臺灣上消化道癌症臨床試驗合作聯盟 III

科技部補助專題研究計畫報告

臺灣上消化道癌症臨床試驗合作聯盟 III

報 告 類 別 ： 成果報告 計 畫 類 別 ： 個別型計畫 計 畫 編 號 ： MOST 108-2321-B-006-014-執 行 期 間 ： 108年05月01日至109年04月30日 執 行 單 位 ： 國立成功大學臨床醫學研究所 計 畫 主 持 人 ： 沈延盛 計畫參與人員： 此計畫無其他參與人員 報 告 附 件 ： 出席國際學術會議心得報告 出國參訪及考察心得報告

本研究具有政策應用參考價值：■否　□是，建議提供機關

（勾選「是」者，請列舉建議可提供施政參考之業務主管機關）

本研究具影響公共利益之重大發現：□否　□是　

中　華　民　國　109　年　07　月　31　日

中 文 摘 要 ： 本上消化道癌症臨床試驗團隊成員涵刮成大醫院, 台大醫院, 台北 榮民總院, 林口長庚醫院, 台中中國醫藥大學醫院, 台北三軍總院, 高雄長庚醫院, 高雄醫學大學醫院及國家衛生院等從事上消化道癌 症治療的內外科專家. 共執行國外藥廠的臨床試驗案37件 ,PI 主導 案 11件, 國內藥廠 PI 主導案12 件, 擔任試驗案主席有三件. 本團隊的成績在亞洲約排名第三位. 另外本團隊也已開始參與國際 癌症基因分析計畫, 提出個人化癌症治療計畫,以便執行umbrella 臨床試驗. 中 文 關 鍵 詞 ： 上消化道癌症 胰臟癌 胃癌 膽道癌 臨床試驗

英 文 摘 要 ： UGI consortium team members includes NCKUH, NTUH, Taipei VGH, LKCGMH, TSGH, CMUH, KMUH, KHCGMH, and NHRI-CRI. All the PI were devoted in treating UGI cancers. In this team, we performed 37 international clinical trials and 11 IIT from international pharmaceutic companies, and 12 IIT from domestic companies. Our excellent results made our team could be ranked the 3rd position in Asia. In addition, we started to joint international NGS cancer gene program, and we also proposed personalized treatment for UGI cancers in order to perform umbrella clinical trials in future.

英 文 關 鍵 詞 ： UGI cancers, pancreatic cancer, gastric cancer, cholangiocarcinoma, clinical trial

科

科

技

技

部

部

專

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題

題

研

研

究

究

計

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撰

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格

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一、說明 科技部基於學術公開之立場，鼓勵一般專題研究計畫主持人發表其研究成果，但主持 人對於研究成果之內容應負完全責任。計畫內容及研究成果如涉及專利或其他智慧財產 權、違異現行醫藥衛生規範、影響公序良俗或政治社會安定等顧慮者，應事先通知科技部 不宜將所繳交之成果報告蒐錄於學門成果報告彙編或公開查詢，以免造成無謂之困擾。另 外，各學門在製作成果報告彙編時，將直接使用主持人提供的成果報告，因此主持人在繳 交報告之前，應對內容詳細校對，以確定其正確性。 成果報告繳交之期限及種類（期中進度報告及期末報告），應依本部補助專題研究計 畫作業要點及專題研究計畫經費核定清單之規定辦理。至報告內容之篇幅，期中進度報告 以 4 至 10 頁為原則，並應忠實呈現截至繳交時之研究成果，期末報告不得少於 10 頁。 二、報告格式：依序為封面、目錄、中英文摘要及關鍵詞、報告內容、參考文獻、可供推廣之 研發成果資料表、附錄。 (一)報告封面：請至本部網站（https：//most.gov.tw）線上製作（格式如附件一）。 (二)中、英文摘要及關鍵詞 (keywords)。 (三)報告內容：包括前言、研究目的、文獻探討、研究方法、結果與討論（含結論與建議、執 行計畫過程遇到之困難或阻礙）等。 (四)頁碼編寫：請對摘要及目錄部分用羅馬字 I 、II、 III……標在每頁下方中央；報告內 容至附錄部分請以阿拉伯數字 1.2.3.……順序標在每頁下方中央。 (五)附表及附圖可列在文中或參考文獻之後，各表、圖請說明內容。 (六)可供推廣之研發成果資料表： 1.研究計畫所產生之研發成果，應至科技部科技研發成果資訊系統(STRIKE)（自科技 部學術研發服務網登入後連結 STRIKE 系統）填列研發成果資料表（如附件二），循 執行機構行政程序，由研發成果推廣單位（如技轉中心）線上繳交送出。 2.每項研發成果填寫一份。 (七)成果彙整表(如附件三) ：請至本部網站線上填寫。 (八)若該計畫已有論文發表者(頇於論文致謝部分註明補助計畫編號)，得作為成果報告內 容或附錄，並請註明發表刊物名稱、卷期及出版日期。若有與執行本計畫相關之著作、 專利、技術報告、或學生畢業論文等，請在參考文獻內註明之。 (九)該計畫若列屬國際合作研究，應將雙方互訪及合作研究情況、共同研究成果及是否持 續雙方合作等，於報告中重點式敘明。 三、計畫中獲補助國外差旅費，出國進行國際合作與移地研究、出席國際學術會議或出國參訪

