聯絡人：陳銘鴻 通訊處：833高雄縣鳥松鄉大埤路123號 高雄長庚紀念醫院藥劑科
Acarbose應用於第二型糖尿病合併 腎衰竭患者之可能禁忌機轉
陳銘鴻1,3 康玉嬋1,3 王佩文2,3
長庚紀念醫院高雄醫學中心
1藥劑科
2內科部新陳代謝科
3長庚大學醫學院
摘 要
臺灣有25.7%的洗腎患者有糖尿病，而第二型糖尿病患有大於39.8%的比例具有微白蛋 白尿（microalbuminuria）的情形；但同時有93.3%的第二型糖尿病患，正在使用口服降血糖 藥物（oral antidiabetic drugs, OADs），所以因腎功能不全引發相關藥物代謝障礙的問題，
就格外引人重視。臺灣口服降血糖藥物acarbose的處方頻率由1997年的0.02%上升至2003年 的4.1%（P＜0.0001），亦為其間開方頻率竄升最快的OADs。但有關腎功能不全患者使用 acarbose的用藥安全卻常被遺忘。 以尿液中原型藥物出現的角度去評估acarbose在健康人體 之吸收率只有1.7%，但加上進入人體的代謝產物部分，則有將近35%的藥物量被吸收進入人 體，並且清除的場所皆發生在腎臟。在腎功能受損 （creatinine clearance < 25 ml/min ）的 狀況下使用acarbose，其產生的藥物波鋒血中濃度及平均藥物穩態曲線下面積 （AUC：area under the curve）將會分別高於正常值的5倍及6倍。雖然目前並沒有acarbose直接造成腎毒性 的相關文獻或報導，但acarbose及其代謝產物是可能在腎功能不全的狀況下於人體內蓄積，
並增加不良的醫療風險。 在腎功能正常的人體試驗中亦指出服用acarbose的受試者中，有3.8 ~ 15%會發生有意義的肝臟酵素上升。但acarbose引起肝毒性的潛伏期，卻可於服藥後長達數 星期或數月後才發生，並且未出現過敏反應表徵，故acarbose引發的肝毒性，可能起源於病 患本身的代謝特異性（metabolic idiosyncrasy）。 雖然目前並無腎功能不全病患服用acarbose 引發肝毒性之臨床試驗資料或病例報告，但可合理懷疑腎功能不全引發的藥物蓄積，在特 定狀況下是可增加嚴重肝功能異常的不良醫療風險。因此，合併有嚴重腎衰竭的糖尿病患 (creatinine clearance < 25 ml/min)，被列為acarbose之禁用族群。針對於必需使用acarbose之此 類特殊族群，應考慮採取降低藥品劑量及定期肝功能監之必要措施。
關鍵詞：第二型糖尿病（Type 2 diabetes）
糖尿病腎病變（Diabetic nephropathy）
Acarbose
肝毒性（Hepatotoxicity）
前言
Acarbose被視為一種高安全性的OADs，其 原因來自藥物本身幾乎不吸收而罕有全身性副 作用的特性，而76% ~ 90%的藥物不良反應為噁 心、腹瀉及腹脹之一般腸胃道症狀，且可隨服 用時間的延長而獲得改善1,2。因此acarbose應用 於臟器功能不全的患者，理應是安全的。但實 際上，腎功能不全（creatinine clearance < 25 ml/
min）的病患是此藥物之禁忌族群3-6，故以下將 彙整相關人體試驗文獻，對於acarbose應用於第 二型糖尿病腎病變患者之角色做一較明確的闡 述。
第二型糖尿病
第 二 型 糖 尿 病 為 全 球 重 要 的 慢 性 疾 病 之 一，世界衛生組織依盛行率 （prevalence）的高 低，將糖尿病分為低盛行（< 3 %）、中盛行(3
~10 %)、高盛行（11 ~ 20 %）與極高盛行(> 20
%)等四類來描述各地區的糖尿病流行狀態，其 中發現全球各地糖尿病的盛行率有逐年增加的 趨 勢7。 根 據2 0 0 0 年 統 計 ， 全 世 界 大 約 有 一億七千萬（2.8%）的糖尿病患者，並且預估 2030 年全球糖尿病患將高達三億六千萬人口 (4.4%)8。2006年一針對35個糖尿病盛行研究進 行整合分析（Meta-analysis）的統計指出，相對 於中國，香港有1.5倍(OR:1.5, 95% CI: 1.4, 1.7) 而臺灣有2.0倍（OR:2.0, 95% CI: 1.8, 2.2）的糖 尿病盛行率。此外亦發現有相當大的糖尿病族 群仍未被診斷，其比率分別為中國68.6%(95%
