中 國 醫 藥 大 學
碩士論文
編號:PH-M23952
影響慢性腎病 3-5 期患者預後之臨床相關因素研究
Clinical factors associated with prognostic outcome
for patients in chronic kidney disease stage 3-5
intervention program
所別：公共衛生學系碩士班
指導教授：宋鴻璋 教授
宋玲娜 副教授
學生：楊凱玲 Kai-Ling Yang
學號：9865952
中 華 民 國 102 年 07 月
1 誌謝 在忙碌的工作、學業及家庭中，蠟燭多頭燒，幾經波折，曾經數 次想放棄研究所學業的我，在眾人的鼓勵及支持下終於完成了學業﹗ 雖然知道自己不是稱職盡責的學生，但也盡力完成目標。在此，特別 需要感謝家人、同事及指導老師們對我的包容及指導。 首先，要感謝腎臟科黃秋錦副院長，考慮我因工作忙碌無法兼顧 課業，曾經希望延緩在職進修，最後，仍同意了我的在職進修計畫。 接著是腎臟科周哲毅醫師。就讀研究所期間適逢周醫師於英國攻 讀博士學位期間，給了我許多鼓勵及支持，學成歸國後亦就科內與論 文相關議題進行討論，並於論文資料分析及撰寫提供相當多的建議及 協助。 最重要的是，我的指導教授宋鴻樟老師及宋玲娜老師，感謝二位 老師對我的包容及鼓勵，忙碌的工作幾乎佔據了我大部分的時間，雖 然和老師討論的時間有限，但老師仍給了我許多寶貴的意見使我獲益 良多。也要感謝擔任口試委員的彰化衛生局葉彥伯局長及童綜合醫院 腎臟科林柏松主任，在忙碌的工作中不辭辛勞前來，提供論文寶貴的 意見。 最後要感謝默默支持我的家人，讓我無後顧之憂順利完成學業﹗ 凱玲 敬上 2013.07
2 中文摘要 台灣慢性腎病患者需長期接受透析患者的盛行率高居世界第一， 近年來因積極推動慢性腎病防治以及民眾提昇對慢性腎病的認知，透 析患者的發生率已逐年下降。歐美的文獻報告顯示，大部分的慢性腎 病患者在進入透析前死亡，死亡原因以心血管疾病和感染症為主。但 台灣的慢性腎病患者，大多數進入透析。然而目前的腎病防治計劃中 接受介入患者的長期預後狀況仍少有文獻報告。本研究的目的為 1. 分析目前腎病防治計劃中 3-5 期的預後(進入透析或死亡)。2.分析慢 性腎病患者收案時的症狀、共病症、生活習慣、用藥習慣、運動習慣 與預後的相關性，鑑別疾病惡化至透析或死亡的危險因子，期望未來 能由危險因子中，評估積極治療的目標，進一步改善患者預後。 從 2003 年 1 月到 2012 年 8 月間，慢性腎病防治計劃共收案 4832 位慢性腎病 3-5 期患者，患者的平均年齡為 69.1±13.6 歲，男女比為 1.35 比 1，慢性腎病分期 3a 患者有 720 位，3b 患者有 818 位，第 4 期患者 996 位，第 5 期患者 2298 位。按慢性腎病分期死亡率分別:3a 為 1.9%， 3b 為 5.5%，第 4 期為 11.2%，第 5 期為 8.1%。患者於追 蹤期間，進入透析治療的發生率分別:3a 為 40.6%，3b 為 43.4%，第 4 期為 49.4%，第 5 期為 65.8%。以 3a 慢性腎病患者為例，進入透析的 患者為死亡的 20 倍，第 5 期為 8 倍。因年齡、慢性腎病分期(3a、3b、
3 4、5)及糖尿病為患者死亡的主要危險因子，因此，在分析患者死亡 風險時，做為校正因子。校正後的腎病 3a、3b、第 4 期患者的進入 透析風險沒有顯著差異，第 5 期患者進入透析風險明顯高於 3-4 期患 者。探討患者進入透析風險時，以年齡、腎病分期(3-4 期或 5 期)、 糖尿病、高血壓及慢性腎絲球腎炎做為校正因子。 患者在收案時合併有頭暈、眼花之現象或貧血症狀，有較高的死 亡風險。患者出現胃口不好、頭暈、眼花之現象或貧血症狀，超音波 檢查異常時進入透析的風險較高。在共病症之中，合併鬱血性心臟病、 腦血管病變、慢性肝病/肝硬化及惡性腫瘤的患者死亡風險明顯較高， 而缺血性心臟病及腦血管病變則是患者進入透析的危險因子，合併高 血脂症患者進入透析治療的風險反而較低。在用藥習慣中，使用偏方 的患者有較高的死亡風險，而使用處方用藥，健康食品患者進入透析 風險較低。有抽菸，嚼檳榔習慣的患者進入透析的風險較高。患者每 週運動次數越多，死亡風險明顯下降，能從事越長的運動時間的患者， 其進入透析的風險也下降。在各種運動方式中，散步能明顯降低死亡 風險，而長期臥床患者死亡風險較高，而散步也能有效降低透析風險。 在慢性腎病患者常用藥物之中，使用紅血球生成素，鈣離子阻斷劑， 鐵劑能降低死亡風險，使用血管收縮素轉化脢抑制劑或血管收縮素 II 抑制劑，鐵劑能降低透析風險。較多的衛教次數也能降低死亡和透析
4 風險。 綜合以上危險因子分析中，鬱血性心衰竭(p = 0.001)，腦血管病 變 (p = 0.015)，慢性肝疾病／肝硬化 (p <0.001)，惡性腫瘤(p <0.001)， 貧血(p <0.001)，使用偏方(p=0.007)，長期臥床(p = 0.012)為患者死亡 的危險因子，而較多的每週運動次數(p =0.043)，使用紅血球生成素( p = 0.043)，服用鈣離子阻斷劑(p <0.001)，鐵劑(p <0.001)，越多 的衛教次數(p <0.001)能降低死亡風險。能降低慢性腎病患者透析風 險的因素為，使用處方用藥(p = 0.002)，健康食品(p = 0.05)，較長的 運動時間(p = 0.05)，使用血管收縮素轉化脢抑制劑或血管收縮素 II 抑制劑(p <0.001)，鐵劑(p <0.001)，以及較多的衛教次數(p <0.001)。 台灣大部分慢性腎臟患者進入透析治療而非在疾病進程中死亡， 慢性腎病診斷時的臨床症狀，共病症，生活習慣和藥物治療都與患者 預後有關。本研究的發現，可能運用在臨床治療上，在患者診斷慢性 腎病時，區分出可能死亡或進入透析的高危險群，給予積極治療，以 改善慢性腎病患者預後。 關鍵字:慢性腎臟病、第 3 期至第 5 期、臨床預後相關因素
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Abstract
The prevalence of dialysis among patients with chronic kidney disease (CKD) has been the highest in Taiwan worldwide. The Taiwan CKD prevention program has been implemented since 2003 and the incidence of dialysis has declined since 2008. Most of CKD patients in the US die during the progression of CKD, while most of Taiwan CKD patients received dialysis prior to death. However, very limited studies are available on the long-term outcome of CKD patients who are in the Taiwan CKD program. The aims of the study are to 1. Evaluate the prognosis of CKD 5 stage for patients who were in Taiwan CKD program at China Medical University Hospital. 2. Identify possible prognostic factors associating with the outcome including comorbidity, medication habits, life styles.
A total of 4831 CKD stage 3-5 patients were recruited in the CKD program at China Medical University Hospital. The average age of patients was 69.1±13.6 years old and male to female ratio was 1.35 to the study patients consisted of 720 in stage 3a, 818 in stage 3b, 996 in stage 4 and 2298 in stage 5. The mortality rate was 1.9% for CKD stage 3a patients, 5.5% for 3b, 11.2% for stage 4 and 8.1% for stage 5. The incidence rates of renal replacement therapy (RRT) were 40.6% for patients at stage 3a CKD (20-fold of the mortality rate in CKD stage 3a patients), 43.4% for those at stage 3b, 49.4% for those at stage 4 and 65.8% for those at stage 5 (8-fold of the mortality rate in CKD stage 5 patients). The major factors associated with mortality or RRT were age, diabetes and CKD stage. We found no differences in the RRT risk among
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CKD patients at stage 3a, 3b and 4 in this cohort. Thus the CKD stage was thus stratified as 3-4 or 5 in the analysis for identifying RRT risk. Hypertension, chronic glomerulonephritis were important prognostic factors for RRT and were considered as adjustment factors in the analysis of RRT risks.
Among baseline that patients reported to the CKD program, dizziness was linked to a higher mortality risk. Poor appetite, dizziness or anemia and abnormal findings in renal echo were linked to an increased RRT risk. Congestive heart failure, stroke, liver disease/cirrhosis and cancer were linked to an increased mortality risk. Ischemic heart and stroke were linked to higher RRT risk. A history of using folk prescriptions in CKD patients was also associated with increased mortality risk. A history of using prescribed medications and healthy foods were linked to decreased RRT risks. Patients who smoked and used betelnut were more likely at higher risk for RRT. Patients who exercised more frequent had a decreased mortality risk. The RRT risk was lowered for those had long duration of exercise. Taking stroll was the style of exercise associating with decreased mortality and RRT risks.
