到產物 72. 2009 年，Hayashi 教授利用催化劑 49a 活化 ,-不飽和醛類 42 與化合物 74 進行 Michael 加成反應後，再進行 Acetalization 得到產物 75，產率：55-95%，非鏡像異構物比：76/24-90/10，鏡像超越值：91-99% (式三十三)39。. 式三十三、2009 年 Hayashi 教授利用催化劑 49a 得到產物 75. 2010 年，Barbas 教授利用催化劑 79 活化醛類 76，並以氫鍵作用力與硝基烯類 5 結合，進行 Michael 加成反應後，經過中間體 77 ，以 DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 作為鹼，再與另一分子的醛類 76 進行. - 65 -.

(70) Henry 加成反應，並且合環，得到產物 78，產率：48-66%，鏡像超越值：93-98% (式三十四)40。再緊接著就是開頭兩篇 2011 年的文獻 36,37。. 式三十四、2010 年 Barbas 教授利用催化劑 79 得到產物 78. 3-2 研究動機由 3-1 節可以得知，有機不對稱哌喃的合成本身就相當稀少，尤其是本章的目標產物二氫哌喃更是稀少，在近兩三年來才又有少數相關的研究。但是，在許多天然物回顧的文獻 41-45 中，其結構卻常常看到哌喃雜環的出現。我們希望藉由這次反應的開發，可以提高此類型反應的能見度，並且有朝一日可以將此類型的反應應用在天然物的合成中。. - 66 -.

(71) 3-3 實驗結果與討論 3-3-1 起始物 60 與環己酮 4a 間的反應探討 3-3-1-1 反應條件篩選這部分的實驗一樣是由實驗室中博士後研究員 Utpal Das 與本人共同合作。首先是催化劑的篩選，我們選用金雞納鹼衍生物 9 與 Jørgensen 催化劑 49a。除了 Entry 6 選用 Jørgensen 催化劑 49a，只得到微量的產物。其餘使用金雞納鹼催化劑 9 其結果相當不錯(Entries 1-5)，產率：67-99%，非鏡像異構物比： 2.8/1-4.6/1，鏡像超越值：80-92%，但因為選用的催化機不同，所以旋光性質有正負差異。並且，我們選用其中結果最好的催化劑 9d，產率：95%，非鏡像異構物比：3.5/1，鏡像超越值：92% (Entry 4)，往下進行更多篩選(表十二)。. - 67 -.

(72) 表十二、催化劑篩選 a. - 68 -.

(73) 接著進行溶劑的篩選，我們選用各式的溶劑，整體產率由 70-95%，非鏡像異構物比：2.6/1-10.8/1，鏡像超越值：82-93%。其中，Entry 1 與 Entry 6 其效果非常相近，考慮到反應效率與鏡像超越值的因素，我們選用二氯甲烷作為溶劑往下繼續進行條件篩選(Entry 1，表十三)。. 表十三、溶劑篩選 a. - 69 -.

(74) 在選定溶劑之後，我們進行添加劑的篩選。我們選用各式的酸添加劑以及醋酸鈉，整體產率由 57-99%，非鏡像異構物比：4.2/1-6.7/1，鏡像超越值：91-96%。在加入添加劑後，非鏡像異構物比有明顯的改善。其中，效果最好的是使用 2-氟苯甲酸做為添加劑的 Entry 2，產率：97%，非鏡像異構物比：5.3/1，鏡像超越值：96%。此外，我們也嘗試提升添加劑的使用量至 40 mol%，但效果卻有明顯的下降。於是，我們仍然只添加 20 mol% 2-氟苯甲酸做為添加劑(表十四)。. 表十四、添加劑篩選 a - 70 -.