前言
在初期慢性腎衰竭病患，腎絲球過濾率小 於60 ml/min 時，血中的鈣及磷酸鹽濃度即開始 出現異常；然而此時藉由副甲狀腺素分泌的增 加而促進腎臟排磷的作用，以維持血鈣、磷在 正常範圍。但晚期慢性腎衰竭病患，當腎絲球
過濾率小於20 ml/min 時，血磷持續上升，血鈣 下降、活性維生素D3減少、FGF23和 Kloth 複合 體增多，及代謝性酸中毒等等諸多因素，造成 副甲狀腺素不斷分泌增加及細胞增生，因而導 致續發性副甲狀腺機能亢進3。治療續發性副甲 狀腺亢進，是依據血中鈣、磷、副甲狀腺素的 高低，給予不同的處置方式；傳統的內科藥物
擬鈣劑在臨床腎臟病之運用
劉文治1 許家禎2 盧國城3,4
行政院衛生署嘉義醫院 1內科部 2耳鼻喉科
3耕莘醫院 腎臟科
4天主教輔仁大學醫學院
摘 要
慢性腎臟病患者相關的骨骼病變，稱為腎性骨病變(Renal Osteodystrophy)，其主要原因 為鈣、磷、維生素D3、副甲狀腺素等代謝異常所致；而鈣、磷異常所導致的血管鈣化，正 是造成長期透析病人死亡的主要原因。慢性腎衰竭的病人常因某些荷爾蒙異常所造成的骨骼 變化如：副甲狀腺素分泌過多、活性維生素D3 [1,25(OH)2D3] (Calcitriol) 的不足或過量使用、
Fibroblast Growth Factor 23(FGF-23) 的升高1。這些荷爾蒙異常中，續發性副甲狀腺的亢進和 病人死亡率及罹病率有相當大的關係。目前臨床上，最常用於治療副甲狀腺亢進的藥物，為 活性維生素D3及鈣片；但使用活性維生素D3後，易造成血鈣及血磷濃度上升，不但增加鈣化 尿毒血管病變(Calciphylaxis) 的風險，並由於血磷上升，又再次促進副甲腺素分泌，如此會減 低活性維生素D3治療續發性副甲狀腺亢進的效果2。近年來，擬鈣劑(calcimimetics) 藥物的發 明，除可有效抑制副甲狀腺素上升，亦可降低血鈣濃度，減緩血管鈣化。本文除探討慢性腎 臟衰竭造成續發性副甲狀腺亢進的機轉和擬鈣劑的藥理作用機轉，並對副甲狀腺亢進的內外 科處理方式，做進一步評估討論。
關鍵詞：續發性副甲狀腺亢進(Secondary hyperparathyroidism) 腎性骨病變(Renal osteodystrophy)
鈣離子感受體(Calcium- sensing receptor) 擬鈣劑(Calcimimetic agents)
聯絡人：盧國城 通訊處：新北市新店區中正路362 號 耕莘醫院腎臟科
包括磷結合劑和活性維生素D3，當病人符合副 甲狀腺摘除術的適應症時，可建議病人接受手 術摘除，以防止續發性副甲狀腺亢進對身體所 造成的傷害。近年來，擬鈣劑的發現是治療副 甲狀腺亢進的一大突破，本文將從慢性腎衰竭 誘發續發性副甲狀腺亢進病理機轉，及目前在 傳統治療方式下的瓶頸，並探討擬鈣劑的優缺 點及目前的研究結果。
一、 慢性腎臟衰竭造成續發性副甲狀腺亢進的 原因和病理影響
( 一 ) 續發性副甲狀腺機能亢進的原因
在 慢 性 腎 臟 衰 竭 病 人 當 其 腎 功 能 逐 漸 惡 化時，副甲狀腺會漸漸發生增生的情況，進而 造成續發性副甲狀腺亢進。亢進的主要原因如 下；一、血中磷上升，二、活性維生素D3減少 或維生素D 受體不足，三、血鈣下降或鈣離子 感 受 體(Calcium –Sensing Receptor; CaSR) 表 現 降低，四、FGF-23的上升
1. 血中磷酸鹽上升
當腎臟功能減退，腎絲球過濾率(GFR) 小 於60 ml/min 時，磷的排除即出現障礙，副甲狀 腺分泌增加，以促進磷的排除。但隨著腎絲球 過濾率逐漸下降，副甲狀腺為減少磷的滯留而 不斷的增生，分泌更多副甲狀腺素，因而造成 續發性的副甲狀腺亢進4。當血磷升高，造成血 鈣偏低，這又是刺激副甲狀腺素分泌的另一原 因。FGF-23是促進尿液排磷的另一種賀爾蒙，
血磷過高也會造成FGF-23分泌增加5，但過多的 FGF-23會抑制活性維生素 D3的產生，更加重副 甲狀腺亢進的嚴重性。
2. 活性維生素 D3下降或維生素D受體不足 初期慢性腎臟病腎絲球過濾率稍稍降低時，
副甲狀腺素尚未上升，但此時活性維生素D3已 開始下降；因此有學者認為活性維生素D3的降 低，為慢性腎臟病造成副甲狀腺素上升的誘發 因子3。更有研究指出，在腎絲球過濾率小於80 ml/min 時，血中活性維生素 D3即開始微降6；在 腎絲球過濾率小於40 ml/min 時，血中活性維生 素D3大幅度降低；而在慢性腎臟衰竭接受透析 治療的病患，活性維生素D3呈現顯著缺乏。其
減少的主要原因，為腎臟近曲小管中，缺乏產 生活性維生素D3的1α(OH) hydroxylase。活性維 生素D3主要的生理作用，是促進腸胃道中鈣、
磷的吸收，當鈣無法從腸胃道正常吸收，易造 成低血鈣的現象，此一現象會促進副甲狀腺素 分泌，引起續發性副甲狀腺功能亢進。活性維 生素D3的另一個生理作用，是與副甲狀腺細胞 核內的維生素D 受體結合，也可抑制副甲狀腺 素的合成及分泌。在慢性腎衰竭時，副甲狀腺 維生素D 受體的數目減少7，在活性維生素D3減 少與副甲狀腺內維生素D 受體不足情況下，無 法抑制副甲狀腺分泌，更加重了續發性副甲狀 腺亢進。另外長時間血鈣濃度低，會減少細胞 膜表面的鈣離子感受體(CaSR) 數目8，也會減 少副甲狀腺內維生素D 受體的數目，這二作用 的加成，造成副甲狀腺內主細胞(Chief Cell) 增 生，使副甲狀腺逐漸增大而產生結節。
3. 血鈣下降和鈣離子感受體(Calcium Sensing Receptor; CaSR) 不足
慢性腎衰竭時，由於血磷的上升、活性維 生素D3的降低、以及骨細胞對於副甲狀腺素有 阻抗的作用，造成血鈣的下降，並同時刺激副 甲狀腺素分泌增加。持續的低血鈣，將直接增 加副甲狀腺mRNA 的濃度，且可在數天或數周 內刺激副甲狀腺細胞的增生9。另外，鈣離子可 與副甲狀腺內主細胞(chief cell) 的細胞膜上鈣離 子感受體結合，血鈣濃度的高低，會影響鈣離 子感受體增減，進而調節副甲狀腺素的分泌。
因此在末期腎臟衰竭時，副甲狀腺增生產生結 節後，鈣離子感受體將會明顯減少，並由於高 血磷，將使鈣離子感受體更相對性的降低，即 使此時血鈣已經升高，仍無法有效抑制副甲狀 腺素的分泌。