Among the most commonly prescribed medications for CKD patients, erythropoietin (EPO), calcium-channel blocker (CCB, anti-hypertensive) and iron replacement were linked to lower mortality risks. The use of angiotensin-converting-enzyme inhibitor (ACEI), Angiotensin II Receptor Blockers (ARB) or iron was linked to lower RRT risks. CKD patients who had more CKD education sessions are associated with decreased mortality and RRT risk.
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After controlling for patient confounding factors, We found that congestive heart failure, stroke, liver disease/cirrhosis, cancer, anemia, a history of using folk prescriptions and bed-ridden were associated with increased mortality risks. An increased exercise frequency, EPO, iron therapy or CCB and CKD education sessions were linked to decreased mortality risks. A history of using prescribed medications, taking healthy foods, performing longer exercise duration, using ACEI, ARB or iron replacement or receiving CKD education was independently linked to a decreased RRT risk.
In conclusion, CKD patients in Taiwan are more likely to receive RRT in the course of disease progression than to progress to death. Some baseline symptoms, such as dizziness, anemia and appetite, etc. shown at the diagnosis of CKD are associated with the CKD outcomes. Comorbidity, life style and CKD medications are also associated with the outcomes of CKD. More studies are needed to evaluated specific treatments that can further improve the outcomes for CKD patients with certain symptoms.
Key words: Chronic kidney disease, Stages 3 to 5, Clinical prognostic factors
8 目錄 第一章 緒論 ... 15 第一節 研究背景與研究動機 ... 15 一、慢性腎病是醫療資源的重大負擔 ... 15 二、台灣慢性腎病現況 ... 15 第二節 研究的重要性 ... 17 第三節 研究目的 ... 18 第四節 研究問題與研究假設 ... 19 第五節 名詞界定 ... 21 一、預後 ... 21 二、高血壓 ... 21 三、糖尿病 ... 21 四、慢性腎絲球腎炎 ... 21 第二章 文獻查證 ... 22 第一節 文獻查證內容 ... 22 一、慢性腎病發生原因 ... 22 二、腎功能隨年齡增長下降 ... 23 三、糖尿腎病變 ... 23 四、慢性腎絲球腎炎 ... 25
9 五、高血壓腎病 ... 26 六、慢性腎病預後因子 ... 26 第二節 研究架構 ... 28 第三章 研究方法 ... 29 第一節 研究設計 ... 29 第二節 研究對象 ... 29 第三節 研究工具的擬定 ... 29 一、慢性腎病收案時合併的臨床症狀 ... 30 二、伴隨系統性疾病 ... 31 三、用藥習慣 ... 31 四、生活習慣 ... 32 五、運動習慣 ... 32 六、藥物治療 ... 33 七、患者接受衛教次數 ... 34 第四節 資料收集過程 ... 34 第五節 資料統計與分析 ... 34 第四章 研究結果 ... 36 第一節 慢性腎病患者族群特徵 ... 36 第二節 慢性腎病患者族群整體預後 ... 36
10 第三節 決定校正因素 ... 37 第四節 慢性腎病診斷時症狀與預後之相關性 ... 40 第五節 伴隨系統性疾病 ... 43 第六節 用藥習慣 ... 44 第七節 生活習慣 ... 45 第八節 運動習慣 ... 45 第九節 藥物治療 ... 46 第十節 衛教次數與慢性腎病預後 ... 47 第十一節 綜合分析 ... 48 第五章 討論 ... 50 第一節 慢性腎病患者整體預後 ... 50 第二節 決定校正因素 ... 51 年齡與慢性腎病分期 ... 51 慢性腎病原發疾病 ... 52 第三節 慢性腎病診斷時的症狀與預後 ... 53 第四節 伴隨系統性疾病與預後 ... 55 第五節 用藥習慣與預後 ... 57 第六節 生活習慣與預後 ... 58 第七節 運動習慣 ... 59
11 第八節 藥物治療 ... 60 第九節 衛教次數 ... 62 第六章 結論與建議 ... 63 第一節 結論 ... 63 第二節 研究限制 ... 64 一、對照組 ... 64 二、透析或死亡 ... 64 第三節 應用與建議 ... 65 第七章 參考文獻 ... 67 第八章 附錄 ... 115
12 表格目錄 表 1-1 慢性腎臟病(CKD)之分期 ... 76 表 4-1 慢性腎病 3-5 期患者在診斷時的基線臨床特徵 ... 77 表 4-2 慢性腎病診斷時在各期腎病盛行之症狀 ... 78 表 4-3 慢性腎病患者診斷時有/無該症狀之死亡率及透析比率 ... 79 表 4-4 慢性腎病患者症狀與預後分析 ... 80 表 4-5 慢性腎病患者伴隨系統性疾病之盛行率、死亡率或死亡及進入 透析治療發生率 ... 81 表 4-6 慢性腎病患者伴隨各種系統性疾病之死亡風險值(經年齡、腎 病分期、糖尿病校正) ... 82 表 4-7 慢性腎病患者伴隨各種系統性疾病進入透析之風險(經年齡、 腎病分期、糖尿病、高血壓、慢性腎絲球腎炎校正) ... 83 表 4-8 慢性腎病患者合併各系統性疾病時死亡或進入透析風險 ... 84 表 4-9 慢性腎病患者用藥習慣對死亡風險影響 (經年齡、糖尿病及慢 性腎病分期校正) ... 85 表 4-10 慢性腎病患者用藥習慣對進入透析風險之影響 (經年齡、慢 性腎病分期、糖尿病、高血壓、慢性腎絲球腎炎校正) ... 86 表 4-11 慢性腎病患者用藥習慣對預後影響 ... 87 表 4-12 慢性腎病患者生活習慣對預後影響 (經年齡、性別、糖尿病
13 及慢性腎病分期校正) ... 88 表 4-13 運動頻率/時間和慢性腎病患者的預後相關 ... 89 表 4-14 運動型式對慢性腎病患者死亡風險影響 (經年齡、性別、糖 尿病及慢性腎病分期校正) ... 90 表 4-15 運動型式對慢性腎病患者進入透析風險分析 (經年齡、性別、 慢性腎病分期、糖尿病、高血壓、慢性腎絲球腎炎校正) ... 91 表 4-16 運動型式對慢性腎病患者預後影響(經年齡、慢性腎病分期、 糖尿病、高血壓、慢性腎絲球腎炎校正) ... 92 表 4-17 慢性腎病患者接受各種藥物治療的死亡風險(經年齡、糖尿病、 慢性腎病分期校正) ... 93 表 4-18 藥物治療和慢性腎病患者進入透析風險 (經年齡、腎病分期、 高血壓，糖尿病校正) ... 94 表 4-19 藥物治療和慢性腎病患者之預後相關 ... 95 表 4-20 慢性腎病 3-5 期患者死亡風險分析 (經年齡、腎病分期、糖尿 病較正) ... 96 表 4-21 慢性腎病 3-5 期患者透析風險分析 (經年齡、腎病分期、糖尿 病、高血壓、慢性腎絲球腎炎校正) ... 97 表 5-1 慢性腎病症狀與預後相關比較 ... 98