及考察者，每次均頇依規定分別撰寫出國心得報告（其中，出席國際學術會議者頇另附發 表之論文全文或摘要，但受邀專題演講或擔任會議主持人者不在此限），並至本部網站線 上繳交電子檔，出國心得報告格式如附件四、五、六。 四、計畫中獲補助國外學者來臺費用，每次均頇分別撰寫國外學者來臺訪問成果報告，並至本 部網站線上繳交電子檔，報告格式如附件七。 五、研究計畫涉及臨床詴驗且進行性別分析者，成果報告應一併繳交性別分析報告，說明性別 分析之結果，報告格式如附件八。 六、報告編排注意事項 (一)版面設定：A4 紙，即長 29.7 公分，寬 21 公分。 (二)格式：中文打字規格為每行繕打（行間不另留間距），英文打字規格為 Single Space。

(三)字體：以中英文撰寫均可。英文使用 Times New Roman Font，中文使用標楷體，字體 大小以 12 號為主。

七、成果報告除敏感科技研究計畫外，應供立即公開查詢。但涉及專利、其他智慧財產權、論 文尚未發表者，得延後公開，最長以計畫執行期滿日起算 2 年為限，繳交送出前應填寫公 開方式，如需延後公開，應註明原因及延後時間。

科技部補助專題研究計畫成果報告

（□期中進度報告/▓期末報告）

（計畫名稱）

計畫類別：□個別型計畫 ▓整合型計畫

計畫編號：MOST 108 －2321 －B － 006－014－

執行期間：108 年 5 月 1 日至 109 年 4 月 30 日

執行機構及系所：國立成功大學臨床醫學研究所

計畫主持人：沈延盛

共同主持人：許駿,田郁文,顏家瑞,王森念,白禮源,詹德全,石宜銘,王心儀,

趙 毅,葉大森,陳仁熙,陳彥仰,王植熙,蕭金福

計畫參與人員：

本計畫除繳交成果報告外，另含下列出國報告，共 ___ 份：

□執行國際合作與移地研究心得報告

□出席國際學術會議心得報告

□出國參訪及考察心得報告

本研究

具有政策應用參考價值：

▓否 □是，建議提供機關_______

(勾選「是」者，請列舉建議可提供施政參考之業務主管機關)

本研究具影響公共利益之重大發現：▓否 □是

中 華 民 國 年 月 日

附件一

1. Objectives

From our previous experience in clinical trial1, 2, 3, we were known for development of new drug and regimens for biliopancreatic cancer 4.5. We also jointed many clinical trials for esophagogastric cancers. Furthermore, from the report of Le DT, MMR-def GI non-CRC (pancreatic cancer, biliary tract tract, and gastric cancer) has significant response to immunotherapy6. To help domestic pharmaceutic companies to perform good quality clinical trials smoothly in order for developing drug in time in Taiwan, in the immunotherapy era, we establish this UGI cancers (pancreatic cancer, biliary cancer, and gastric cancer) consortium group for the following objectives:

1. To organize and establish the Taiwan UGI cancers consortium group to collect clinical data and specimens cancers from the stomach, biliary, and pancreatic region.

2. To help domestic company to perform clinical trial for generic drugs. 3. To perform well designed PI initiated clinical trials

4. To joint the international clinical trial and complete the trial in time in these consortium. 5. To propose IIT to international company and complete the trial as soon as possible under the strength of UGI consortium.

6. To look for biomarkers in the three area cancers as the prognosis indicators during treatment. 7. To help UGI cancer patients look for appropriate treatment under this consortium, esp those cancer without reimbursement from National Health Insurance Institute.

Name of Participating Sites and PI/Co-PI in charge: Name of Participating Sites Abbreviat

ed Name1

Name of PI or Co-PI in charge

1 National Cheng Kung University Hospital

NCKUH Yan-Shen Shan/Chia-Jui Yen 2 National Taiwan University Hospital NTUH Yu-Wen Tien/ Chiun Hsu 3 Taipei Veterans General Hospital VGHTPE Yi-Ming Shyr/ Yee Chao 4 National Institute of Cancer Research,

National Health Research Institutes

NICR/NHRI Chin-Fu Hsiao/ Nai-Jung Chiang

5 Tri-Service General Hospital TSGH De-Chian Chan

6 Lin-Kou Chang Gung Memorial Hospital CGMHLK Ta-Sen Yeh/Jen-Shi Chen 7 China Medical University Hospital CMUH Li-Yuan Bai

8 Kaohsiung Medical University Hospital KMUH Shen-Nien Wang 9 Kaohsiung Chang Gung Memorial

Hospital

CGMHKH _{Yen-Yang Chen/ Chih-Chi} Wang

1

Abbreviated Name: such as “VGHTPE” for Taipei Veterans General Hospital, “MMH,

Taipei” for Mackey Memorial Hospital, Taipei Branch, etc.