4. FGF-23的上升
FGF-23主 要 是 來 自 骨 細 胞 (Osteocytes) 和 骨體表面細胞(Bone-lining cell)10，當血磷增高 時，會刺激骨骼分泌FGF-23；近年來，發現副 甲狀腺具有FGF-23受體。FGF-23為一種促使尿 液排磷的激素(phosphatonin)，當身體的磷過多 時可促使腎臟加強排除磷，其主要機轉為降低 近曲小管中2Na/Pi cotransporter 的作用，以調控
NPT2a 通道11。FGF-23在腎臟也可抑制1α(OH) hydroxylase，減少活性維生素 D3的產生。因此 慢 性 腎 衰 竭 病 人 的 高 血 磷， 可 造 成FGF-23增 加， 同 時 又 抑 制 活 性 維 生 素D3的 產 生， 間 接 加 重 續 發 性 副 甲 狀 腺 亢 進。FGF-23在副甲狀 腺的作用和腎臟相反，能刺激Oxyphil 細胞的 1α(OH) hydroxylase 產生活性維生素 D3，而抑制 副甲狀腺分泌12；但在慢性腎衰竭的病人，儘管 FGF-23上升，由於副甲狀腺的 FGF-23受體及 Klotho ( 輔助接受器 ) 功能顯著降低，仍無法有 效抑制副甲狀腺分泌，因此副甲狀腺分泌仍會 持續上升。
( 二 ) 續發性副甲狀腺機能亢進的病理影響 1. 鈣和磷代謝異常、續發性副甲狀腺機能
亢進與病患存活率
近年有許多文獻指出，慢性腎臟衰竭病患 的鈣、磷、副甲狀腺素異常，和病患的長期存 活 率 有 很 重 要 的 關 係。 根 據 歐 洲FMC 透析中 心，歷經21個月分析8000位病患，發現過高或 過低的鈣、磷、副甲狀腺素，都會造成較高的 死亡率，所以維持病患的鈣、磷、副甲腺素的 數據，在死亡率最低的範圍內，是目前照顧慢 性腎臟衰竭患者的當務之急13。根據日本所做的 研究，將血清副甲狀腺素180 pg/ml 以上到500 pg/ml 以下的病患，分成三組接受不同治療，希 望副甲狀腺素能趨於標準範圍：60-180 pg/ml。
結果發現不論如何治療，副甲狀腺素越高，病 患的存活率就越低。研究還發現，透析病患接 受副甲狀腺切除術後，鈣、磷、副甲狀腺素比 較容易達到標準。另外，日本的統計數據顯示 血液透析藥水的濃度，也會影響到存活率，使 用 鈣2.5 mmol/L 的病患，比使用鈣3.0 mmol/L 的存活率較高14。
2. 續發性副甲狀腺亢進與腎性骨病變的 關係
副甲狀腺素從低到高，造成骨骼不同的組織 形態改變：副甲腺素低時，骨骼處於低的置換率 (low turnover)，組織學呈現無動力骨 (Adynamic bone)；副甲狀腺素正常，呈現正常的骨骼結 構；副甲狀腺素高時，骨骼處於高置換率(high turnover)，呈現骨骼纖維化 (Osteitis Fibrosa)。
二、腎性骨病變的病理變化
( 一 ) 骨骼的重塑過程 (Remodeling of Bone) 1. 重塑的分期
在 探 討 慢 性 腎 臟 病 造 成 骨 骼 的 病 理 變 化 前， 應 先 瞭 解 骨 骼 的 重 塑 過 程(Remodeling of Bone)。一般而言，骨骼的生長 (Modeling) 代表 骨骼的成長或長大。而重塑(Remodeling) 是指 骨骼已到成熟階段後，骨基質細胞不斷新生而 取代老舊的骨質。正常骨細胞的表面，八成的 細胞為靜止狀態，二成的細胞處於主動重塑狀 態。骨骼從移走舊的骨質到形成新的骨質為完 整的重塑過程，正常需要4-8個月。它可分成四 個階段分別是：吸收期(Resorption phase)、逆轉 期(Reversal phase)、 成 骨 期 (Formation stage)、
礦 物 質 化 期(Mineralization phase)。 吸 收 期 為 噬骨細胞衍生並欲移至骨質吸收處進行老舊骨 質的吸收，隨後噬骨細胞會凋亡(Atopsis)；接 著為逆轉期，成熟的成骨細胞填補噬骨細胞的 挖掘處而形成新的骨頭；最後為骨基質的堆積 而礦物質化。所以血液裡鈣、磷量的高低，不 僅是受到飲食攝取多寡的影響，或是病患於透 析時所流失的量，也包含了骨骼動態表現的結 果：骨骼重塑的再吸收期，骨骼會釋放鈣磷到 血液；當成骨期，鈣磷進入到骨骼。
2. 重塑過程的調解因子
血液透析患者、更年期婦女、或其他健康 者，其骨骼重塑過程大致相似。重塑過程受到 很多調節因子(Regulation Factors) 的影響，最重 要的二項因子是副甲狀腺素和維生素D。其中 最主要的是副甲狀腺素，它可以刺激成骨細胞 分泌及合成比較多的RANKL (receptor activator of nuclear factor kappaB ligand)，RANKL 有機會 作用在巨噬細胞和單核細胞的RANK 受體，以 進行增生(Proliferation)、分化 (Differentiation)、
成熟(Maturation) 變成噬骨細胞，進行噬骨的工 作。另副甲狀腺素可抑制Osteoprotegerin (OPG) 的分泌，而增強噬骨細胞的作用。當副甲狀腺 亢進，其處於明顯發炎情況，此時會有更多巨 噬細胞分化變成噬骨細胞，噬骨細胞活性因而 高於成骨細胞，造成副甲狀腺亢進所引起的腎 性 骨 病 變， 或 是 稱 之 為 骨 骼 的 囊 性 纖 維 骨 炎
(Osteitis Fibrosa Cystica)。
( 二 ) 腎性骨病變的診斷方式
腎性骨病變常用的診斷方式有三種
1. 抽 血 檢 查 骨 骼 代 謝 相 關 的 生 化 數 據 (Biochemical markers)
從血液生化數據，可以瞭解成骨細胞(Oste- oblast) 的活性和噬骨細胞 (Osteoclast) 的活性，
評估骨骼置換率。臨床上常以骨鈣素(Osteoc- alcin)、骨骼的鹼性磷酸酶 (Bone specific alkaline phosphatase)、Procollagen type-1 N-Propeptide 及 Procollagen type-1 C-Propeptide，評估造骨細胞活 性，做為骨骼形成的指標(Formation markers)；