14 圖表目錄 圖 1 收案及研究流程 ... 99 圖 2 慢性腎病收案及衛教流程 ... 100 圖 3 慢性腎病 3-5 期患者的預後分布情形 ... 101 圖 4 慢性腎病 3-5 期患者存活分析 ... 102 圖 5 慢性腎病 3-5 期患者不需透析之存活分析 ... 103 圖 6 慢性腎病 3-5 期患者年齡校正後存活分析 ... 104 圖 7 慢性腎病 3-5 期不需透析治療曲線(經年齡較正) ... 105 圖 8 男性/女性慢性腎病患者存活曲線 ... 106 圖 9 慢性腎病患者合併有/無糖尿病之存活曲線 ... 107 圖 10 慢性腎病患者合併有/無高血壓之預後分析 ... 108 圖 11 慢性腎絲球腎炎及非慢性腎絲球腎炎患者存活曲線 ... 109 圖 12 慢性腎病患者合併有/無眼臉浮腫或手腳水腫患者之存活曲線 ... 110 圖 13 慢性腎病患者合併有/無時常覺得倦怠無力症狀之預後分析 . 111 圖 14 慢性腎病患者合併有/無胃口不好症狀之存活曲線 ... 112 圖 15 慢性腎病患者合併有/無頭暈、眼花或貧血症狀之存活曲線 113 圖 16 慢性腎病患者診斷時合併有/無腎臟超音波檢查異常之存活曲線 ... 114
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第一章 緒論
第一節 研究背景與研究動機
一、慢性腎病是醫療資源的重大負擔
慢性腎病是台灣人口中高盛行的疾病，慢性腎病第五期接受透析 治療的盛行率更為世界各國之冠 1。健保局統計，我國末期腎病醫療 花費由民國 93 年的 242 億元增加至 96 年的 285 億元，為健保重大傷 病給付的第一位，民國 94 年度末期腎病患者只佔整體健康保險人口 0.2%，卻耗用 7%以上之健保資源 2。但末期腎病只是慢性腎病的冰 山一角，因過去無一致的定義所以較少慢性腎病流行病學的研究。 2002 年美國國家腎臟基金會以血中肌酸酐用公式轉成腎絲球濾過率 （GFR），加上是否存在腎臟實質傷害如高蛋白尿等，可將慢性腎臟 病依 GFR 高低分為五期(表 1-1)。二、台灣慢性腎病現況
由台灣 2001 年三高（高血壓、高血糖、高血脂）調查資料庫顯 示，20 歲以上人口的慢性腎臟病第三期至第五期的盛行率為 6.9％， 然而認知率卻只有 9.9％3。另一項以 2003 年健保資料庫疾病碼分析， 台灣慢性腎臟病盛行達 9.38％。2008 年以 462,293 筆成人體檢資料的 回溯性研究顯示，慢性腎臟病一至五期之盛行率為 11.9％，第一期至 第五期的盛行率分別為 1.0%、3.8%、6.5%、0.2%、與 0.1%4。按此16 盛行率推估，台灣有 200 萬人患有慢性腎臟病，卻只有 3.5％的患者 知道自己罹患慢性腎病。高血壓、糖尿病、抽菸、肥胖、低社經地位 和使用中草藥是慢性腎病之危險因子 5。此外，慢性腎臟病患者隨腎 功能的降低而有較高的死亡風險，尤其是以心血管死亡風險最高，這 種危險連慢性腎病第一、二期有大量蛋白尿的患者亦不能倖免 6。另 一項以 65 歲以上老年族群的研究，亦同樣顯示 GFR 較低的老人有較 高的死亡危險。2007 歐洲心臟學會的高血壓指引中，更將慢性腎病 視為心血管疾病的危險因子之一 7。所以，慢性腎病者除可能因腎功 能持續惡化而導致末期腎臟病而需接受透析治療外，因併發心血管疾 病而增加死亡率的危險性更不容忽視，因為兩者皆會增加醫療資源耗 用與保險支出，形成重大的負擔。 世界各國慢性腎病的盛行率約在 10-14%，慢性腎臟病防治已成 為國際間重要的健康防治工作。台灣在近幾年為落實防治計劃，衛生 署、腎臟醫學會、醫療院所、與相關衛生團體協力合作，從事許多腎 臟病防治的計畫，希望未來能減少其發生。本校附設醫院億參與此項 防治計畫，提供慢性腎臟病患防治介入服務，本研究旨在分析患者的 預後。
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第二節 研究的重要性
由先前的研究已知蛋白尿量與心血管疾病的發生有密切的相關 性，其中進入末期腎病需要洗腎或換腎的患者佔 30%，而大部分的患 者在慢性腎病的疾病進展中，多數死於心血管疾病 8。而蛋白尿量較 多的患者，其腎功能惡化速度較快。慢性腎病患者中 90%是因為糖尿 病，高血壓和慢性腎絲球腎炎。目前減少尿蛋白的方法主要為控制血 壓在 130/80mmHg 以下，以及使用 ACEI 或 ARB 的降血壓藥物，糖 尿病患者需嚴格控制血糖 9。目前因國民健康局慢性腎病防治計劃的 推動，國人對慢性腎病的警覺性提高，篩檢出早期患者(如慢性腎病 第三期)開始治療，也較過去增進了。因為現行慢性腎病分期到 2002 年才提出，而且慢性腎病又是臨床進展十分緩慢的疾病，台灣因全民 健保的普及，慢性腎病的防治工作較其他國家進行得更早且完整。因 此按目前的慢性腎病分期，早期介入後，患者的預後及治療中可能遭 遇的問題，預期和過去大不相同，因此研究分析目前慢性腎病預後的 情形能幫助我們了解，那些介入方法較能有效改善患者預後，或減少 某些併發症的發生。了解那些介入方法有較好的預後效果，可以進一 步改善目前的治療方向，以期進一步改善患者預後及生活品質。18
第三節 研究目的
藉由分析中部某醫學中心慢性腎病個案管理系統中的資料，了解 和慢性腎病患者預後相關的主要因子，該系統是國民健康局的腎病防 治計畫，特別收集了慢性腎病患者診斷收案時的症狀、共病症、生活 習慣、家族史，藥物，衛教，運動習慣等對預後的影響。預後將分成 開始透析治療或死亡。 因此本研究欲探討: 一、腎病防治計劃中第 3-5 期患者進入透析或死亡的預後相關因素。 二、慢性腎病患者收案時的症狀、共病症、生活習慣、家族史、用藥 習慣、衛教介入、跟運動習慣與預後的相關性。 三、期望找尋影響疾病惡化至透析或死亡的危險因子，未來能由關鍵 性的相關因素中，找到積極治療的目標，進一步改善患者的預 後。特別是慢性腎病診斷時的症狀，共病症，家族史，藥物，衛 教，運動習慣等對預後的影響。19
第四節 研究問題與研究假設
慢性腎病患者在目前的慢性腎病照顧體系中，預後如何？按目前 分期的預後的說明方式，我們希望能藉由分析慢性腎病個案管理資料 獲得這些資料，提供病患目前慢性腎病臨床治療成效相關資訊。 研究假設一：大多數患者在追蹤過程因其他疾病過逝，少部分患者最 後進入長期透析。 目前慢性腎病以 3-5 分期為臨床上最重要的預後因子，因此在探 討此問題時將依慢性腎病 3-5 分期陳述： 1、目前在慢性腎病計劃中的第 3 期患者治療多少後會進展到需接受 透析治療？多少患者可能在進入治療前因其他或慢性腎病相關原 因而死亡？ 2、目前在慢性腎病計劃中的第 4 期患者治療多少後會進展到需接受 透析治療？多少患者可能在進入治療前因其他或慢性腎病相關原 因而死亡？ 3、第 5 期患者治療多久後會進展到需接受透析治療？有多少比例的 患者可能在進入治療前因其他或慢性腎病相關原因而死亡？ 研究假設二：慢性腎病第 3 期存活率最好，第 4 期次之，第 5 期最差。 進入透析時間，第 5 期最快，第 4 期次之，第 3 期進入 長期透析時間最長。20 目前問卷收集資料內容，抽血檢查項目是否能反應出患者的預 後？ 研究假設三：患者診斷慢性腎病時的症狀，與預後有關，例如：合併 胃口不好症狀的患者有較差的預後。 研究假設四：目前按國健局規定之常規慢性腎病監測項目與患者長期 預後相關。 目前的治療方式如藥物，衛教，運動那些能有效改善慢性腎病患 者的預後？ 研究假設五：接受衛教次數較多患者，使用某些藥物，能規律運動的 患者長期預後較好。 研究假設六：患者進入腎病防治計劃時的症狀與預後具有相關性。 收案時已詢問內容包含: 1.類似感冒症狀、一直未癒 2.蛋白尿或 血尿 3.眼臉浮腫或手腳水腫 3.背部肋骨下緣疼痛 4.時常覺得倦怠 無力 5.血壓高，全身不適 6.夜裡頻尿，無法入睡 7.尿量減少 8.胃口 不好 9.常有噁心、嘔吐之情形 10.爬樓梯時，容易有呼吸喘之情形 11. 有頭暉、眼花之情形或貧血 12.夜裡無法入睡 13.夜裡需採坐姿，才 能入睡 14.肌酸肝值上升 15.超音波異常。 研究假設七：尿量減少和噁心、嘔吐屬於尿毒症狀，故有此症狀患者 預後較差。
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第五節 名詞界定
一、預後