2. Background and Rationale

Biotechnology and pharmaceutical industry is an industry with prospective huge energy. Since 2010, there is a great investment in biotechnology and pharmaceutical industries, and it grows with 10% budget every year. The biotechnology and pharmaceutical industry is the main field to keep world economic growth. In this field, the development of new drug or drug reposition/ repurposing is the main work and the success of new drug need good clinical trial to prove its efficacy. In recent decades, there are many countries attend the drug clinical trial. In Taiwan, there are many academic center attended the clinical trial and the quality of clinical trial was good. However, most of academic center joint the new drug clinical trial by itself.

In the immunotherapy era, early phase clinical trial showed that anti-PD-1 can achieve good response rate in MMR-def GI non-CRC, most of the tumors were pancreatic cancer, biliary cancer, and gastric cancer. It seems that these three UGI cancers have similar perspective role in the immunotherapy. The new drug price is too high after got FDA approval worldwide. Generic medicine is another way to reduce the price after patency was passed. Anyway, rapid successful and high quality clinical trial is the critical procedure to prove its efficacy. So, this is one of the reasons to establish a UGI cancer consortium center to help the success in clinical trial for new drug development, especially in Taiwan. Most of these cancers were treated by same groups of surgical oncologists and medical oncologists in each medical center. Therefore, we plan to establish the Taiwan UGI cancer consortium team to serve for the future clinical trials in these three cancers.

3. Strategy and Methods

In this TCTC UGI cancer consortium group, there are 8 medical centers joint this group. We also included NCI-NHRI to joint the team. NCI-NHRI can help the administrative work, collect and analysis data, and do clinical trial in each center smoothly. In this 4th year period, the consortium group will collect samples of pancreatic cancer, biliary tract cancer, and gastric cancer from each hospital for future biomarkers analysis. At the same time, the PIs of this group can be divided into three groups to take response of each kind of clinical trial with new drug or generic drugs. One medical center PI can work as leader PI with assistance of the rest hospital PIs.

We also separate into two advisor board teams, surgeons and medical oncologists, to review the clinical trials, IIT or industrial supported.

4. Anticipated KPI and Milestones

KPI and Milestones

Year 1 2017.05~2018.04. Year 2 2018.05~2019.04. Year 31 2019.05~2020.04. P2 A3 P2 A3 P2 A3 1

No. of clinical trials

conducted for domestic pharmaceutical companies 2 (2) 2 (8) 5 (4 ) 5 (9) 5 (4) 3 (9) 2 No. of investigator-initiat ed product-oriented clinical trials 2 (3) 2 (9) 5 (4 ) 6 (8) 5 (9 ) 1 (10 ) 3 Chairman or advisory board member of the international clinical trials 1 2 2 4 2 4 4

No. of clinical trials

conducted for international pharmaceutical companies 5 (9) 5(44) 10 (10) 11(43) 10 (7 ) 5 (32) 5 Ranking of this Clinical Trial Consortium in Asia Pacific 2 2 2 2 2 3 1

Year 4(2020) started in 2020.05, please provide the expected KPIs and Milestones to be proposed within the execution period of Year 4, i.e., 2020.05~2021.04.

2 P: Proposed 3 A: Achieved 外科組 血液腫瘤組 沈延盛 Dr. Yan-Shen Shan 國立成功大學醫學院附設醫院 National Cheng Kung University Hospital

陳立宗

Dr. Li-Tzong Chen

國家衛生研究院

National Institute of Cancer Research,National Health Research Institutes

王植熙

Dr. Chih-Chi Wang

長庚醫院(高雄分院)

Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital

陳仁熙

Dr. Jen-Shi Chen

長庚醫院(林口分院)

Lin-Kou Chang Gung Memorial Hospital

陳炯年 Dr. Chiung-Nien Chen

國立臺灣大學醫學院附設醫院 National Taiwan University Hospital

趙毅

Dr. Yee Chao

臺北榮民總醫院

Taipei Veterans General Hospital

葉大森

Dr. Ta-Sen Yeh

長庚醫院(林口分院)

Lin-Kou Chang Gung Memorial Hospital

許駿 Dr. Chiun Hsu 國立臺灣大學醫學院附設醫院 National Taiwan University Hospital 田郁文 Dr. Yu-Wen Tien 國立臺灣大學醫學院附設醫院 National Taiwan University Hospital

白禮源

Dr. Li-Yuan Bai

中國醫藥學院附設醫院 China Medical University Hospital

石宜銘

Dr. Yi-Ming Shyr

臺北榮民總醫院

Taipei Veterans General Hospital

陳彥仰

Dr. Yen-Yang Chen

長庚醫院(高雄分院)

5. Required Documentation. Please provide the direct evidence, detailed information or related documents (such as email, minutes, etc.) to demonstrate the major/actual roles directly played by the consortium to attract trials for the member hospitals and how these trials were coordinated by the consortium. And also provide governance meeting minutes or other documents to demonstrate proper oversight for the projects delivery under this consortium.