CI: 67.4%, 69.7%)及香港與臺灣的52.6%(95% CI:
49.8%, 55.5%)9。
回頭看臺灣學者的研究，1998年針對臺灣 25 家大型醫院進行調查，發現糖尿病患者中有 97.1 %是屬於第二型糖尿病10。在糖尿病盛行率 方面到1999年為止，45歲以上的成人為12.8 %，
並且隨著年齡的增加成正比11-13。此外，1996年 35歲以下的糖尿病增加速度亦是1992年的2.8倍 (P=0.006)14。由上述文獻的回顧可知，臺灣的第 二型糖尿病是具有較高的盛行率。
糖尿病腎病變
糖尿病腎病變常在糖尿病發後10至20年開 始有臨床表徵，早期糖尿病腎病變的表現是微 白蛋白尿；而且隨著病程的延長有20%~75%會 發展成末期腎病變(ESRD：end-stage-renal- disease)15。 亞 洲 第 二 型 糖 尿 病 患 平 均 有 39.8%(95% CI：39.2, 40.5)的比例具有微白蛋白 尿的情形，而西方國家則有17% ~ 21%，但臺灣 的盛行率卻都高於亞洲與西方國家的平均值16。
2004年血液透析盛行率在臺灣為每百萬人 口有1,706人，居世界之冠；其中有25.7%的洗腎 患者有糖尿病。而導致ESRD的主要成因為糖尿 病，其比例由1990年的25.4%上升至2004年的 39.5%，居於所有成因的第一位；相對的，糖尿 病對於ESRD的影響力在短短的15年內增強了1.6 倍17，理應歸咎於第二型糖尿病的高盛行率。由 上述文獻的回顧可知，糖尿病腎病變在臺灣是 相對普遍的。
血糖控制與 acarbose
在臺灣，糖尿病為腎病變與ESRD之最常見 的致病單一因子，其起因於第二型糖尿病極高 盛行率及糖尿病患者生命的延長。所以不論是 否有慢性腎衰竭的狀況，如何透過良好血糖控 制來預防微白蛋白尿的發生與惡化，成為糖尿 病併發症防治的重要課題。
但在降低糖尿病併發症上似乎不存在相關 的血糖閾值18,19，故糖尿病治療的目標應該在安 全的前提下將血糖降低到接近正常，其指標有 三個：糖化血色素，空腹血糖和餐後血糖。目 前有諸多證據顯示，高餐後血糖在第二型糖尿病 患內皮細胞機能失調(endothelial dysfunction)20,21及 心血管併發症的發生上22，皆扮演著關鍵性的角 色。故要獲得最佳的血糖控制，空腹和餐後血 糖的治療皆無法偏廢。因此，2007國際糖尿病 聯盟於治療準則中更指出，在任何糖化血色素 水準下，都應該同時啟動空腹和餐後血糖的治 療23。
目前臺灣用來治療餐後高血糖的藥物有胰 島素、超短效胰島素分泌劑及OADs的acarbose；
2006年一篇臺灣口服降血糖藥物開方趨勢報告 中指出acarbose的處方頻率由1997年的0.02%上
升至2003年的4.1% （P＜0.0001），亦為其間開 方頻率竄升最快的OADs 24。但有關腎衰竭患者 使用acarbose的用藥安全卻常被遺忘。故以下將 彙整相關人體試驗文獻，對於acarbose應用於第 二型糖尿病腎病變患者之角色做一較明確的闡 述。
Acarbose
藥理性質
Acarbose是微生物(Actinoplanes utahensis)在 進 行 大 麥 穀 類 發 酵 過 程 中 所 產 生 的 一 種 寡 糖 (oligosaccharide)，其可逆性地競爭抑制人體小腸 刷 狀 緣 細 胞 中 消 化 酵 素( α - a m y l a s e 與 α-glucosidases)的特殊作用，可減緩碳水化合物 之消化，進而延緩葡萄糖之吸收，使糖尿病患者 的餐後高血糖及餐後高胰島素血症得以緩解1,2。