本研究分析患者預後，研究終點為 1.患者死亡及 2.患者開始接受透析 治療包含血液透析，腹膜透析或腎移植。探討患者死亡風險時，患者 追蹤治療時間由患者收案日期計算至患者死亡日期。以進入透析為終 點中，則由患者收案日期計算至患者開始透析日期。二、高血壓
高血壓定義為血壓>140/90mmH 或服用降血壓藥物。三、糖尿病
血糖>126mg/dl 或胰島素，使用口服降血糖藥物患者。四、慢性腎絲球腎炎
收案時，醫師判斷慢性腎絲球腎炎為造成慢性腎病的主要原發疾病。22
第二章 文獻查證
第一節 文獻查證內容
目前慢性腎病的治療仍著重於治療共病症，對於延緩腎功能惡化 仍無特定的治療方式。糖尿病，高血壓及慢性腎絲球腎炎佔了慢性腎 病患者的 90%，所以，目前的主要治療，對糖尿病患者，著重於血糖 的控制，目標為飯前血糖 100 mg/dl，飯後血糖 150 mg/dl 或糖化血色 素 6.5-7.0%9,10。對於高血壓患者，慢性腎絲球腎炎患者也有極高的比 例患有高血壓，因此，治療目標將血壓控制在 130/80mmHg11-13，以 期減緩腎功能惡化速度。與腎功能惡化較直接有關的腎臟相關因子就 是蛋白尿。研究顯示，患者蛋白尿增加與腎功能惡化程度有正相關14-16， 同時蛋白尿也是和心血管疾病併發症相關的主要因子17，控制血壓能 有效減少蛋白尿，進而延煖功能惡化。但在糖尿病患及慢性腎絲球腎 炎者出現蛋白尿時，常高達每天 5-10 公克 18,19，縱使能以藥物將血壓 控制在理想範圍，也只能減少 1-2 公克的蛋白尿15,20。一、慢性腎病發生原因
造成慢性腎病發生的原因很多，臨床上主要衍生慢性腎病的疾病， 最主要還是糖尿病，高血壓，慢性腎絲球腎炎，這三種疾病佔近 90% 的慢性腎病因 21,22。慢性腎病的診斷是由腎功能(腎絲球過濾率)來定 義，而人的腎功能是隨著年齡的增長而逐漸下降。23
二、腎功能隨年齡增長下降
人的一生，腎功能隨著年紀的增長下降，腎功能在 25-35 歲時到 達巔峰約 100 至 120 ml/min/1.73m2，之後隨著年紀漸增而逐年下降， 一般而言正常的下降速度約每年下降 1.0ml/min/1.73m2至 60 歲時約 剩 60-70 ml/min/1.73m29,23， 目 前 的 慢 性 腎 病 診 斷 標 準 仍 以 60 ml/min/1.73m2 做為診斷標準，有些人的腎功能較差可能是因年齡增 長而非慢性腎病 23。但一般而言，大於 70 歲以上的老年人，腎功能 的 高 低 仍 與 其 整 體 健 康 情 形 有 關 24,25， 因 此 目 前 仍 多 以 60 ml/min/1.73m2做為診斷標準。腎功能在 60 ml/min/1.73m2以上患者， 有蛋白尿或腎臟結構異常時，才會被診斷為慢性腎病。在糖尿病，高 血壓的患者，腎功能因為血糖或血壓的控制不良而加速下降，最後進 入慢性腎病。慢性腎絲球腎炎的患者，因為初期症狀不明顯，而且疾 病的病程可能長達數十年，往往在第 4 或第 5 期才診斷，錯失治療的 黃金時機，最後進展至需要透析治療 14。三、糖尿腎病變
隨著工業化及經濟發展，世界各國的糖尿病盛行率均呈現逐年上 升，預估到 2030 年，全世界將有 3 億 6 千位糖尿病患者18，其中 30% 的糖尿病患者將發生慢性腎病，最後需長期接受透析治療 26。不論是 糖尿病發生共病症如：血管病變，高血壓和高血脂消耗的醫療資源，24 或進入長期透析治療後所需的醫療花費及照護者所消耗的社會資源， 都將對整體經濟造成重大的負擔。台灣慢性腎病第 5 期接受長期透析 的患者中，糖尿病腎病變約佔 35-40%27,28，不論在第 5 期透析患者， 或 3-5 期尚未接受透治療患者，糖尿病的患者預後都較無糖尿病患者 差同時有較多的共病症如感染和心血管疾病29。因為糖尿病不但是決 定慢性腎病預後的重要因子，糖尿病常見的的併發症如：高血脂，心 血管疾病，也是造成慢性腎病的危險因子，因此有時不易判斷患者的 慢性腎病是因高血壓，高血脂，心血管疾病或是糖尿病造成。同時血 糖控制，高血脂的治療，心血管疾病的預防，也是決定慢性腎病預後 的重要因素 30。糖尿病腎病的臨床主要表現為蛋白尿，神經病變，眼 底病變，一般而言腎臟超音波檢查時，糖尿病腎病的腎臟的大小通常 大於其他原因造成腎病的腎臟，而且腎臟大的患者預後較差31。大部
糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是臨床診斷，只有少部分的 糖尿病患者接受腎臟切片檢查後，診斷為糖尿病腎病變 (diabetic nephropathy)。糖尿病腎病(DKD)治療指引建議32，糖尿病患者合併尿 中白蛋白/肝酸酐> 300 mg/g，尿中白蛋白/肝酸酐 30-300 mg/g 加上 糖尿病視網膜病變。第 1 型糖尿病 10 年以上的患者可以診斷糖尿病 腎病。而無視網膜病變，腎功能快速惡化，頑固高血壓，小便有沉澱 (sediment)，使用血管收縮素轉化脢抑制劑或血管收縮素 II 抑制劑後，
25 腎絲球過濾率下降>30%的患者，應考慮腎臟切片檢查，是否有其他 因素造成腎病。未來糖尿病腎病變診斷(diabetic nephropathy)應用於病 患接受腎臟切片檢查後，確定有相關腎臟病理變化的患者33-35。
四、慢性腎絲球腎炎
慢性腎絲球腎炎是導致 30-40%的慢性腎病第 5 期需接受透析治 療患者的主要病因 16,36，其成因可簡單分成二大類 37。第一類是原發 性的腎絲球腎炎，即腎絲球本身發炎而無合併其他原因。第二大類是 其他系統性疾病：如紅斑性狼瘡造成腎炎，癌症或肝炎造成腎絲球腎 炎或小孩/年輕人，因鏈球菌感染或金黃葡萄球菌感染而發生腎絲球 腎炎 16。一般急性腎絲球腎炎治療後腎功能可恢復至幾乎完全正常， 與慢性腎病有關的主要是慢性腎絲球腎炎，臨床表現以血尿(肉眼可 見或顯微鏡檢發現)或合併尿蛋白為主。 一般而言，慢性腎絲球腎炎為原發疾病的慢性腎病患者的整體預 後較佳(相對比糖尿病或高血壓造成的慢性腎病的患者而言)38。常見 腎絲球腎炎的種類按病理學分類包括免疫球蛋白 A 腎病39，局部結節 硬化腎病，膜性腎炎，腎膈增生腎炎，基底膜增生型腎炎，半月型腎 炎等。臨床上患者需接受腎臟切片確定診斷，治療效果不佳或無效時， 腎功能漸漸惡化，最後進入透析。在台灣約半數的患者，不是以腎臟 切片診斷(可能患者不願意接受接片檢查或診斷時腎臟已經萎縮，不26 適合進行腎臟切片檢查)，而是在慢性腎病診斷時，臨床醫師依患者 的臨床症狀診斷為慢性腎絲球腎炎，一般用來判斷的臨床症狀包含患 者無糖尿病或高血壓，不明原因的蛋白尿持續一段時間，無糖尿病但 有尿糖存在，水腫症狀較不明顯，相對於腎功態惡化程度貧血症狀較 嚴重，這種腎絲球腎炎可能與含馬兜鈴酸的中草藥腎病有關40。大致 上來說這種慢性腎絲球腎炎患者的蛋白尿多少，仍與預後相關 41-44。
五、高血壓腎病
高血壓是台灣約 20%的慢性腎病第五期患者需長期接受透析治 療的原發疾病 5,21，與其他各國報告，高血壓造成慢性腎病的病因的 比例類似16,45。隨著高血壓治療的推廣普及，各國高血壓腎病的盛行 率呈現逐年下降，高血壓腎病的腎臟病理學變化主要是腎臟小血管的 洋蔥狀血管內膜增生，但在臨床上較少病患以腎臟切片檢查確定診斷 46，因此一位沒有糖尿病的患者，沒有明顯的蛋白尿，有較高的血壓 或使用 3-4 種以上降壓藥的患者，就可能被診斷為高血壓腎病47。另 一方面，在慢性腎病患者的病程中，合併高血壓的比例也很高，而且 隨著慢性腎病的進展，高血壓的比例逐漸上昇，治療高血壓不但可以 降低蛋白尿，也可以減緩腎功能惡化的速度。六、慢性腎病預後因子
心血管疾病是造成慢性腎病也是腎功能惡化的重要原因之一，而27 慢性腎病也是心血管疾病如：心肌梗塞，鬱血性心臟病，血管鈣化的 危險因子之一，縱使是第一期慢性腎病患者，其心血管疾病風險也大 幅增加48。兩個疾病的高度相關性，產生了腎心症候群49或心腎症候 群這個名詞，這個名詞主要用來說明兩個疾病的高度相關性，患者心 臟功能惡化，也可能影響腎功能；反之，腎功能惡化時，也可能造成 心臟功能惡化8,50,51。治療心血管疾病如：aspirin，也可能用來治療慢 性腎病，如減少蛋白尿52,53。而減少蛋白尿，也可以降低心血管疾病 的風險54-56。因此心血管疾病也是慢性腎病患者的預後因子之一。 胃口不好或體重減輕是慢性腎病患者常見症狀之一57，台灣健保 規定的開始透析治療條件中，也包含噁心、嘔吐合併血中尿素氮大於 100 mg/dl 58。患者進入慢性腎病時的症狀可能與預後有關，但目前仍 少有文獻探討。患者的生活習慣，如抽菸59,60，嚼檳榔61都是慢性腎 病的危險因子，但是否與預後有關，則少有文獻討論。雖然第 5 期腎 病接受透析患者能從事規則運動的比例不高，但增加運動量能改善患 者的生活品質，運動量較多的患者也有較好的預後62。但在慢性腎病 的患者，目前的文獻報告仍局限於改善生活品質 63，營養狀態64，改 善心臟功能 65，但仍少有文獻指出運動是否與患者預後如降低死亡率， 降低透析風險有閞。