20190804: The first PI meeting in Taichung. We discussed with the international trial, EndoTAG-1 in pancreatic cancer. One case report was showed to learn the experience of trial.

201904, We kept discuss with prof Nishida about the future cooperation in GIST.

201907, After discusses with Glasgow University, we will attend the World Genome Project (

ICGC-ARGO)

. Finally, Chen LT attend this meeting, we will joint ICGC-ARGO 2020

6. 2020 Future Plan and Anticipated Achievements. Please provide additional information or reference in (11) Appendix.

a. Designed the algorithm of clinical trials to help patients

The followings are our future plan to treat patients if no adequate money. Actually, healthy insurance only paid little budget in patients with pancreatic cancer biliary cancer or gastric cancer. So, we designed three approach by different sub-PI.

A

B

C

台灣上消化道臨床詴驗聯盟 社會經濟面效益之影響

We expect UGI cancer clinical trial consortium can achieve the following socioeconomic effect: 1. 在社會效益方面可以集中病人在醫學中心治療，治療品質佳，病人可以得到完整的全面性治

療及最新的藥物治療；可快速完成臨床詴驗(how many trials recruited patients rapidly)，建立台 灣在上消化道癌症治療的聲譽

2. 在經濟效益方面可以減少健保支出，減輕財政負擔 (please calculate the number of patients were recruited into 1st line and 2nd line clinical trial)

b. 尋找三種癌症的生物標記作為預後指標:

This is one of the missions of UGI cancer consortium group. The procedures are as following:

c. Other Important Information: 未 來 即 將 進 入 精 準 醫 療 的 時 代 本 團 隊 因 掌 握 台 灣 UGI cancers 70-80%的病人 合併基因檢測的實施 如下圖所示 UGI consortium group 將是最

7. Appendix

Reference:

1. Chen MH et al. A Phase II Study of Sequential Capecitabine Plus Oxaliplatin Followed by Docetaxel Plus Capecitabine in Patients With Unresectable Gastric Adenocarcinoma: The TCOG 3211 Clinical Trial. Medicine (Baltimore).2016 Jan;95(3):e2565.

2. Wang-Gillam A et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet.2016; Feb 6;387(10018):545-57.

3. Chen JS et al. A KRAS mutation status-stratified randomized phase II trial of gemcitabine and oxaliplatin alone or in combination with cetuximab in advanced biliary tract cancer. Ann Oncol 2015 May;26(5):943-9.

4. Chiang NJ, Chao TY, Hsieh RK, Wang CH, Wang YW, Yeh CG, Chen LT. A phase I dose-escalation study of PEP02 (irinotecan liposome injection) in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in advanced solid tumors. BMC Cancer. 2016 Nov 21;16(1):907

5. Chiang NJ, Chang JY, Shan YS, Chen LT. Development of nanoliposomal irinotecan (nal-IRI, MM-398, PEP02) in the management of metastatic pancreatic cancer. Expert Opin Pharmacother. 2016 Jul;17(10):1413-20.

6. Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med.2015 Jun 25;372(26):2509-20

7. Kang YK, Boku N, Satoh T, Ryu MH, Chao Y, Kato K, Chung HC, Chen JS, Muro K, Kang WK, Yeh KH, Yoshikawa T, Oh SC, Bai LY, Tamura T, Lee KW, Hamamoto Y, Kim JG, Chin K, Oh DY, Minashi K, Cho JY, Tsuda M, Chen LT. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471

In the 2020 March, UGI consortium held the 3rd Asia cholangicarcinoma conference under the help of NHRI. If possible, we will hold the 4th international conference of cholangiocarcinoma in Kaohsiung.

Publications: our group also published several papers in clinical trials

1. Nai-Jung Chiang, Kelvin K. Tsai, Chin-Fu Hsiao, Shih-Hung Yang, Hui-Hua Hsiao, Wen-Chi Shen, Chiun Hsu, Yu-Lin Lin, Jen-Shi Chen, Yan-Shen Shan*, Li-Tzong Chen*.A multicenter, phase I/II trial of biweekly S-1, leucovorin, oxaliplatin and gemcitabine in metastatic pancreatic adenocarcinoma-TCOG T1211 study.European Journal of Cancer 2020 Jan;124:123-130. IF:7.275