另外以酸性磷酸酶(Acid phosphatase) 或是以耐 酒 石 酸 之 酸 性 磷 酸 酵 素(Tartrate -Resistant Acid Phosphatase; TRAP)，評估噬骨細胞活性，做為 骨骼吸收的指標(Resorption markers)。
2. 放射線X光檢查 (Radiographic techniques) 當評估X 光時，要先瞭解副甲狀腺素增加 所造成的一些骨骼特徵，如骨膜下侵蝕(subperi- osteal erosion) 和骨膜下吸收 (resorption) 等。
3. 骨骼穿刺 (Bone biopsy) 檢查
這是檢查骨骼內部變化最標準的方式，穿 刺的骨組織經過特殊的染色處理後便可判讀，
骨骼細胞主要是噬骨細胞和成骨細胞：噬骨細 胞是從未成熟單核細胞及巨大吞噬細胞分化而 來；成骨細胞源自於基質似纖維母細胞(Stormal Fibroblast-like Cell)。在組織病理下另一個比較 完整的骨組織型態學(Histomorphometry) 是利用 TMV (Turnover, Mineralization, Volume system) 系 統 是 來 做 分 類 的 方 式， 依 照 骨 骼 的 置 換 率 (Turnover)、礦物質化 (Mineralization) 程度、和 骨體積(Volume) 來描述骨骼變化量。在無動力 骨(Adynamic bone) 病變，骨骼的置換率很慢，
骨體積較小，骨表面較少看到成骨細胞或是噬 骨細胞。當副甲狀腺素過高，造成囊性纖維骨 炎(Osteitis Fibrosa Cystica) 時， 骨 骼 置 換 率 加 快，雖然骨體積增加很多，但是沒有鈣化的骨 骼也會增加，骨髓又有嚴重的纖維化，且有很 多噬骨細胞進行吸收作用，造成骨骼品質不佳。
( 三 ) 慢性腎臟病血管鈣化的危險因子
慢性腎臟病患者鈣、磷、副甲狀腺素的異
常，不僅會造成骨骼病變，還會造成血管鈣化。
血管鈣化除和副甲狀腺素、維生素D3及鈣有相 關外，血中磷酸鹽亦有影響。當血磷過高時，會 讓血管的平滑肌細胞分化成成骨細胞導致血管鈣 化，這也是一種血管骨化的現象(Ossification)15。 根據細胞胚胎學，平滑肌細胞和成骨細胞來自同 一種原生細胞，當鈣高、磷高、副甲狀腺素高，
平滑肌細胞受到刺激很容易在形態上轉型為成骨 細胞；所以血管鈣化的主要危險因子，包含副甲 狀腺素過高造成骨骼置換率過快，而過高的副甲 狀腺素讓骨骼釋放較多鈣和磷到血液。磷的異常 和血管硬化有直接相關，當血磷過高時，血管內 皮平滑肌細胞會分化為成骨細胞15，造成血管主 動的骨化；高血鈣又造成血管被動鈣的沉積而引 發血管鈣化，所以血管硬化有主動骨化和被動鈣 化的原因16。當磷持續在高濃度下，除血管會呈 現骨化現象，成骨細胞分泌的鹼性磷酸酶、鈣結 合蛋白等等，造成其他軟組織細胞也有機會變為 骨細胞，造成軟組織的鈣化。另一方面，當副甲 狀腺素偏低，骨骼置換率較低時，鈣、磷無法有 效進入骨頭，造成血中鈣、磷被動升高，結果也 易造成血管鈣化。所以當副甲狀腺素高時，鈣、
磷是不斷從骨骼釋放出來，此時治療方式只能 將副甲狀腺素降低；相反地，副甲狀腺素低的病 人，是血中鈣、磷無法進入骨頭，血液鈣、磷也 會增加，結果血管骨化鈣化都很嚴重，這種病人 可能需要補充副甲狀腺素治療而低劑量營養性維 生素D3的治療效益就比較低。
( 四 ) 慢 性 腎 病 變 — 礦 物 質 和 骨 骼 病 變 (CKD- MBD; Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder)
根據前面敘述，慢性腎臟病的鈣、磷、維生 素D3、副甲狀腺素出現異常後，不僅會引起骨 骼變化，在身體的軟組織及血管亦有所改變，所 以 在2009年，KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes，一個專為促進腎臟病預後品 質的世界組織)，針對慢性腎臟病患者種種的併 發症，正式提出此病症的新名詞：慢性腎臟病- 礦物質和骨病變(Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disordor; CKD-MBD)，此名詞涵蓋身體礦 物質異常和骨骼的病變(KDIGO, 2009)。近年更
有學者提出，應該以實驗室數據的異常(L)、骨 病變(B)、軟組織及血管鈣化 (C)，這三者來做 CKD-MBD 的分類，例如：LB 代表有實驗室數 據異常和骨病變，LC 代表有實驗室數據異常且 有軟組織和血管的鈣化)。參見 ( 表一 )17。
三、 慢性腎臟病造成續發性副甲狀腺亢進的傳 統治療方式
( 一 ) 次發性副甲狀腺功能亢進內科療法
當副甲狀腺素上升時，一般都是以活性維 生素D3的內科藥物治療，百分之七十五通常在 12至16週內可以看到副甲狀腺素的值會慢慢降 低，在實驗室數據方面，代表噬骨細胞活性的 TRAP，也在慢慢的下降，代表成骨細胞的鹼性 磷酸酶也會慢慢下降。在使用12-16週後，可以 到達治療目標18。
( 二 ) 次發性副甲狀腺功能亢進外科療法
當 內 科 治 療 無 效 或 出 現 其 他 手 術 適 應 症 時，應即採取副甲狀腺摘除手術方式治療。當 副 甲 狀 腺 切 除 後， 噬 骨 細 胞 的 活 性 也 立 即 下 降，但成骨細胞的活性會逐漸相對增強，在術 後 其 活 性 於 第 二 週 時 到 達 最 高， 嗣 後 才 慢 慢 下 降。 然 而 甚 至 在 一 年 後， 成 骨 細 胞 的 活 性 還 是 比 正 常 的 高； 因 此 在 副 甲 狀 腺 摘 除 後，
骨 骼 形 成 會 持 續 性 的 增 強， 骨 質 密 度 因 此 而 改善19。但手術後，成骨細胞活性容易形成增 強的現象，而產生骨飢餓症候群(Hunger Bone Syndrome)20，這種現象和以內科治療副甲狀腺 亢進對於骨骼的影響完全不一樣。
( 三 ) KDOQI 與 KDIGO 對於腎性骨病變治療的 差異