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第二節 研究架構
本計畫患者在門診時，若經醫師判定為慢性腎病即由門診電腦系 統點選，加入慢性腎病收案併點選衛教內容，患者收案後至衛教室接 受衛教同時完成收案問卷﹔問卷內容包括診斷慢腎病時症狀，共病症， 生活習慣等。按收案時腎功能記錄決定慢性腎病分期(圖 1)，後於每 次回診時或主動電話追蹤患者治療情形，記錄追蹤檢驗結果，至患者 結案。結案原因包含患者死亡，進入透析或停止治療(或停止於本院 門診追蹤)，停止追蹤治療患者，記錄至停止追蹤日期之醫療狀態。 本研究亦分析患者問卷所收集之資料，亦包括慢性腎病診斷時之合併 臨床症狀，伴隨系統性疾病，家族史，慢性腎病危險因子，用藥習慣， 和運動習慣對預後之相關。29
第三章 研究方法
第一節 研究設計
本院的慢性腎病收案(圖 1) 主要由門診電腦系統的畫面提示，如 果 患 者 血 液 檢 查 結 果 發 現 由 血 中 肌 酸 酐 計 算 所 得 腎 功 能 小 於 60ml/min/1.73m2，門診電腦系統畫面將主動提醒門診醫師患者符合 慢性腎病收案條件，轉介患者至慢性腎病個案管理師收案。第二節 研究對象
我們以慢性腎病防治計劃中收案的患者為研究對象。從 2003 年 1 月到 2012 年 8 月共收案慢性腎病患者包含第三期(3a、3b)，第四期 和第五期(尚未接受透析治療)患者(圖 2)，追蹤時間為從慢性腎病診斷 收案至患者死亡或進入透析治療(結案)。為維護患者個人隱私，本研 究使用資料由慢性腎病個案管理師，去連結後(去除可識別患者身份 之資料)，交給研究者，且經人體試驗倫理委員審核通過後進行。中 國 醫 藥 大 學 暨 附 設 醫 院 研 究 倫 理 委 員 會 通 過 案 號 : CMUH102-REC3-039 (Apr. 10, 2013)。第三節 研究工具的擬定
本研究目的在於探討慢性腎病 3-5 期患者預後及發病時臨床症狀 與預後的相關性(預後分成死亡或進入透析治療)，國健局之慢性腎病 收案問卷內容包含：慢性腎病收案時合併的臨床症狀，因慢性腎病分30 期 3-5 期為影響預後(包含死亡或透析)的主要因素，進而將慢性腎病 分期(3-5 期)校正，分析收案時合併的臨床症狀與預後的相關性。
一、慢性腎病收案時合併的臨床症狀
1. 類似感冒症狀、一直未癒 2. 蛋白尿或血尿 3. 眼臉浮腫或手腳水腫 4. 背部肋骨下緣疼痛 5. 時常覺得倦怠無力 6. 血壓高，全身不適 7. 夜裡頻尿，無法入睡 8. 尿量減少 9. 胃口不好 10. 常有噁心、嘔吐之情形 11. 爬樓梯時，容易有呼吸喘之情形 12. 有頭暈、眼花之情形或貧血 13. 夜裡無法入睡 14. 夜裡需採坐姿，才能入睡 15. 肌酸肝值上升 16. 超音波檢查異常31
二、伴隨系統性疾病
1. 糖尿病 2. 高血壓 3. 鬱血性心衰竭 4. 缺血性心臟病 5. 腦血管病變 6. 慢性肝疾病／肝硬化 7. 惡性腫瘤 8. 結核病 9. 高血脂 10. 視網膜病變 11. 神經病變 12. 貧血 13. 自體免疫疾病 14. 其他三、用藥習慣
1. 處方用藥 2. 中醫（中醫師處方） 3. 傳統草藥（無醫師處方）32 4. 成藥 5. 提神飲料 6. 偏方 7. 健康食品 8. 口服止痛劑 9. 針劑止痛劑 10. 使用不明藥物
四、生活習慣
1. 抽菸 2. 喝酒 3. 嚼檳榔五、運動習慣
1. 散步 2. 健走 3. 跑步 4. 舞蹈 5. 體操 6. 騎腳踏車 7. 爬山33 8. 長期臥床 9. 其他 10. 運動次數(每週 1-2 次，每週 3-4 次，每週 5-6 次，每週 7 次以上) 11. 運動時間(小於 30 分鐘，約 30 分鐘，約 60 分鐘，大於等於 90 分鐘)
六、藥物治療
1. 紅血球生成素 (EPO，erythropoietin) 2. 血管收縮素轉化脢抑制劑 (ACEI，angiotensin-converting-enzyme inhibitor)3. 血管張力素 II 受體阻斷劑 (ARB, angiotensin II receptor blocker) 4. 鈣離子阻斷劑 (CCB, calcium channel blocker)
5. 利尿劑 6. 其他 7. 口服降血糖藥 8. 胰島素 9. 鐵劑(針劑或口服) 10. 降血脂藥 11. 磷結合劑
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七、患者接受衛教次數
第四節 資料收集過程
患者於本院就診時，醫師診斷為慢性腎病同時開立慢性腎病衛教 轉介單即收案，轉介單上由醫師填入的內容包含:該次門診時的腎功 能，血壓，原發疾病，主要共病症(影響慢性腎病治療疾病)收案時詢 問患者就診時臨床症狀(見第三節)，共病症，家族史，慢性腎病危險 因子，用藥習慣及運動習慣。每次門診追蹤時，記錄追蹤之各項檢查 結果，視患者需求或醫師指定之衛教內容，給予飲食衛教，運動衛教， 用藥諮詢或透析衛教。未回診或回診但未至衛教室追蹤者，定期以電 話追蹤患者狀態至患者死亡，進入透析，轉院或停止治療即收案。轉 院或停止治療患者以記錄其最後已知醫療狀態，以該日期為追蹤時間 結束日期。第五節 資料統計與分析
患者預後以 1.患者死亡或 2.患者開始接受透析治療包括血液透 析，腹膜透析或腎移植做為終點。分析患者死亡風險時，由收案日期 計算至患者死亡日期；分析進入透析風險時，由收案日期計算至患者 開始接受透析日期。由文獻回顧中已知慢性腎病和年齡及多重疾病均 具相關、臨床症狀、生活習慣對慢性腎病的預後，預期存在交互作用。 為確保研究的效度，我們先由目前已知的重要預後因子中，檢視有那35 些因素(如年齡及慢性腎病分期)在我們的研究對象中與預後有關(此 一步驟也可以先驗證本研究患者的臨床表現是否與文獻回顧的發現 相似)，確定這些已知的預後決定因素是否也在本研究對象呈現。這 些預後因子，有可能做為之後分析的校正因子。 數值資料以平均值±標準差呈現，類別變項如性別、原發疾病、有無 該臨床症狀以病患人數(百分比)呈現。兩組間數值的平均以 Student’s T 檢定分析，兩組以上時則以 ANOVA 檢定 post-hoc 檢定分析，類別 變項以卡方檢定分析。有關相關因子的危害先以單變項 Cox 迴歸分 析已知預後因素和慢性腎病預後相關的風險(hazard ratio)，p <0.05 的 因素再以多變項 Cox 迴歸分析確定其對預後的風險。探討患者預後 的死亡和進入透析為終點，計算各危險因子的風險值(hazard ratio)， 分別以死亡風險及進入透析風險呈現。在分析慢性腎病診斷時之合併 臨床症狀、伴隨系統性疾病、家族史、慢性腎病危險因子、用藥習慣、 運動習慣和預後的相關時，先決定相關預後的主要因素做為校正因子， 以 Cox 迴歸分析，併呈現校正後之存活曲線。若預後相關因子有 3 項以上時，以逐步多變項 Cox 迴歸進行分析，先進入的因素將視為 較重要的預後因子。以上分析以 SPSS 18 版(SPSS 公司，芝加哥，依 利諾州，美國)進行分析統計，p <0.05 為定義為顯著。
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第四章 研究結果
第一節 慢性腎病患者族群特徵
從 2003 年 1 月到 2012 年 8 月，慢性腎病防治計劃共收案 4832 位慢性腎病 3-5 期患者，患者的平均年齡為 69.1±13.6 歲，男女比為 1.35 比 1，慢性腎病分期 3a 患者有 720 位，3b 患者有 818 位，第 4 期患者有 996 位，第 5 期患者有 2298 位(表 4-1)。3b 及第 4 期患者較 3a 及第 5 期患者年齡稍長，追蹤時間較長，3a 期的患者男性比例較 高(73.9%)，3b (67.7%)，第 4 期(56.4%)而第 5 期為 49.2%。患者的慢 性腎病 3-5 期患者的死亡率為，3a 1.9%， 3b 5.5%，第 4 期 11.2%， 第 5 期為 8.1%。患者於追蹤期間，進入透析治療的比率分別為，3a 40.6%，3b 43.4%，第 4 期 49.4%，第 5 期 65.8%。慢性腎病患者的原 發疾病仍以糖尿病為主，其佔率 3a 為 29.2%，3b 為 35.2%，第 4 期 為 42.7%，第 5 期為 41.9%﹔其次為慢性腎絲球腎炎，合計約為 30% 上下，在 3a 的佔率略高，為 36.5%，慢性腎病患者有 20%左右具高 血壓共病。第二節 慢性腎病患者族群整體預後