2. Nai-Jung Chiang, Ming-Huang Chen, Shih-Hung Yang, Chiun Hsu, Chia-Jui Yen, Hsiao-Hui Tsou, Yung-Yeh Su, Jen-Shi Chen, Yan-Shen Shan*, Li-Tzong Chen. Multicentre, Phase II Study of Gemcitabine and S-1 in Patients With Advanced Biliary Tract Cancer: TG1308 Study. Liver

International 2020 May 28. doi: 10.1111/liv.14538. Online ahead of print. IF:5.175

3. Yan-Shen Shan, Li-Tzong Chen, Jin-Shang Wu, Yin-Fan Chang, Chih-Ting Lee, Chih-Hsing

Wu,Nai-Jung Chiang, Hsin-En Huang, Chia-Jui Yen, Ying-Jui Chao, Hui-Jen Tsai, Chiung-Yu Chen,Jui-Wen Kang, Chin-Fu Kuo, Chia-Rung Tsai, Ya-Ling Weng, Han-Chien Yang, Hui-Chin Liu and Jeffrey S. Chang. Validation of genome-wide association study-identified single nucleotide

polymorphisms in a case-control study of pancreatic cancer from Taiwan. Journal of Biomedical

Science 2020: 27:69. IF:5.762

4. Yung‐Jue Bang, Chung‐Pin Li, Kyung‐Hun Lee, Chang‐Fang Chiu, Joon Oh Park, Yan‐Shen Shan, Jun Suk Kim, Jen‐Shi Chen, Hyun‐Jeong Shim, Kun‐Ming Rau, Hye Jin Choi, Do‐Youn Oh, Bruce Belanger, Li‐Tzong Chen. Liposomal irinotecan in metastatic pancreatic adenocarcinoma in Asian patients: subgroup analysis of the NAPOLI-1 study. Cancer Science. 2020 Feb;111(2):513-527. IF:4.966

5. Seiko Hirono, Toshio Shimokawa, Yuichi Nagakawa, Yi-Ming Shyr, Manabu Kawai, Ippei Matsumoto,

Sohei Satoi, Hideyuki Yoshitomi, Takehiro Okabayashi, Fuyuhiko Motoi Motoi, Ryosuke Amano ,

Yoshiaki Murakami, Satoshi Hirano, Kazuyuki Kawamoto, Shoji Nakamori, Yan-Shen Shan, Shinjiro

Kobayashi, Hiroyuki Nitta, Hiroyoshi Matsukawa, Kazuhisa Uchiyama, Chih-Po Hsu, Chie Kitami, Masakazu Yamamoto, Tsann-Long Hwang, Hiroki Yamaue. Risk factors for pancreatic fistula grade C after pancreatoduodenectomy: a large prospective, multicenter Japan-Taiwan collaboration study. J

Hepatobiliary Pancreat Sci. 2020 Jul 4. doi: 10.1002/jhbp.799. IF:4.16

6. Chang-Fang Chiu, Jing-Ru Weng, Shou-Lun Lee, Chia-Yung Wu, Po-Chen Chu, Yan-Shen Shan, Horng-Ren Yang, Li-Yuan Bai*. OSU-A9 induced-reactive oxygen species cause cytotoxicity in duodenal and gastric cancer cells by decreasing phosphorylated nuclear pyruvate kinase M2 protein levels. Biochemical Pharmacology 2020 Apr;174:113811. IF:4.96

7. Yung-Yeh Su, Nai-Jung Chiang, Hui-Jen Tsai, Chia-Jui Yen, Yan‐Shen Shan*, Li‐Tzong Chen. Efficacy of Nanoliposomal Irinotecan and Impact on Survival of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Single Institutional Experience. Sci Rep 2020 10:7420. IF:3.998

8. Ming-Huang Chen, Wen-Chi Chou, Chin-Fu Hsiao, Shih-Sheng Jiang, Hui-Jen Tsai, Yi-Chang Liu, Chiun Hsu, Yan-Shen Shan, Yi-Ping Hung, Chia-Hsun Hsich, Chao-Hua Chiu, Ta-Chih Liu, Shih-Feng Cho, Tsang-Wu Liu, Yee Chao. An Open-Label, Single-Arm, Two-Stage, Multicenter, Phase II Study to Evaluate the Efficacy of TLC388 and Genomic analysis for Poorly Differentiated Neuroendocrine Carcinomas. The Oncologist 2019 Dec 18. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0490. IF:5.025

9. Jeffrey S. Chang, Sung-Hsin Kuo, Pei-Yi Chu, Yan-Shen Shan, Chia-Rung Tsai, Hui-Jen Tsai and Li-Tzong Chen. The Epidemiology of Gastric Cancers in the Era of Helicobacter pylori Eradication: A Nationwide Cancer Registry-Based Study in Taiwan. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Oct; 28(10):1694-1703. IF:4.344

10. Hao-Chen Wang, Yung-Lun Lin, Ching-Cheng Hsu, Ying-Jui Chao, Ya-Chin Hou, Tai-Jan Chiu, Po-Hsien Huang, Ming-Jer Tang*, Li-Tzong Chen*, Yan-Shen Shan*. Pancreatic stellate cells activated by mutant KRAS-mediated PAI-1 upregulation foster pancreatic cancer progression via IL-8.