KDOQI/KDIGO 分別是美國及世界腎臟病 組織針對治療副甲狀腺機能亢進病人，所設立 的指導方針。針對慢性腎臟病所誘發副甲狀腺 機能亢進病人，這二組織先後發表不同的治療 原 則。2003年 美 國 KDOQI 的 治 療 原 則， 依 逐 漸下降的腎絲球過濾率，將腎臟病分成五期，
分別設定各期磷、鈣、及副甲狀腺素的標準範 圍21。根據第5期慢性腎臟病的治療原則，副 甲 狀 腺 素 的 血 中 濃 度 要 求 為150-300 pg/ml，
血 中 鈣 濃 度 為8.4-9.5 mg/dl， 血 中 磷 濃 度 為 3.5-5.5 mg/dl，鈣磷乘積為55mg2/dl2；當磷超過 5.5 mg/dl 或鈣超過9.5 mg/dl，治療原則為不能 使用活性維生素D3來治療副甲狀腺亢進，因會 造成血管鈣化的危險21。遵照這套治療原則，
多 數 病 患 的 血 液 檢 查 數 值 都 落 在 用 藥 標 準 之 外，不能接受活性維生素D 的治療，更無法控 表一：慢性腎病變—礦物質和骨骼病變的分類方式
種類* 實驗室
數據異常 骨病變 血管或其他
軟組織鈣化
L 有 無 無
LB 有 有 無
LC 有 無 有
LBC 有 有 有
*L = 實驗室數據異常 ( 鈣、磷、副甲狀腺素、鹼性磷酸 鹽、或維生素D)
B = 骨病變 ( 骨骼更換率、礦物質、體積、長度、或強 度的異常)
C = 血管或其他軟組織的鈣化
表二：2009 KDIGO Guidelines 和 US 2003 KDOQI 對慢性腎臟病 Stage 5D 治療的建議
2009 KDIGO Guidelines¹ US KDOQI Commentary² iPTH (pg/ml) ˙ 維持在正常值上限的2-9倍 (2C) ˙ 治療反應結果為160-600
˙ 當超過400-600，死亡率增高 Corrected Ca (mg/dL) ˙ 維持在正常範圍(2D) ˙ 當超過9.5-11.4，死亡率增高
P(mg/dL) ˙ 降低磷以維持在正常範圍 (2C) ˙ 當超過5.0-7.0，死亡率增高
Ca X P (mg²/dl²) ˙ 沒有建議 (2D) ˙ 除鈣、磷外，沒有更多資訊
1. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group, Kidney Int, 2009, 76(suppl 113): S1-S130.
2. Uhing K, et al. Am J Kidney Dis, 2010:55: 773-799.
制副甲狀腺亢進。但已有文獻證實，當把治療 指標調整到如下；磷上限到7 mg/dl、鈣上限到 10.5 mg/dl、鈣磷乘積上限到75 mg2/dl2，仍可使 用內科藥物治療高副甲狀腺素，且未發現會增 加併發症或死亡率22。於2009年，KDIGO 給此 類疾病一個較廣泛的統稱：慢性腎臟病- 礦物質 及骨病變(CKD-MBD)，同時也放寬前述檢查數 據的標準，在降低罹病率及死亡率的前提下，
對於鈣、磷、副甲狀腺素沒有標準數據，只有 大概範圍。例如，在第5期慢性腎臟病，副甲狀 腺素的範圍為“正常值的2-9倍”，鈣和磷為“在 正 常 範 圍”， 此 治 療 原 則 未 提 及 鈣 磷 乘 積( 表 二)，此外，KDIGO 強調不能僅憑單次的數據施 予治療，需評估病患長期序列變化23。事實上，
會如此放寬標準，主要是發現當時副甲狀腺素 大於500-600 pg/ml 時，死亡率有下降趨勢。但 此一死亡率的下降是因為大量使用維生素D3及 擬鈣劑造成的結果。
四、治療續發性副甲狀腺亢進新藥- 擬鈣劑 ( 一 ) 鈣離子感受體 (Calcium Sensing Receptor;
CaSR)
1993年，哈佛醫學院研究團隊找到了鈣離 子感受體，其存在於身體多種細胞內，如副甲 狀腺、腎臟、白血球等24。鈣離子感受體，在正 常血鈣的濃度下，不易被活化，需血鈣濃度高 出正常範圍的情況下，才易被活化。所以只要 讓鈣離子的濃度假性增高，就能刺激作用在這 感受體上，產生類似鈣離子濃度升高的種種反 應。針對刺激這感受體作用所發展出的藥物，
稱之為擬鈣劑(Calcimimetic agents)。
( 二 ) 擬鈣劑
擬鈣劑是小的有機分子，為鈣離子感受體 的一種變構的(Allosteric) 活化劑，它跟細胞膜 上的鈣離子感受體結合，降低受體在活化時所 需的鈣離子濃度。擬鈣劑分成二類，第一類直 接作用於受體上；第二類作用在受體旁，增強 受體對鈣離子的敏感性，甚至是能增加其他二 價鍵、三價鍵金屬陽離子作用的敏感性25。當使 用第二類擬鈣劑時，只要正常濃度的鈣，就可 以讓鈣離子感受體活化。
( 三 ) 擬鈣劑的生理作用
擬 鈣 劑 的 生 理 作 用 有 二， 其 一 是 讓 細 胞 誤認鈣離子濃度增加，同時又使副甲狀腺內維 生素D 受體數目增加。在末期腎臟病，副甲狀 腺內維生素D 受體的數目和一些礦物質的濃度 有 關， 尤 其 是 鈣 的 濃 度 有 關。 由Cañadillas et al.(2010) 的動物實驗知道，當腎臟摘除後，維 生素D 受體數目減少，若給予較多的鈣，可增 加維生素D 受體的數目，其原因為高濃度的鈣 刺激鈣離子感受體後，經過一連串細胞內的作 用，也會造成細胞內維生素D 受體數目增加26。
擬 鈣 劑 的 另 一 生 理 作 用 是 增 強 副 甲 狀 腺 Oxyphil 細胞裡1α-hydroxylase 的活性，有利於 合成活性維生素D327。副甲狀腺內有二種細胞，
一種叫主細胞(Chief cell)，另一種叫 Oxyphil 細 胞。主細胞負責合成副甲狀腺素，而Oxyphil 細 胞內含有多量1α-hydroxylase，可以有效合成活 性維生素D3，所以副甲狀腺本身也是維生素D 的生成者。慢性腎臟病時，磷的堆積會刺激副 甲狀腺素及FGF-23的分泌，以促進腎臟排磷。
對腎臟而言，當鈣離子或FGF-23越多，抑制腎 臟內1α- hydroxylase 而降低活性維生素 D3的產 生。但是在副甲狀腺內就相反，FGF-23能直接 刺激Oxyphil 細胞1α-hydroxylase 產生，且在鈣 離子比較高時，經由鈣離子感受體增加副甲狀 腺內1α -hydroxylase 的活性，可以合成比較多的 活性維生素D327。