在治療追蹤期間維持穩定腎功能(在同一腎病分期內)的患者，3a 有 43.7%，3b 有 33.8%，第 4 期有 30.7%，第 5 期有 26.1% (圖 3)。 慢性腎病收案時為 3a，在追蹤期間，進展至 3b 的比率為 9.9%，進展37 至第 4 期的比率有 2.8%，進展至第 5 期(尚未接受透析治療)的比率為 1.2%；收案時為 3b 的患者中，有 14.3%進展至第 4 期，3%進展至第 5 期(尚未接受透析治療)；第 4 期患者有 14.2%進展至第 5 期(尚未接 受透析治療)。值得注意的是第 5 期的患者有半數仍能維持 2 年以上， 才進入透析治療。在各期患者中轉院或失去連絡的比率分別 3a 為 9.7%， 3b 為 12.9%，第 4 期為 18.8%，第 5 期為 15.8%。致死率介 於 1.9~11.2%之間，第四期患者最高。這些患者以最後到的狀態存活 時間做為其追蹤時間。
第三節 決定校正因素
從文獻回顧及初步分析，我們已知慢性腎病各期患者的整體死亡 率有顯著的不同，而在追蹤期間，進入透析患者的人數是死亡的 5-10 倍。以患者進入透析做為預後指標，同時考量患者的總死亡率，因此 在探討患者進入透析時，是以患者死亡或進入透析做為預後指標，來 探討各因素與預後的相關性。在以下的分析中，是以患者存活分析(患 者死亡為終點)，及不需透析之存活分析(患者死亡或進入透析治療為 終點)，來探討各因素與預後的相關性。在本研究族群中，慢性腎病 分期(3a、3b、4、5)與患者死亡率有關(圖 4)。3a 患者的累計存活率 較 3b 患者佳，同時比 4 期和 5 期患者佳，但 4、5 期患者之間則看不 出明顯的差異。38 在不需接受透析的存活分析中(圖 5)，慢性腎病第 5 期患者有 50% 在 2 年內進入透析治療，到第 8 年時，所有患者均進入透析治療，明 顯較 3、4 期慢性腎病患者較差。第 4 期患者在診斷 2 年內也有近 40% 會進入透析治療，50%的第 3 期患者(含 3a 及 3b)在第 4 年進入透析 治療。 慢性腎病分期是基於許多大型研究的結果而產生，而且經過反覆 檢驗66,67，3a、3b、4、5 分期明確地與預後有關，但在我們初步的分 析中發現，在存活曲線中，第 4、5 期患者沒有顯著差異，在進入透 析的分析中則發現第 3 期和第 4 期沒有顯著的不同。在本研究的研究 對象中，各期收案患者的年齡有明顯的不同，3a 及第 5 期患者年齡 較 3b 及第 4 期患者輕，而年齡也是決定患者預後的重要因素。因為 本研究目的是探討腎病診斷時的症狀、共病症和生活習慣等其他因素 對預後的影響，需先決定在本研究族群中，影響的重要因素為何？以 確定後續分析時需納入的校正因子。 將患者年齡納入校正後的存活分析中(圖 6)，腎病分期 3a、3b、4 和 5 期患者的存活曲線依序呈現顯著的不同。因此在探討患者預後時 將以年齡和慢性腎病分期(3a、3b、4、5)做為校正因子。 以多變項 Cox 迴歸分析時，年齡是患者進入透析的主要相關因 子，在不需接受透析治療的存活曲線分析中(圖 7)，經年齡校正後也
39 可以看到，慢性腎病患者按其分期，呈現不同的不需透析曲線，第 3a、3b、和 4 期患者比第 5 期經過較長的時間才進入透析，而 3a、3b、 和 4 期的患者之間其進入透析曲線則無顯著的不同。因此在討論患者 進入透析預後時，慢性腎病分期分為 3-4 期或第 5 期，加上年齡做為 校正因子。 一般而言，患者性別也是疾病預後相關的重要因素，男性腎病患 者的存活曲線與女性患者的存活曲線沒有差異(圖 8A)，在不需透析治 療的存活曲線上也沒有不同(圖 8B)。 慢性腎病患者中約 50%合併糖尿病，而糖尿病患者的預後，不論 整體存活或慢性腎病的進展，糖尿病患者均較非糖尿病患者為差。當 糖尿病納入 Cox 迴歸中同時以年齡和慢性腎病分期做為校正因子， 患者是否有糖尿病與整體存活率無關(圖 9A，p = 0.046)，但與患者是 否較快進入透析則有顯著相關(圖 9B，p <0.001)。 慢性腎病患者合併高血壓的盛行率很高，但合併有高血壓患者的 存活曲線與沒有高血壓的患者沒有顯著差異(圖 10A，p = 0.549)，但 在不需透析治療的存活曲線，合併有高血壓的患者(圖 10B)比沒有高 血壓的患者明顯較差(p <0.001)。 雖然在文獻回顧中，慢性腎絲球慢炎患者預後可能較佳，但在本 研究中，慢性腎絲球腎炎患者存活曲線與其他非慢性腎絲球腎炎患者
40 沒有差異(圖 11 A)，故未列入校正因素。慢性腎絲球腎炎患者較非慢 性腎絲球腎炎患者患有較佳的不需透析曲線 (圖 11 B)。 由以上分析結果，年齡、慢性腎病分期(3a、3b、4、5 期)和糖尿 病在本研究中是重要的預後因子，可自患者存活曲線看出，因此在探 討影響患者預後相關因素時，以年齡、慢性腎病分期(3a、3b、4、5 期)及糖尿病做為校正因素。 患者不需透析治療的曲線中，主要決定因素為年齡、腎病分期 (3-4 期或第 5 期，3a，3b 和第 4 期不需透析曲線沒有差異)、糖尿病、 高血壓及慢性腎絲球腎炎，因此在後續探討各項臨床因素對患者進入 透析風險分析時，以年齡、慢性腎病分期(3-4 期或第 5 期)、糖尿病、 高血壓及慢性腎絲球腎炎為校正因子。
第四節 慢性腎病診斷時症狀與預後之相關性
患者在慢性腎病診斷時的合併症狀中，以患者血中肌酸酐數值上 升症狀的盛行率最高，3a 患者為 84.7%，3b 患者為 95.6%，第 4 期患 者為 95.2%，第 5 期患者為 97.1% (表 4-2)；出現蛋白尿或血尿的盛 行率次之，3a 患者為 54.5%，3b 患者為 53%，第 4 期患者為 60.3%， 第 5 期患者為 75.4%。診斷時合併腎臟超音波檢查異常的盛行率在 3a 患者為 31.5%，3b 患者為 43.8%，第 4 期患者為 48.1%，第 5 期患者 為 60.2%。其他症狀如類似感冒症狀、背部疼痛、血壓高、夜間頻尿、41 尿量減少及胃口不好等盛行率均在 10%上下，而第 4 期及第 5 期患者， 出現症狀的盛行率依次遞增。 慢性腎病患者在腎病診斷時，合併蛋白尿或血尿患者有 62.4%進 入透析治療，高於無該症狀者的 58.7% (p <0.05)，但患者死亡率則相 近(表 4-3)。慢性腎病診斷時合併眼臉浮腫或手腳水腫症狀的患者， 死亡率為 9.4%，明顯高於無該症狀患者的 6.1% (p <0.05)。患者有自 覺倦怠無力及頭暈、眼花情形或貧血之臨床症狀，其死亡率及進入透 析的比例均較高。患者有胃口不好的症狀者，死亡率較高但進入透析 的比例則無不同，合併肌酸酐上升和腎臟超音波檢查異常之患者，其 死亡率與沒有該症狀患者，無顯著差異，但進入透析的比例較高。因 此選擇蛋白尿或血尿、眼瞼浮腫或手腳水腫、時常覺得倦怠無力、胃 口不好、有頭暈、眼花情形或貧血、肌酸肝值上升及腎臟超音波檢查 異常幾項症狀，以 Cox 迴歸分析(以年齡，腎病分期，糖尿病做為校 正因子)該項症狀與患者預後之相關性。 慢性腎病診斷時合併有無蛋白尿或血尿症狀患者，在 Cox 迴歸 經年齡、糖尿病及腎病分期校正後發現，在整體存活曲線及不需透析 治療存活曲線均無顯著差異(p = 0.636 及 0.997)。 共有 1908 位慢性腎病患者，在診斷時合併眼臉浮腫或手腳水腫症狀， 其存活曲線(經年齡，糖尿病及分期校正)較沒有該症狀的 2923 位患
42 者差 (圖 12A，p = 0.002)，但不需接受透析的存活曲線反而是沒有眼 臉浮腫或手腳水腫症狀的患者存活曲線較差(圖 12B，p = 0.03)。 慢性腎病診斷時合併”時常覺得倦怠無力症狀”的患者共有 1315 位，其存活曲線(經年齡，糖尿病及分期校正)較沒有該症狀的 3516 位患者差(圖 13 A，p = 0004)。不需接受透析治療的存活曲線兩者則 無差異(圖 13 B，p = 0.08) 慢性腎病診斷時合併胃口不好症狀的患者共有 844 位，其存活曲 線(經年齡，糖尿病及分期校正)較沒有該症狀的 3987 位患者差(圖 14A， p = 0.002)。不需接受透析治療的存活曲線也是出現胃口不好症狀的患 者較差(圖 14B，p <0.001) 慢性腎病診斷時合併頭暈、眼花或貧血症狀的患者共有 1609 位， 其存活曲線(經年齡，糖尿病及分期校正)較沒有該症狀的 3222 位患 者差(圖 15A，p <0.001)。不需接受透析治療的存活曲線也是出現頭 暈、眼花之情形或貧血症狀的患者較差(圖 15B，p <0.001)。 患者無論是否出現，肌酸酐值上升症狀，其存活曲線及不需透析 之存活曲線沒有不同(p = 0.082 及 p = 0.065)。診斷時合併腎臟超音波 檢查異常患者其存活曲線與沒有該症狀患者相似(圖 15A，p = 0.162)。 腎臟超音波檢查異常患者進入透析的風險較高 (圖 15B，p <0.001)。 以多變項 Cox 迴歸分析各項症狀與患者死亡風險 (表 4-4)，發現