Acarbose的人體吸收率約只有2%。腸道細菌 與相關酵素（α-amylase及β-amylase）可對 acarbose進行代謝與水解作用，而產生至少13種以 上不同之4-methylpyrogallol 衍生代謝產物。其中 一種是由α-amylase水解acarbose產生的compound- II代謝物（圖一），仍然具有抑制α-glucosidases
之活性1,2,4,6。
藥物動力學
在六個健康人體口服acarbose (200~300mg) 的試驗中，約有1.7%的藥物劑量以原型藥物型 式排泄於尿中1,6；但改以靜脈注射投與acarbose 時 ， 在48小時內有89%的藥物劑量，以原型 acarbose於尿液檢體中測得6。比較此藥口服與注 射之吸收，acarbose的人體口服吸收率似乎不 高。
但如以放射性14C標記的acarbose (200mg)再 次進行口服試驗，竟發現有將近35%的標記劑量 被吸收進入人體，但其中只有1.7%的標記劑量 是以原型acarbose進入體循環中；所以這表示有 相關代謝物也被人體吸收。Acarbose之藥物吸收 約於1小時後達到最高血中濃度，代謝產物則吸 收較慢，約於14~24 小時才達到最高血中濃度。
而這種延遲吸收現象可反映出腸道細菌與相關 酵素（α-amylase及β-amylase）對原型藥物的 代謝與水解作用1,2,4,6。
圖一：腸道消化酵素分解acarbose之途徑：人體腸道 中的消化酵素 α-amylase及β-amylase可對 acarbose進行水解作用，其代謝後的產物分別 為compound-I及compound-II。
圖二：口服acarbose之人體生物可用率：以尿液中活 性藥物出現的角度，評估acarbose在健康人體 之吸收率只有2%，其中包含原型藥物acarbose 及代謝產物compound-II；但如同時考慮進入人 體的代謝產物部分，則有將近35%的藥物劑量 被吸收進入人體，並且其清除的場所皆發生在 腎臟1,2,4,6。
Acarbose至少有13種以上不同之代謝產物可 進入人體，約為口服標記藥物量的34%，並且幾 乎全部經由腎臟排除體外。在尿液檢體中出現 的諸多代謝產物中，其中的compound-II代謝物，
仍然具有抑制α-glucosidases之活性，其所佔之 比例加上出現於尿液中的原型acarbose部分，共 約為原攝入標記藥物量的2%1,6。
回顧上述文獻可知，以尿液中原型藥物出 現的角度，去評估acarbose在健康人體之吸收率 只有1.7%，但如同時考慮進入人體的代謝產物 部分，則有將近35%的藥物劑量被吸收進入人體，
並且其清除的場所皆發生在腎臟（圖二）。
腎功能不全與 acarbose
因有將近35%的acarbose藥物劑量以原型藥 及代謝產物方式進入人體，並且隨尿液排出體 外；故有兩個問題相當值得注意：1. acarbose是 否有腎毒性？ 2. 腎功能不全是否會影響acarbose 及其代謝產物在體循環中的正常排除？
acarbose是否有腎毒性？在二年長期動物毒 性試驗中，每日餵食老鼠acarbose (130~300mg)，可 增加腎腫瘤的發生率。在人體毒性試驗中，有 24名女性糖尿病患，每日服用1500mg的acarbose 長達12個月，並以電腦斷層掃描監測受試者健 康狀況，卻無證據顯示有腎腫瘤產生。除上述 文獻外，至今並沒有與acarbose相關的腎毒性文 獻被提出2。
腎功能不全是否會影響acarbose及其代謝產 物在體循環中的正常排除？在相關人體試驗中 發現，年老受試者的acarbose最高血中濃度與平 均藥物穩態AUCs皆為年輕受試者的1.5倍。另一 方面，嚴重腎功能不全受試者（creatinine clear- ance < 25 ml/min）的acarbose波峰血中濃度與藥 物穩態AUCs分別為腎功能正常受試者的5倍及6 倍。此外，亦發現acarbose在腎功能受損患者的 血中濃度，會隨腎功能不全的嚴重度呈現等比 例上升6。但對於患有ESRD的糖尿病人而言，目 前並無相關的臨床數據可供參考。
肝毒性與 acarbose