綜合前二段敘述，當鈣較高或使用擬鈣劑 時，除會讓維生素D 受體變多，還會讓副甲狀 腺產生較多的1α-hydroxylase，只要補充適當的 生理維生素D [cholecalciferol - 25D]，就可能產 生足夠的活性維生素D [1,25(OH)2VitD3]，此時 以旁分泌(paracrine) 作用的方式直接抑制副甲狀 腺素的產生。但這種擬鈣劑有個缺點，它可能 會刺激抑鈣素(Calcitonin) 的分泌，加重低血鈣 的情形。
五、擬鈣劑對於身體組織的影響 ( 一 ) 對副甲狀腺組織之影響
研究發現，擬鈣劑會改變副甲狀腺的細胞 組織型態。當副甲狀腺亢進時，副甲狀腺的血
流增加越多，副甲狀腺素分泌越高；然而使用 擬鈣劑就如同酒精注射副甲狀腺，會讓副甲狀 腺血流下降，血中副甲狀腺素隨之下降；若擬 鈣劑減量時，血流量又可能逐漸增加，副甲狀 腺素分泌會再度增加28。使用擬鈣劑時亦可發 現，副甲狀腺內主細胞的增生將會緩解，此時 組織形態上出現囊狀變性(cystic degeneration) 及 血管增生減少(hypovascularization)29，副甲狀腺 的Oxyphil 細胞相對變多，同時細胞內活性維生 素D3會明顯增加。
( 二 ) 對骨細胞之影響
雖然臨床上不易辨別骨骼代謝的變化，但 從很多基礎醫學研究知道，當鈣離子感受體被 擬鈣劑活化後，成骨細胞的分化(Differentiation) 及礦物化(Mineralization) 會增加，也就是成骨細 胞的活性會增加，同時噬骨細胞會進行細胞凋 零(Aptosis)，骨骼吸收能力減弱；此種骨骼病 理組織的變化，就如同副甲狀腺切除時，成骨 細胞增加，噬骨細胞減少。但僅使用活性維生 素D3治療續發性副甲狀腺亢進，其成骨細胞和 噬骨細胞數目將一起減少。在擬鈣劑治療副甲 狀腺亢進一年後，從骨骼表面的切片，可以看 到噬骨細胞數目從8.5% 掉到1.2%，成骨細胞數 目從45.5% 掉到7.8%，代表治療後，成骨細胞 的數目明顯高於噬骨細胞30。
( 三 ) 對血壓及血管的影響
在腎絲球的研究中，染色後發現鈣離子感 受體和腎素在同一位置，顯示JG 細胞本身具 有鈣離子感受體，當給擬鈣劑後，鈣離子感受 體可以抑制腎素(Rennin) 的合成。擬鈣劑可以 降低腎素─血管張力素─留鹽激素系統(RAA system)，血管壓力因此降低，因此擬鈣劑對降 血壓會有幫助，對心臟亦會有幫助。另有文獻 指出擬鈣劑可以增加血管內皮細胞Nitric Oxide 的釋放，增加血管的彈性，控制高血壓，研究 中發現擬鈣劑用量越高，血管收縮越少31。擬 鈣劑也可減少經由L-type 鈣通道 (Ca Channel) 進 入血管平滑肌細胞的鈣，而放鬆小血管的平滑 肌，造成血壓降低31。此外，副甲狀腺素上升也 會增加高血壓，血管鈣化也會增高血壓，使用 擬鈣劑後，副甲狀腺素，鈣、磷皆會降低，這
些機轉都會改善血壓。
( 四 ) 對心臟的影響
末期慢性腎臟病患者在長期血壓過高及水 分滯留下，容易發生左心室肥厚，稱之為尿毒 症 心 肌 病 變(Uremic Cardiomyopathy)。 擬 鈣 劑 可改善心肌肥大降低其心肌病變的機率。末期 慢性腎臟病患者亦會有基質的沉積於心肌內，
擬鈣劑可以減少其沉積32。故擬鈣劑使用後，可 造成鈣磷降低，副甲狀腺素降低，改善血管鈣 化，加強心肌功能，因而可改善病患的預後。
六、擬鈣劑在臨床上的運用 ( 一 ) 擬鈣劑在透析患者之使用
血液透析或是腹膜透析患者，使用擬鈣劑 後，鈣、磷、副甲狀腺素都會明顯下降，與使 用活性維生素D3的內科傳統治療相比，較易達 到KDOQI 治療目標所定的標準範圍。在 Ritter et al. (2012) 的第3期擬鈣劑研究發現，使用擬鈣 劑後，做副甲狀腺摘除手術的人數減少，骨折 機會減少，因心臟血管問題住院的病人數也減 少33。
OPTIMA (Open-Label, Randomized Study Using Cinacalcet to Improve Achievement of KDOQI Targets in Patients with End-Stage Renal Disease) 的研究裡，將透析患者分成二組，一組 接受傳統維生素D3治療，另一組接受擬鈣劑的 治療，在原先治療模式不改變的情形下，7週 後，發現使用擬鈣劑患者的鈣、磷、副甲狀腺 素都是有意義的下降，較容易達到KDOQI 的目 標34。另一篇研究也發現，血液透析或是腹膜 透析患者，服用擬鈣劑12個月後，服用越久，
達到KDOQI 治療原則裡鈣、磷目標值比例就越 高；副甲狀腺素也都有明顯的下降，而原本副 甲狀腺素越高，下降的百分比就越高，但能達 到KDOQI 指導原則所定標準的患者比例會稍低 些35。
活 性 維 生 素D3是 治 療 續 發 性 副 甲 狀 腺 亢 進的傳統藥物，但有些病患會產生藥物的阻抗 性，即使用藥物6個月後療效仍然不佳。若按照 傳統處理方式，這類病患應要接受副甲狀腺摘 除手術。目前這類病患可改用擬鈣劑，來治療
續發性副甲狀腺亢進。此時副甲狀腺素大於300 pg/ml 的療效比小於300 pg/ml 好，因為副甲狀腺 素下降30% 的病患比例比較多36。
另 在ECO (Evaluation of cinacalcet HCl outcome) 研究中，依照病患副甲狀腺素的高低 分成三組：小於180 pg/ml、181-300 pg/ml、大 於300 pg/ml，觀察各組病患使用擬鈣劑的結 果，發現副甲狀腺素在181-300 pg/ml，最容易 達到緩解，當副甲狀腺素小於180 pg/ml， 鈣磷 乘積控制得最好。這表示當副甲狀腺素不太高 時，使用擬鈣劑後，鈣磷比較容易獲得控制37。
學理上已經證實，慢性腎臟病因FGF-23上 升造成的機轉，將增加的病人死亡率。續發性 副甲狀腺亢進的病人使用活性維生素D3將增加 血中FGF-23，但研究結果發現，用擬鈣劑和低 劑量的維生素D，血中 FGF23、副甲狀腺素、
鈣都會明顯下降38。
( 二 ) 擬鈣劑在慢性腎臟病尚未透析患者之使用 尚未接受透析治療的慢性腎臟病患者，若 已有續發性副甲狀腺亢進且使用傳統治療後，