科技部補助專題研究計畫成果彙整表

計畫主持人：沈延盛 計畫編號：

MOST 108 －2321 －B － 006－014－

計畫名稱：

臺灣上消化道癌症臨床詴驗合作聯盟

成果項目 量化 單位 質化 （說明：各成果項目請附佐 證資料或細項說明，如期刊 名稱、年份、卷期、起訖頁 數、證號...等） 國 內 學術性論文 期刊論文 1 篇 請附期刊資訊。 研討會論文 專書 本 請附專書資訊。 專書論文 章 請附專書論文資訊。 技術報告 篇 其他 篇 國 外 學術性論文 期刊論文 9 篇 請附期刊資訊。 研討會論文 專書 本 請附專書資訊。 專書論文 章 請附專書論文資訊。 技術報告 篇 其他 篇 參 與 計 畫 人 力 本國籍 大專生 人次 請填寫依「科技部補助專題 研究計畫約用研究人力注 意事項」所實際約用專任、 兼任人員。 碩士生 4 博士生 專任人員(博士級) 專任人員(非博士級) 非本國籍 大專生 碩士生 博士生 專任人員(博士級) 專任人員(非博士級) 其他成果 (無法以量化表達之成果如辦理學術活動、獲得獎項、 重要國際合作、研究成果國際影響力及其他協助產業 技術發展之具體效益事項等，請以文字敘述填列。) 附件三

科技部補助專題研究計畫出席國際學術會議心得報告

日期：109 年 7 月 31 日

一、 參加會議經過: 個人除在大會發表論文外,並擔任主持人.在個人主持的

section 中,一些國外學者提出不少新創見,在會中充滿激烈討論.

二、 與會心得: 這是一個專門給年輕學者發表在腸胃肝膽有新發現但尚未大成的

會議, 建議年輕學者多參與,增加和國外學者直接面對面討論的機會.

三、

三、發表論文全文或摘要:

Theranostics 2019 Sep 23;9(24):7168-7183.

doi: 10.7150/thno.36830.eCollection 2019.

計畫編號

MOST 108 －2321 －B － 006－014－

計畫名稱

臺灣上消化道癌症臨床詴驗合作聯盟

出國人員

姓名

沈延盛

服務機構

及職稱

國立成功大學臨床醫學研究所

會議時間

2019 年 9 月 9 日

至

2019 年 9 月 13 日

會議地點

英國倫敦

會議名稱

(中文) 世界腸胃肝膽年會

(英文) World Congress of Gastroenterohepatology (WCGH)

發表題目

(中文) KRAS 突變胰臟癌細胞藉 PAI-1 活化胰臟星狀細胞分泌 IL-8 促

成胰臟癌惡化

(英文)

Pancreatic stellate cells activated by mutant KRAS-mediated PAI-1 upregulation foster pancreatic cancer progression via IL-8

Background: The dense fibrotic stroma enveloping pancreatic tumors is a major cause of drug

resistance. Pancreatic stellate cells (PSCs) in the stroma can be activated to induce intra-tumor fibrosis and worsen patient survival; however, the molecular basics for the regulation of PSC

activation remains unclear. Methods: The in vitro coculture system was used to study cancer cell-PSC interactions. Atomic force microscopy was used to measure the stiffness of tumor tissues and

coculture gels. Cytokine arrays, qPCR, and Western blotting were performed to identify the potential factors involved in PSC activation and to elucidate underlying pathways. Results: PSC activation characterized by α-SMA expression was associated with increased pancreatic tumor stiffness and poor prognosis. Coculture with cancer cells induced PSC activation, which increased organotypic coculture gel stiffness and cancer cell invasion. Cancer cells-derived PAI-1 identified from coculture medium could activate PSCs, consistent with pancreatic cancer tissue microarray analysis showing a strong positive correlation between PAI-1 and α-SMA expression. Suppression by knocking down PAI-1 in cancer cells demonstrated the requirement of PAI-1 for coculture-induced PSC activation and gel stiffness. PAI-1 could be upregulated by KRAS in pancreatic cancer cells through ERK. In PSCs, inhibition of LRP-1, ERK, and c-JUN neutralized the effect of PAI-1, suggesting the contribution of LRP-1/ERK/c-JUN signaling. Furthermore, activated PSCs might exacerbate malignant behavior of cancer cells via IL-8 because suppression of IL-8 signaling reduced pancreatic tumor growth and fibrosis in vivo. Conclusions: KRAS-mutant pancreatic cancer cells can activate PSCs through PAI-1/LRP-1 signaling to promote fibrosis and cancer progression.