1982 Putter等人以放射性14C標記的acarbose
來餵食老鼠（5mg/kg），發現其肝臟呈現高量 的放射性活動，而指出口服acarbose，是可能經 體循環而到達肝臟1。
在一個有1,117名腎功能正常受試者的第三 階段人體臨床試驗研究中，發現在服用acarbose 的受試者中，有14%、6%及3%的人其肝臟酵素 分別有意義地高於正常值上限的1倍、1.8倍及3 倍以上6，這種有意義的肝酵素上升較易發生於 女性、黑人、肥胖(BMI：body mass index＞29) 及糖尿病病史超過5年的患者，但卻與其它既有 的肝功能不全無相關性1。此種肝毒性一般是無 臨床表徵的，至今只有19例產生嚴重肝毒性，
其中12例發生黃疸症狀4。而上述的肝毒性皆可 因 藥 物 的 停 用 而 得 到 緩 解1,4,6。 當 患 者 服 用 acarbose大於每日300mg時，約有15%的機率會 發生此種肝酵素不正常上升的情形3。腎功能正 常病患服用acarbose造成此肝功能的異常似乎與 藥物劑量有關聯性6，但仍有病患即使服用一般 藥物劑量，即造成肝毒性25。至於acarbose引起 肝毒性的速度，一般會於服藥後數星期或數月
後才發生25,28。此藥物肝毒性案例曾發生於西班
牙、日本及臺灣，但以西班牙佔多數25。
一般藥物引起的肝毒性機轉可分為：藥物 毒性、人體過敏與人體代謝特異性（metabolic idiosyncrasy）。藥物本身的肝毒性一般與藥品 投與的劑量有關。人體對藥物過敏造成的肝毒 反應，多為快速發生，並呈現有皮疹、發燒及 關節疼痛的情形。但acarbose在一般劑量下即可 產生肝臟受損，而acarbose引起的肝毒性於服藥 後數星期或數月後才會發生，並且亦未出現上 述過敏反應表徵。所以基於上述相關的文獻與 推論，多數學者提出acarbose引發的肝毒性，可 能起源於病患本身的代謝特異性26-30。
此 外 ， 有 相 關 的 人 體 試 驗 中 發 現 糖 尿 病 患 、 高 齡 患 者 （ ＞5 0 歲 ） 與 停 經 婦 女 具 有 CYP2E1活動增加的情形。而CYP2E1的過度表 現，是使細胞更易產生過氧化物，最後造成肝 細 胞 的 損 傷 。 在 相 關 的 動 物 試 驗 中 指 出 ， acarbose是一CYP2E1誘導劑25。所以這似乎除了 解釋acarbose引發肝毒性的可能機轉外，更支持 特殊族群服用acarbose引發肝毒性的代謝特異
性。
結論
Acarbose本身被列為致急性肝毒性之藥物31， 雖然目前並無腎功能不全病患服用acarbose引發 肝 毒 性 之 臨 床 試 驗 資 料 或 病 例 報 告 ， 但 Charpentier等人提出合理懷疑腎功能不全引發的 acarbose蓄積，在特定狀況下可能增加嚴重肝功 能異常的不良醫療風險4。故腎功能不佳又潛藏 嚴重肝功能異常危機的糖尿病族群，在應用此 藥品的同時，應合理性地評估藥物於人體蓄積 的問題。針對必需使用acarbose之此類特殊族群，
應考慮採取降低藥品劑量及定期肝功能監測之 必要措施。
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Possible Mechanism of Contraindication to Acarbose in Type 2 Diabetic
Patients with Renal Failure
Ming-Hong Chen1,3, Yu-Chan Kang1,3, and Pei-Wen Wang2,3
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Department of Pharmacy,
2Division of Metabolism & Endocrinology,
Department of Internal Medicine, Chang Gung Memorial Hospital-Kaohsiung Medical Center;
3