沒有改善的病患，可嘗試用擬鈣劑治療，但擬 鈣劑並未證實可以安全用於此類的患者。這類 病患使用擬鈣劑雖能降低副甲狀腺素，卻有低 血鈣及高血磷的風險。在Charytan C et al (2005) 的大型研究中，當病患的腎絲球過濾率在15-50 ml/min 且副甲狀腺素大於130 pg/ml 時，使用18 周的擬鈣劑30-180 mg/day 後，發現副甲狀腺素 都可達到降低30% 以上的目標，鈣也是明顯下 降，但血磷卻明顯上升39。
有研究發現，第3期慢性腎臟病且副甲狀 腺素大於100 pg/ml 的患者，及第4期慢性腎臟 病且副甲狀腺素大於160 pg/ml 的患者，使用擬 鈣劑後，與未用擬鈣劑的病患做比較，發現使 用擬鈣劑的患者，副甲狀腺素下降較多，鈣也 會下降，磷卻會上升。磷上升是因為副甲狀腺 素下降，FGF-23也跟著下降，腎臟排磷的能力 減少，血中磷的濃度相對上升40。另有研究，針 對第4期及第5期慢性腎臟病尚未透析的患者，
此時使用擬鈣劑後，原本若副甲狀腺素大於300 pg/ml，約93% 的病人可以達到 KDOQI 的治療 目標，副甲狀腺素下降60%，鈣下降8%，磷會
增加8%41。
( 三 ) 擬鈣劑在腎臟移植患者之使用
接受腎臟移植的患者，其腎功能的變化如 同慢性腎臟病一般。在移植後一年，約50% 病 患有副甲狀腺素偏高的情形，接受擬鈣劑後，
副甲狀腺素就會明顯的減少，當停用時，副甲 狀腺素再度升高。有些腎臟移植患者，於移植 後仍是持續性副甲狀腺亢進，用擬鈣劑後，副 甲狀腺素下降，但停止擬鈣劑後，副甲狀腺素 又回升。擬鈣劑經由腸胃道吸收，血中濃度約 在口服後40-60分鐘到達高峰，藉由 Vaquero et al (2012) 的研究數據，可瞭解擬鈣劑對副甲狀腺 素的血液濃度變化，服用之前副甲狀腺素是213 pg/ml，10小時後降到113 pg/ml，但24小時後 又回到241 pg/ml，所以當每天服用擬鈣劑，副 甲狀腺素的高低是呈現鋸齒狀的變化，在服用2 至4小時後，副甲狀腺素降到最低點，慢慢又上 升，到隔日服藥前升至最高，整體來講副甲狀 腺素濃度長期會以鋸齒狀慢慢下降，對骨骼是 有幫助的42。第3期和第4期慢性腎臟病患者使 用擬鈣劑也會發生血磷上升，所以這類患者用 藥前，一定要先將磷控制下來，才有其療效43。 ( 四 ) 擬鈣劑在鈣化尿毒血管病變 (Calciphylaxis)
患者之使用
在血液透析病人，因鈣磷乘積過高而誘發 Calciphylaxis 病人並不少見，但目前沒有特殊的 藥物可供治療。目前有一些案例報告使用擬鈣 劑可用來治療鈣化尿毒血管病變，其鈣化尿毒 血管病變所帶來併發症都有明顯改善44。鈣化 尿毒血管病變的發生，不單僅是只有尿毒症會 造成，各種惡性的疾病，糖尿病，原發性副甲 狀腺亢進都會造成，這些病人的副甲狀腺素、
鈣或磷，往往都會有不正常的數據。也有報告 顯示副甲狀腺素雖不高，但乳房裡面血管鈣化 嚴重，擬鈣劑服用一段時間後，其鈣化現象減 輕，因此在臨床上，不管是放射線或是超音波 檢查，發現有鈣化現象時，並且血液裡鈣、磷 多呈現異常，此時可嘗試用擬鈣劑以治療45。 ( 五 ) 擬鈣劑治療的特色─擬似副甲狀腺摘除手
術(Mimic Parathyroidectomy)
擬鈣劑雖為治療續發性副甲狀腺亢進的內
科藥物，但具有像外科切除副甲狀腺的臨床特 性。使用後，鈣、磷、和副甲狀腺應該都會降 下來，代表噬骨細胞活性的TRAP 也會下降，
代表成骨細胞活性的鹼性磷酸酶(alkaline phos- phate) 會上升，所以在擬鈣劑治療時，造骨作用 的增加，噬骨作用的下降，可達到像手術摘除 副甲狀腺後，對骨骼基質相同的好處46。
另 外 根 據ECHO (Evaluation of the Clinical Use of Cinacalcet (Mimpara®) in Haemodialysis and Peritoneal Dialysis Patients: an Observational Study) 研究，分別追蹤二組病人，一組是對於 任何內科治療沒有療效，持續性副甲狀腺機能 亢進的患者，另一組是副甲狀腺摘除手術後，
又復發的患者。這二組病患用12個月的擬鈣劑 後，副甲狀腺素都有明顯下降，尤其是副甲狀 腺摘除術後又復發的病患，副甲狀腺素能夠下 降60%47。一般而言，副甲狀腺素持續增高，
骨密度持續下降，傳統上用維生素D 來治療副 甲狀腺機能亢進，但其缺點是易形成軟骨症。
然而使用擬鈣劑治療副甲狀腺機能亢進時，如 同前面所提對腎臟移植病患的影響，它能造成 副甲狀腺素呈鋸齒狀逐漸下降，這樣會增加骨 骼 礦 物 化 的 密 度， 因 此 擬 鈣 劑 可 促 進 骨 骼 的 形成48。另有研究指出，副甲狀腺素高於1000 pg/ml 以上的病患，使用二周的擬鈣劑後，副甲 狀腺素可下降到500 pg/ml 左右，同時發現血鈣 也下降到很低，若沒有立即補充適度的鈣片或 維生素D，這時可能會出現骨飢餓症候群49。因 而在擬鈣劑出現後，當傳統藥物或副甲狀腺摘 除術對副甲狀腺亢進都沒有療效時，可以考慮 使用擬鈣劑，所以病患做副甲狀腺摘除的適應 症要重新思考，請參見( 表三 )。
( 六 ) 擬鈣劑的副作用：腸胃道不適
服 用 擬 鈣 劑 後， 腸 胃 道 功 能 會 受 到 的 影 響，因為腸胃道也有鈣離子感受體，造成VIP (Vasoactive intestinal peptide) 降 低，Substance P 增加，CCK (Cholecystokinin) 增加，這些改變可 造成病患腸胃道不適。擬鈣劑還會刺激促胃液 激素(gastrin) 分泌，胃酸分泌就會相對的增多，
這是腸胃不適的另一原因50。雖然已知擬鈣劑應 是每天服用，但是會造成某些人的不便；所以
有研究發現，將一周的量分成二次服用，發現 效果不差，卻可減輕腸胃道的副作用51。擬鈣劑 的建議服用方式參見( 表四 )。
七、擬鈣劑的相關研究
( 一 ) 擬鈣劑在基礎醫學相關研究