四、建議: 歐洲開會住宿費用及交通費用太高 建議頇調高

五、攜回資料名稱及內容

科技部補助專題研究計畫執行出國參訪及考察心得報告

日期：109 年 7 月 31 日

一、參訪及考察過程: 本次參訪日本細胞治療的起源地及京都大學的 ICeM, 行程是

有莊偉哲司長及北榮邱士華醫師牽線, 促成本次訪問.

二、心得: 京都大學的 ICeM 的經費充足 實驗室中的儀器相當先進 每年所發表的

文章不但篇數多且 IF 都高於 10, 而在神戶細胞治療中心則是日本政府重新建設神戶

港, 在港口所建立的國際生技醫療中心, 交通便利.

阪神港沿線捷運 及細胞治療大樓及醫院

計畫編號

MOST 108 －2321 －B － 006－014－

計畫名稱

臺灣上消化道癌症臨床詴驗合作聯盟

出國人員

姓名

沈延盛

服務機構

及職稱

國立成功大學臨床醫學研究所

出國時間

2019 年 12 月 15

日至

2019 年 12 月 19

日

出國地點

日本京都 ICeM 及 神戶細胞治療

中心

附件六

ICeM 有充足的經費及人力進行研究與開發

科技部補助研究計畫涉及臨床詴驗之性別分析報告

日期：109 年 7 月 31 日

計

畫

編

號 MOST 108- 2321 -B - 006-014-

研 究 人 員 姓 名 沈延盛

任 職 機 關 系 所

國立成功大學臨床醫學研

究所

職

稱 教授

計

畫

名

稱 臺 灣 上 消 化 道 癌 症 臨 床 詴 合 作 聯 盟

說明：

本年度專題研究計畫涉及臨床詴驗且進行性別分析，請於計畫成果報告(期中進度報

告/期末報告)時一併繳交「性別分析報告」。

項

次 項

目 說明

備註

1

本計畫之研究結果

已進行性別分析。

罹患上消化道癌症病人,

無關性別

2

本計畫之收案件數

及其性別比例。

無性別限制

3

本計畫研究結果之

性別差異說明。

如無性別差異，亦

請說明。

相關癌症病人男女性別

比約1:1(無關性別)

Our recent publication on EJC (2020;124: 123-130) The phase I/II trial using SLOG for metastatic pancreatic cancer. In this study, the male patients occupies for 58.9%.

附件八

科技部補助專題研究計畫出席國際學術會議心得報

告

日期：109 年 7 月 31 日

一、 參加會議經過: 個人除在大會發表論文外,並擔任主持人.

計畫編

號

MOST 108 －2321 －B － 006－014－

計畫名

稱

臺灣上消化道癌症臨床試驗合作聯盟

出國人

員姓名

沈延盛

服務機

構及職

稱

國立成功大學臨床醫學

研究所

會議時

間

2019 年 9 月 9

日至

2019 年 9 月 13

日

會議地

點

英國倫敦

會議名

稱

(中文) 世界腸胃肝膽年會

(英文) World Congress of Gastroenterohepatology

(WCGH)

發表題

目

(中文) KRAS 突變胰臟癌細胞藉 PAI-1 活化胰臟星狀細

胞分泌 IL-8 促成胰臟癌惡化

(英文)

Pancreatic stellate cells activated by mutant KRAS-mediated PAI-1 upregulation foster pancreatic cancer progression via IL-8

在個人主持的 section 中,一些國外學者提出不少新創見,

在會中充滿激烈討論.

二、 與會心得: 這是一個專門給年輕學者發表在腸胃肝膽有新

發現但尚未大成的會議, 建議年輕學者多參與,增加和國外

學者直接面對面討論的機會.

三、

三、發表論文全文或摘要:

Theranostics 2019 Sep 23;9(24):7168-7183.

doi: 10.7150/thno.36830.eCollection 2019.

Background: The dense fibrotic stroma enveloping pancreatic tumors is a

major cause of drug resistance. Pancreatic stellate cells (PSCs) in the stroma can be activated to induce intra-tumor fibrosis and worsen patient survival; however, the molecular basics for the regulation of PSC activation remains unclear. Methods: The in vitro coculture system was used to study cancer cell-PSC interactions. Atomic force microscopy was used to measure the stiffness of tumor tissues and coculture gels. Cytokine arrays, qPCR, and Western blotting were performed to identify the potential factors involved in PSC activation and to elucidate underlying pathways. Results: PSC activation characterized by α-SMA expression was associated with increased pancreatic tumor stiffness and poor prognosis. Coculture with cancer cells induced PSC activation, which increased organotypic coculture gel stiffness and cancer cell invasion. Cancer cells-derived PAI-1 identified from coculture medium could activate PSCs, consistent with pancreatic cancer tissue microarray analysis showing a strong positive correlation between PAI-1 and α-SMA expression. Suppression by knocking down PAI-1 in cancer cells demonstrated the requirement of PAI-1 for coculture-induced PSC activation and gel stiffness. PAI-1 could be upregulated by KRAS in pancreatic cancer cells through ERK. In PSCs, inhibition of LRP-1, ERK, and c-JUN neutralized the effect of PAI-1,

suggesting the contribution of LRP-1/ERK/c-JUN signaling. Furthermore, activated PSCs might exacerbate malignant behavior of cancer cells via IL-8 because suppression of IL-8 signaling reduced pancreatic tumor growth and fibrosis in vivo. Conclusions: KRAS-mutant pancreatic cancer cells can activate PSCs through PAI-1/LRP-1 signaling to promote fibrosis and cancer

progression.