43 患者合併”頭暈、眼花或貧血”症狀時，有較高的死亡風險。當患者表 現眼臉浮腫或手腳水腫”、”胃口不好”、”頭暈、眼花之情形或貧血” 症狀或腎臟超音波檢查發現異常時，進入透析的風險較高。
第五節 伴隨系統性疾病
慢性腎病患者有 18.4%的患者合併貧血而且 13.9%合併貧血的患 者在追蹤期間死亡(表 4-5)。患者合併慢性肝病的比例雖然不高只有 2.9%，卻有 19.3%的死亡率。有 3.6%的患者合併鬱血性心衰竭，這 些患者有 15.9%在追蹤期間死亡。慢性腎病患者合併有腦血管病變和 惡性腫瘤的盛行率均為 4.8%，而其死亡率分別為 11.6%和 15.6%。 慢性腎病患者合併各種系統疾病的死亡風險(表 4-5，經年齡、腎 病分期、糖尿病校正)。慢性腎病患合併鬱血性心衰竭(p = 0.014)，腦 血管病變(p = 0.002)，慢性肝病/肝硬化(p <0.001)，惡性腫瘤(p <0.001)， 貧血(p <0.001)，其他系統性疾病(p = 0.003)患者有較高的死亡風險(表 4-6)。其中合併慢性肝病/肝硬化患者的死亡風險高達 4.398 (95% 信 賴區間為 2.949-6.560)，合併惡性腫瘤患者的風險為 2.226 (95% 信賴 區間為 1.567-3.164)，合併貧血患者的風險為 2.063 (95% 信賴區間為 1.638-2.600)。 以進入透析為結果分析患者預後時，合併高血壓的患者有較高的 風險(p <0.001)如表 4-7，風險值為 1.195 (95% 信賴區間為44 1.084-1.317)。患者合併缺血性心臟病(p <0.001)，腦血管病變(p <0.001)， 慢性肝病/肝硬化(p = 0.036)，惡性腫瘤(p <0.001)與貧血(p <0.001)等 疾病有高的風險進入透析或死亡。合併有高血脂症患者有較低的風險， 風險值為 0.650 (95% 信賴區間為 0.511-0.767, p<0.001)。 多變項 Cox 迴歸分析各合併系統性疾病與預後相關性中，鬱血 性心臟病(p = 0.001)，腦血管病變(p=0.002)，慢性肝病/肝硬化(p <0.001)，惡性腫瘤(p<0.001)，貧血(p<0.001)的患者有較高的死亡風險 (表 4-8)。與進入透析風險相關因素為，缺血性心臟病(p <0.001)，腦 血管病變(p = 0.003)，貧血(p <0.001)。
第六節 用藥習慣
慢性腎病患者不論使用處方用藥、中醫（中醫師處方）、傳統草 藥（無醫師處方）、成藥、提神飲料、健康食品、口服止痛劑或針劑 止痛劑似乎都和死亡風險無顯著相關 (表 4-9) ，有使用偏方習慣患 者有較高的死亡風險(p = 0.006)，風險值為 3.680(95%信賴區間為 1.452-9.326)。 在用藥習慣與進入透析或死亡風險分析中，使用處方用藥 (p = 0.001)，健康食品 (p = 0.005)，針劑止痛劑 (p = 0.027) 的患者，有較 低的風險進入透析治療或死亡(表 4-10)。使用處方用藥患者的風險值 為 0.754(p = 0.001)，使用健康食品的患者的風險值為 0.408(p = 0.005)，45 使用針劑止痛劑的患者為 0.586(p = 0.027)。 分析患者用藥習慣和預後的相關(表 4-11)，發現使用偏方的患者 有 較 高 的 死 亡 風 險 (p = 0.004) 而 習 慣 使 用 處 方 用 藥 的 患 者 (p <0.001)，習慣服用健康食品患者 (p = 0.021)，使用針劑止痛劑的患者 (p = 0.006)有較低的風險進入透析治療或死亡。
第七節 生活習慣
分析患者生活習慣和預後的相關 (表 4-12)中，抽菸，喝酒，嚼 檳榔等習慣無顯著死亡風險，但有抽菸 (p <0.001)和嚼檳榔(p = 0.021) 患者有較高的風險進入透析或死亡。第八節 運動習慣
分析患者運動頻率/時間和預後的相關(表 4-13)中，運動頻率較多 的，其死亡率明顯降低 (p = 0.02)，風險值為 0.804 (95%信賴區間為 0.669-0.967)，如果運動頻率從每週 1-2 次增加至 3-4 次。運動持續時 間長短，特別是 90 分鐘以上患者，能進行的運動時間越長的患者有 較低的風險進入透析或死亡 (p <0.001)，風險值為 0.885 (95%信賴區 間為 0.829-0.944)。 以多變項 Cox 迴歸探討各種運動型態的預後相關 (表 4-14)中， 以散步為運動的患者，其死亡風險明顯降低 (p <0.001)，風險值為 0.446 (95%信賴區間為 0.329-0.604)。而長期臥床的患者，其死亡風險46 明顯上昇(p <0.001)，風險值為 2.859 (95%信賴區間為 1.722-4.748)。 從事散步，健走，爬山運動的患者有較低進入透析治療或死亡的 風險(表 4-15)，其風險值分別為 0.743 (95%信賴區間為 0.682-0.81，p <0.001)，0.819 (95%信賴區間為 0.697-0.963，p = 0.015)和 0.769 (95% 信賴區間為 0.593-0.996，p = 0.046)。 以多變項 Cox 迴歸分析運動型式和患者預後相關(表 4-16)中，散 步(p <0.001)能減少患者死亡風險，長期臥床患者則有較高的死亡風 險(p <0.001)。同時，散步也能降低患者進入透析的風險(p = 0.003)。
第九節 藥物治療
以 Cox 迴歸探討藥物治療對慢性腎病患者之死亡風險 (表 4-17)， 使用紅血球生成素患者，其死亡風險明顯降低 (p = 0.001)，風險值為 0.658 (95%信賴區間為 0.513-0.845)。使用血管收縮素轉化脢抑制劑或 血管收縮素 II 抑制劑患者，其死亡風險亦呈現明顯下降(p = 0.011)， 風險值為 0.769 (95%信賴區間為 0.629-0.941)，使用鈣離子阻斷劑(p = 0.028)，血管收縮素轉化脢抑制劑或血管收縮素 II 抑制劑+鈣離子阻 斷劑 (p<0.001)，其他治療用藥 (p <0.001)，口服降血糖藥 (p = 0.022)， 鐵劑(p = 0.001)，磷結合劑 (p = 0.044)患者，均有較低的死亡風險。 而使用利尿劑患者則有較高的死亡風險 (p = 0.023)，風險值為 1.286(95%信賴區間為 1.036-1.597)。47 慢性腎病 3-5 期患者使用血管收縮素轉化脢抑制劑(p = 0.05)，血 管收縮素轉化脢抑制劑或血管收縮素 II 抑制劑 (p <0.001)，血管收縮 素轉化脢抑制劑或血管收縮素 II 抑制劑+鈣離子阻斷劑(p <0.001)，其 他藥物(p <0.001)，鐵劑(p <0.001)治療，有較低的進入透析或死亡的 風險，但使用紅血球生成素(p <0.001)及使用利尿劑之患者(p = 0.011) 有較高的風險進入透析或死亡(表 4-18)。 以多變項 Cox 迴歸分析分析患者藥物治療對預後影響(表 4-19)， 紅血球生成素(P = 0.001)，鈣離子阻斷劑(P=0.029)，使用其他治療藥 物(P <0.001)，補充鐵劑(P = 0.002)的患者有較低的死亡風險，使用利 尿劑的患者有較高的死亡風險(P = 0.009)。使用血管收縮素轉化脢抑 制劑或血管收縮素 II 抑制劑(P <0.001)，其他治療藥物(P = 0.003)，鐵 劑(P <0.001)的患者有較低的透析風險。而使用紅血球生成素的患者 卻有較高的透析風險。
第十節 衛教次數與慢性腎病預後
以 Cox 迴歸分析患者接受衛教次數與預後之相關性，分析患者 存活時以年齡、慢性腎病分期及糖尿病做為校正因子，衛教多次和低 死亡風險有關(p <0.001)，風險值為 0.869 (95%信賴區間為 0.85-0.889)。 分析患者進入透析或死亡風險時以年齡，慢性腎病分期，高血壓，糖 尿病做為校正因子，衛教次數愈多患者進入透析或死亡的風險愈低(p48 <0.001)，風險值為 0.943 (95%信賴區間為 0.938-0.948)。
第十一節 綜合分析