從 實 驗 室 基 礎 醫 學 方 面 的 研 究， 發 現 當 鈣越高，副甲狀腺細胞膜上鈣離子感受體會越 多，而低鈣時給擬鈣劑，鈣離子感受體同樣也 會增加；在尿毒症時，鈣離子感受體減少，使 用擬鈣劑後，鈣離子感受體會增加。在實驗室 老鼠腎臟摘除而有尿毒症後，維生素D 受體數 目減少，使用擬鈣劑後，副甲狀腺內維生素D 受體數目增加52。也有研究顯示，擬鈣劑會減少 副甲狀腺增生嚴重度，停用擬鈣劑時，副甲狀 腺又繼續增生，所以早期的副甲狀腺增生現象 是可逆的53。當尿毒症老鼠的大血管已經鈣化 時，若用擬鈣劑後，鈣化的情況會減輕，若只 用維生素D，鈣化還是很明顯。另有研究指出，
在擬鈣劑作用下，單核和白血球(Monocyte) 或 巨噬細胞(Macrophage Cell) 會移動到血管平滑肌 鈣化的周圍，把鈣化處分解消化，已有很多臨
表三：續發性副甲狀腺亢進可以用擬鈣劑取代副甲狀腺 切除術的原因
1. 手術全身麻醉是侵入性處置 2. 副甲腺位置以手術清除有其困難度 3. 不容易區別受損的副甲狀腺 4. 不容易清除所有受損的副甲狀腺
5. 再次接受手術或是經皮注射乙醇的病人，可能會復 發二側咽喉神經的神經麻痺
Ther Apher Dia, Vol. 12, Supplement 1, S21-S26, 2008.
表四：使用擬鈣劑的建議方式
Step 1: 晚餐後吃 1顆 (25 mg)，連吃7天 Step 2: 測 Ca ≥ 8.5 mg/dl 且無症狀，再吃7天
Step 3: 在 Step 1 ( 或 Step 4) 後14天，測 Ca, P, 和甲狀 腺素
Step 4: 若 Ca ≥ 10 mg/dl，加一顆 (進入 Step 5)連吃7天 若8.0 ≤ Ca < 10 mg/dl，繼續治療7天
若 Ca < 8.0 mg/dl，減少一顆或停止用藥，再用 Step 5: 測 Ca ≥ 8.5 mg/dl 且無症狀，再吃7天7天
Step 6: 重複 Step 2 – 5
J Bone Miner Meta (2010) 28: 49-54.
床實驗數據顯示鈣化會減輕。正常血管的鈣離 子感受體數目很多，若已經鈣化的血管，鈣離 子感受體數量會減少，用擬鈣劑使鈣離子感受 體的數目變多，這時血管的鈣化也會減輕54。副 甲狀腺素上升時，血管內副甲狀腺素的受體會 減少，除造成動脈壓力上升，還會分泌一些激 素，如RUNX2 (Runt-related transcription factor 2)/Cbfa1 (Core-binding factor 1)，osterix，Msx2，
鹼 性 磷 酸 酶 等， 促 進 血 管 鈣 化。 但 使 用 擬 鈣 劑 後， 血 管 鈣 離 子 感 受 體 上 升，MGP (matrix Gla protein) 上 升，BMP2 (bone morphogenetic protein-2) 下降，因而防止血管鈣化55。副甲狀腺 亢進分泌時，使用擬鈣劑後，副甲狀腺本身對 血鈣濃度的分泌曲線將向左移動，對鈣變得比 較敏感，只要少量的鈣離子，可明顯引起血鈣 對副甲狀腺的抑制作用56。
( 二 ) 新近擬鈣劑相關的大型臨床研究
目 前 有 一 些 大 型 研 究 正 在 探 討 使 用 擬 鈣 劑後，對整體死亡率或是心臟血管存活率有否 影響，及預後是否較佳。分析美國DaVita 的資 料，在19000位病患裡，約有6000病患服用擬 鈣劑，從2004年11月開始，經過26個月後，病 患的存活率比較好57。根據EVOLVE(Evaluation of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events) 研究，22個國家有3800多個病人參與，
評估使用擬鈣劑後，對整體死亡率和心臟血管 存活率的影響，目前還沒公布確切的數據，但 由初步分析略可知道，在副甲狀腺素越高，鈣 磷乘積越高，磷越高，鈣越高等情況下，死亡 率都會越高。從美國、加拿大、澳洲的國際合 作研究，發現使用擬鈣劑後，對鈣、磷、甲狀 腺素、鈣磷乘積這些數值都會下降58。
ADVANCE (A Randomized Study to Evaluate the Effects of Cinacalcet plus Low-Dose Vitamin D on Vascular Calcification in Subjects with Chronic Kidney Disease Receiving Haemodialysis) study 是 針對血管已經鈣化的患者，尤其是有明顯的冠狀 動脈鈣化患者，使用擬鈣劑後對血管鈣化的幫 助，已有類似案例報導相同的結果，但這實驗雖 僅觀察52週，已發現二尖瓣和主動脈瓣的鈣化 有緩解，由這個大型研究可知道擬鈣劑對於瓣膜
的改變59。其他研究還提到，擬鈣劑把副甲狀腺 素降下來後，可將血紅素提高，矯正貧血60。
結論
在慢性腎臟病的初期，未妥善控制鈣、磷 的升高，可能造成續發性副甲狀腺機能亢進。
使用擬鈣劑治療後，其特色是讓副甲狀腺素濃 度呈鋸齒狀慢慢往下降，對病患骨骼礦物化會 有 所 幫 助。但 是， 對 於 尚 未 接 受 透 析 治 療 的 慢性腎臟病患者，其臨床上的表現方式不太相 同，因為擬鈣劑使副甲狀腺素及FGF-23減少，
可能相對會讓血磷升高，所以此類的病人使用 擬鈣劑前，應先控制好其血磷濃度，才會達到 希望的療效。
擬 鈣 劑， 對 成 骨 細 胞 有 刺 激 作 用， 對 噬 骨細胞有抑制作用，因此骨密度會增加，可以 降低骨折的機會；它可以降低心血管疾病的機 會，且是目前唯一可以減輕血管鈣化的藥；它 可以降低病患做副甲狀腺摘除的機會，對於血 液透析，腹膜透析，慢性腎臟病，或腎臟移植 後副甲狀腺素又升高的病患，甚至是副甲狀腺 摘除後，再復發的病患都有效。當然擬鈣劑要 和鈣及維生素D 合併使用，效果更佳。至於擬 鈣劑和活性維生素D3治療副甲狀腺素亢進的差 異，參見( 表五 )。
綜上所論，擬鈣劑對於副甲狀腺的作用( 圖 一)，第一、讓鈣離子感受體數目增多，因此擬 鈣劑的作用，是使抑制副甲狀腺的效果變強。
第二、讓維生素D 受體數目變多，當有足夠維 生素D 時，其抑制副甲狀腺素升高成效變佳。
第三、會降低FGF-23，FGF-23在副甲狀腺刺激 1α-hydroxylase.， 在 腎 臟 抑 制1α-hydroxylase，