四、建議: 歐洲開會住宿費用及交通費用太高 建議須調高

五、攜回資料名稱及內容

科技部補助專題研究計畫執行出國參訪及考察心得

報告

日期：109 年 7 月 31 日

一、參訪及考察過程: 本次參訪日本細胞治療的起源地及京都大

學的 ICeM, 行程是有莊偉哲司長及北榮邱士華醫師牽線, 促成本

次訪問.

二、心得: 京都大學的 ICeM 的經費充足 實驗室中的儀器相當先

進 每年所發表的文章不但篇數多且 IF 都高於 10, 而在神戶細胞

治療中心則是日本政府重新建設神戶港, 在港口所建立的國際生

技醫療中心, 交通便利.

計畫編

號

MOST 108 －2321 －B － 006－014－

計畫名

稱

臺灣上消化道癌症臨床試驗合作聯盟

出國人

員姓名

沈延盛

服務機

構及職

稱

國立成功大學臨床醫學

研究所

出國時

間

2019 年 12 月

15 日至

2019 年 12 月

19 日

出國地

點

日本京都 ICeM 及 神戶

細胞治療中心

阪神港沿線捷運 及細胞治療大樓及醫院

ICeM 有充足的經費及人力進行研究與開發

108年度專題研究計畫成果彙整表

計畫主持人：沈延盛 計畫編號： 108-2321-B-006-014-計畫名稱：臺灣上消化道癌症臨床試驗合作聯盟 III 成果項目 量化 單位 質化 （說明：各成果項目請附佐證資料或細 項說明，如期刊名稱、年份、卷期、起 訖頁數、證號...等） 　　　　　　　 國 內 學術性論文 期刊論文 1 篇

Journal of Biomedical Science 2020: 27:69. IF:5.762 研討會論文 0 專書 0 本 專書論文 0 章 技術報告 0 篇 其他 0 篇 國 外 學術性論文 期刊論文 9 篇

1. European Journal of Cancer 2020 Jan;124:123-130. IF:7.275

2. Liver International 2020 May 28. doi: 10.1111/liv.14538. Online ahead of print. IF:5.175. 3. Cancer Science. 2020

Feb;111(2):513-527. IF:4.966. 4. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2020 Jul 4. doi: 10.1002/jhbp.799. IF:4.16.

5. Biochemical Pharmacology 2020 Apr;174:113811. IF:4.96.

6. Sci Rep 2020 10:7420. IF:3.998. 7. The Oncologist 2019 Dec 18. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0490. IF:5.025.

8. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Oct; 28(10):1694-1703. IF:4.344. 9. Theranostics 2019 Sep 23; 9(24):7168-7183. doi:10.7150/thno.36830. IF:8.579 研討會論文 0 專書 0 本 專書論文 0 章 技術報告 0 篇 其他 0 篇 參 與 計 畫 人 本國籍 大專生 0 人次

碩士生 4 totally, we hired 4 master degree assistants.

力 博士級研究人員 0 專任人員 0 非本國籍 大專生 0 碩士生 0 博士生 0 博士級研究人員 0 專任人員 0 其他成果 （無法以量化表達之成果如辦理學術活動 、獲得獎項、重要國際合作、研究成果國 際影響力及其他協助產業技術發展之具體 效益事項等，請以文字敘述填列。）　　

科技部補助研究計畫涉及臨床試驗之性別分析報告

日期：109 年 7 月 31 日

計

畫

編

號 MOST 108- 2321 -B - 006-014-

研 究 人 員 姓 名 沈延盛

任 職 機 關 系 所

國立成功大學臨床醫學研

究所

職

稱 教授

計

畫

名

稱 臺 灣 上 消 化 道 癌 症 臨 床 試 合 作 聯 盟

說明：

本年度專題研究計畫涉及臨床試驗且進行性別分析，請於計畫成果報告(期中進度報

告/期末報告)時一併繳交「性別分析報告」。

項

次 項

目 說明

備註

1

本計畫之研究結果

已進行性別分析。

罹患上消化道癌症病人,

無關性別

2

本計畫之收案件數

及其性別比例。

無性別限制

3

本計畫研究結果之

性別差異說明。

如無性別差異，亦

請說明。

相關癌症病人男女性別

比約1:1(無關性別)

Our recent publication on EJC (2020;124: 123-130) The phase I/II trial using SLOG for metastatic pancreatic cancer. In this study, the male patients occupies for 58.9%.