綜合以上各預後因子，以多變項 Cox 迴歸分析各因素和死亡風 險的相關(表 4-20)，選擇前面分析中 P <0.05 的因子，進入模型中的 因素為：眼臉浮腫或手腳水腫、鬱血性心衰竭、腦血管病變、慢性肝 疾病／肝硬化、惡性腫瘤、貧血、偏方、運動次數、散步、長期臥床、 紅血球生成素、鈣離子阻斷劑、利尿劑、其他藥物、鐵劑和衛教次數。 鬱血性心衰竭(P = 0.001)、腦血管病變(P = 0.015)、慢性肝病/肝硬化(P <0.001)、惡性腫瘤(P <0.001)、貧血(P <0.001)和長期臥床(P = 0.012) 與患者有較高的死亡風險。而減少死亡風險的因素為使用紅血球生成 素治療(P <0.001)、使用鈣離子阻斷劑(P <0.001)、使用其他治療藥物( P <0.001)、補充鐵劑(P <0.001)以及較多的衛教次數(P <0.001)。 以多變項 Cox 迴歸分析患者進入透析風險 (表 4-21)，選擇進入 模型中的因子包含眼臉浮腫或手腳水腫、胃口不好、有頭昏、眼花之 情形或貧血、超音波檢查異常、缺血性心衰竭、腦血管病變、高血脂、 處方用藥、健康食品、針劑止痛劑、抽菸、嚼檳榔、運動時間、散步、 紅血球生成素、血管收縮素轉化脢抑制劑或血管收縮素 II 抑制劑、 其他藥物、鐵劑及衛教次數。其中表現胃口不好症狀患者(P <0.001)、 腎臟超音波檢查異常(P = 0.002)、缺血性心衰竭(P <0.001)、腦血管病49 變(P = 0.017)、抽菸(P = 0.002)及使用紅血球生成素患者(P <0.001)進 入透析的風險明顯上昇。而能降低患者進入透析風險的因素則為眼臉 浮腫或手腳水腫(P <0.001)、高血脂(P = 0.001)、使用處方用藥(P = 0.002)，使用健康食品(P = 0.05)、使用針劑止痛藥(P = 0.013)、血管收 縮素轉化脢抑制劑或血管收縮素 II 抑制劑(P <0.001)、其他藥物(P = 0.003)，鐵劑(P <0.001)及較多的衛教次數(P <0.001)。
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第五章 討論
第一節 慢性腎病患者整體預後
我們的慢性腎病患者死亡率似乎較一般文獻報告中的死亡率(表 2，平均 2 年追蹤時間內患者總死亡率)低很多。過去的文獻報導顯示 第 3 期患者死亡率為 19.5%，第 4 期 24.3%，第五期為 45.7%29，本 研究的慢性腎病 3a 期患者死亡率為 1.9%，3b 期患者為 5.5%，第 4 期患者為 11.2%，第 5 期患者為 8.1%。本研究中的慢性腎病患者，大 部分進入透析治療，進入透析治療的比率以第 5 期患者最高(65.8%)， 3a 及 3b 患者約在 40% (圖 3)，第 4 期患者為 49.4%。和大部分文獻 報告的發現比較，台灣慢性腎病患者，似乎有較高的透析發生率，而 較低的病程中致死率。這也許可以說明台灣慢性腎病第 5 期需接受透 析治療的盛行率為什麼是世界之冠，大部份患者會進入透析治療，因 此台灣的慢性腎病患者在病程中的死亡率偏低，致死率偏低的另一個 原因是追蹤期短。 造成慢性腎病患者的原發疾病仍以糖尿病為主，其分佈 3a 為 29.2%，3b 為 35.2%，第 4 期為 42.7%，第 5 期為 41.9%。其次為慢 性腎絲球腎炎約為 30%上下，在 3a 的佔率略高為 36.5%，患者的慢 性腎病和高血壓相關的佔 20%左右。這種原發疾病的比例和文獻回顧 的結果相似 28。其他疾病如：間質性腎炎、紅斑性狼瘡、泌尿道疾病、51 泌尿道癌、多囊腎及其他系統性疾病在慢性腎病患中總加約有 10% 的盛行率。
第二節 決定校正因素
年齡與慢性腎病分期
為了探討患者的預後，本研究以分析存活曲線(從患者進入慢性 腎病收案開始，追蹤至患者死亡)以及不需透析存活曲線(從患者進入 慢性腎病收案開始，追蹤至患者進入透析或死亡)兩項預後作為主軸。 由文獻回顧我們已知和慢性腎病患者預後相關的因素很多，其中的年 齡不但是腎功能的計算公式項目之一，也是相關腎功能的重要因子 23， 更是許多系統性疾病，如：糖尿病、高血壓、心血管疾病及腦血管疾 病的重要危險因子與預後具重要相關性14,43,48,68-70。因此在探討患者存 活曲線時，年齡最先放入模型，不論是在存活曲線及不需透析存活曲 線均具明顯預後相關。在 Cox 迴歸分析中，年齡和慢性腎病分期最 早進入模型中，顯示這兩個因素在本研究中，是最重要的預後因子。 本研究中的各期腎病患者間的年齡分布也有明顯的不同，3b 和第 4 期患者明顯較第 5 期和 3a 患者年長(表 4-1)。所以，當分析患者的存 活曲線時(圖 4)，第 4 期和第 5 期患者的累計存活率無顯著差異，經 年齡校正後(圖 6) 3a、3b、4、5 期患者預後即呈現顯著差異。不需接 受透析治療存活曲線的分析，則顯示第 5 期患者不需接受透析治療的52 累計存活率最差，而 3a、3b 和第 4 期患者之間則無顯著差異 (圖 5)； 經年齡較正後，雖各期腎病患者之不需接受透析治療存活曲線略有不 同，但仍以第 5 期最差，3a、3b 和第 4 期患者之間仍無差異 (圖 7)。 因此在討論患者進入透析風險分析中，慢性腎病 3a、3b、4 期患者合 併與第 5 期患者比較其進入透析風險。綜合以上，年齡和慢性腎病分 期，不論是在文獻或是本研究的初步分析中，都是預估慢性腎病患者 預後最重要的指標，在探討死亡風險時以 3a、3b、4、5 及年齡校正， 探討透析風險時則以第 5 期及 3-4 期兩組及年齡校正。
慢性腎病原發疾病
其次，需要考量的預後因子是患者的原發疾病。一般而言，男性、 糖尿病和高血壓都是預後的指標，如：心血管疾病及腦中風。在，本 研究慢性腎病患者中，男性和女性患者的存活曲線和不需透析的存活 曲線 (圖 8)，均無顯著差異。患者合併有/無糖尿病的存活曲線和不 需透析的存活曲線呈現顯著不同 (圖 9)，患者合併有/無高血壓的存 活曲線則沒有顯著不同 (圖 10)，可能是因藥物治療效果，或是控制 高血壓能降低死亡風險。但合併高血壓的患者不需透析的存活曲線則 較差。綜合以上結果，在後續分析患者存活曲線時，需以年齡，腎病 分期和糖尿病做為校正因子；在分析不需透析的存活曲線，則除需以 年齡，腎病分期和糖尿病校正外，也需要校正高血壓。53
第三節 慢性腎病診斷時的症狀與預後
診斷慢性腎病的症狀，是臨床上第一個詢問病患的問題，有的患 者是在健檢時發現腎功能異常開始治療，有的患者自覺水腫就醫。了 解何種症狀與預後有關，也許能就合併該症狀給予不同的治療方式， 進一步改善患者預後。 就診時已知肌酸酐數值上升的盛行率為 84.7% (表 4-2)，其次為 蛋白尿或血尿 (54.5%)，其他各種症狀的發生率均在 10%上下。出現 眼臉浮腫或手腳水腫患者的死亡風險高，但需透析存活率反而較無該 症狀患者高 (各種症狀與預後之相關整理如表 5-1)，可能是因出現眼 臉浮腫或手腳水腫的患者會更注意自己的水分攝取量及體重，較嚴格 的水分控制，減少了肺水腫合併呼吸困難的機會(開始透析治療的條 件之一)，因而減少透析風險。另外，與出現減少眼臉浮腫或手腳水 腫症狀有關的因素還有利尿劑的使用，有水腫症狀的患者應該有較多 的機會使用利尿劑。在本研究中，出現水腫症狀患者使用利尿劑的發 生率為 45.3%，明顯高於沒有水腫症狀的患者(36.1%)。但在後續的分 析中，使用利尿劑患者反而有較高的透析風險，當把水腫症狀納入考 慮時，則利尿劑的使用對患者預後無顯著影響，因此患者慢性腎病診 斷時症狀，仍是主要的預後因素71。糖尿病患者合併水腫的比率較高， 因此患者死亡率較高，而進入透析的比率較低，但以競爭風險分析中54
(competing risk analysis，患者在追蹤過程中死亡而未進入透析)，合併 水腫患者進入透析風險仍較低，因此這一現象不能全然以糖尿病或是 患者死亡風險較高解釋，將需要更進一步的分析來探究其原因。 患者合併”時常覺得倦怠無力”症狀時，死亡風險較高，但與進入 透析風險無關。患者”腎臟超音波檢查異常”與患者死亡率無關，但患 者合併該症狀時，進入透析治療風險較高。出現”胃口不好”或”頭暈、 眼花之情形或貧血”兩項症狀患者，死亡風險及進入透析風險均較高。 因各症狀與預後的相關性不同。這個結果和原本預期的有些不同，因 為蛋白尿、血中肌酸酐檢查異常、噁心/嘔吐和夜裡需採坐姿入睡(喘) 應該是與預後有關的症狀72，同時這些症狀是健保規定重大傷病申請 表中列舉症狀，因此在決定開始透析時，臨床醫師應會考慮該症狀有 無而決定是否開始透析治療。蛋白尿在慢性腎病患者是重要的預後指 標，與心血管疾病的發生有關，而心血管疾病是造成患者死亡的主要 原因 17；噁心/嘔吐屬於尿毒症狀，因此表現噁心/嘔吐的患者會因為 有症狀，而比沒有症狀的患者較早開始接受透析治療73，夜裡需採坐 姿入睡表示夜間呼吸困難，可能是心臟衰竭的症狀，也是慢性腎病患 者應開始透析治療的條件之一 74。 Kaplan-Meier 存活分析顯示，未以年齡和腎病分期校正時，噁心 /嘔吐及夜裡需採坐姿入睡都與較早進入透析治療有關，但以年齡和
55 腎病分期校正後，即無顯著差異，顯示這些症狀與預後的相關性仍取 決於患者慢性腎病分期。而蛋白尿或血尿是收案時，患者自知有蛋白 尿的盛行率，可能遠低於患者檢驗有蛋白尿的盛行率 5。在本研究中 收案患者檢驗有蛋白尿的盛行率為 54.9%，卻只有 7.1%的患者知道 自己有蛋白尿。因此在本研究中，患者自述有/無蛋白尿與預後無顯 著相關。