但在尿毒症病人，副甲狀腺增生的病人FGF-23 的數目會減少且功能減低，目前對FGF-232降 低的好處及影響層面，仍不是很清楚。第四、
改善高血鈣情況，擬鈣劑使用後，病人血鈣雖 會降低，但仍可以活化鈣離子感受體。第五、
將降低骨骼所釋出的磷酸鹽，因而對副甲狀腺 素分泌的刺激也將隨之減少。第六、刺激副甲 狀腺內1α-hydroxylase 的活性，增加活化維生素 D3的量，對於副甲狀腺亢進將會控制得更好。
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擬鈣劑
˙ 作用在鈣離子感受體，以抑制副甲狀腺素分泌及抑 制副甲狀腺增生
˙ 開始作用迅速 ( 數分鐘 )
˙ 復原迅速 ( 數小時到數天 )
˙ 減低鈣磷乘積
˙ 可以逆向調節維生素 D 受體和鈣離子感受體
˙ 增加骨密度，減少骨折和心血管疾病住院機會
˙ 減少血管鈣化和副甲狀腺切除機會
˙ 適合用於血液透析、腹膜透析、慢性腎臟病、腎臟 移植後、以及副甲狀腺切除後的病人
˙ 要與鈣片和維生素 D 合併使用
維生素D
˙ 作用在副甲狀腺細胞的細胞核上維生素 D 受體，以 抑制副甲狀腺素的分泌
˙ 開始作用緩慢 ( 數天到數週 )
˙ 復原緩慢 ( 數天到數週 )
˙ 增加鈣磷乘積數據
˙ 增加血管鈣化
33 擬鈣劑作用 機轉
(1)
FGF 受體？
Klotho
(1) 增加鈣離子敏感受體的數目 ，鈣離子敏感受體可以直接抑制副甲狀腺素分泌。
(2) 增加維生素 D 受體的數目 抑制在副甲狀腺細胞分泌。
(3) 抑制骨骼分泌 FGF23 因而降低對於副甲狀腺素的作用 但對於 FGF 受體的影響未明 (4) 可降低血中鈣離子濃度
(5) 降低血中磷濃度
(6) 活化副甲狀腺內之 1αOHase 而產生 D3 使之作用於維生素 D 受體 腎
臟
calcitriol
(4)鈣
(5)磷
(6) 1αOHase VitD3
(2)維生素D 受體
鈣離子 感受體
副甲狀腺內細胞
(3) FGF-23
骨 骼
圖一：擬鈣劑作用機轉。
腎臟 骨骼
。
。
。
。
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The Application of Calcimimetic Agents in Clinical Renal Medicine
Wen-Chih Liu1, Chia-Chen Hsu2, Kuo-Cheng Lu3,4
1
Department of Internal Medicine,
2Department of Otolaryngology, Department of Health, Executive Yuan, R.O.C, Chia-Yi Hospital;
3
Division of Nephrology, Cardinal Tien Hospital;
4
School of Medicine, Fu-Jen Catholic University, New Taipei City, Taiwan
Renal osteodystrophy is a common bone problem for patients with chronic kidney disease. The most important reason for renal osteodystrophy is the imbalance of calcium,phosphate, vitamin D and parathyroid hormone. Blood vessel calcification, mostly made by high calcium and phosphate, is the major cause of death for long term dialysis patients. The bone disorder led by end stage chronic kidney disease is related to some hormone abnormal levels.
For examples: the increase of parathyroid hormone, the decrease of D3 1,25(OH)2D3 (Calcitriol), and the increase of Fibroblast Growth Factor 23(FGF-23). These abnormal levels of hormones induce secondary hyperparathyroidism, which is the key of patients’ mortality and morbidity. Although in clinical, vitamin D and calcium are the usual medi- cines for hyperparathyroidism. Vitamin D, raising calcium and phosphate levels, brings the risk of vascular calcifica- tion or calciphylaxis. It is why large dose vitamin D lowers the outcome of treating secondary hyperparathyroidism.
Calcimimetic agents, developed in recent years, succeed in control hyperparathyroidism, lessens calcium level, slows down blood vessel calcification and improves bone health in renal patients. This review article will discuss the varying effects of calcimimetic agents in renal medicine.
