截剋瘤
膠囊 250 毫克/200 毫克 (Xalkori
Capsules 250mg/200mg)
醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書 -藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Xalkori 成分 crizotinib
建議者 輝瑞大藥廠股份有限公司
藥品許可證持有商 輝瑞大藥廠股份有限公司 含量規格劑型 200 mg 膠囊劑
250 mg 膠囊劑
衛生署許可適應症 曾接受一種含鉑化療處分之ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患 者。治療前須經衛生署核准之檢驗方式測得ALK 陽性。
註：仿單建議ALK 檢驗必須採用精確且經過驗證的 ALK 檢驗 方法來篩選出適合使用Xalkori 治療的患者。ALK 陽性 NSCLC 的評估應由可熟練操作特殊檢驗技術的實驗室來進行。
建議健保給付之適應 症內容
曾接受一種含鉑化療處方之ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患 者。治療前須經衛生署核准之檢驗方式測得ALK 陽性。
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 建議劑量療程為250 毫克每日兩次(每日 500 毫克)連續服用。治 療應持續至病情惡化或出現無法接受的毒性反應為止。特定病 患在出現客觀的病情惡化現象之後，視個別狀況而定，或許可 考慮延長治療，但尚未證實可獲得任何額外的效益。
視個人的安全性與耐受性而定，可能會須要中斷給藥及(或)降低 劑量。當必須降低劑量時，應將Xalkori 的劑量降低至 200 毫克 每日兩次。若須進一步降低劑量，則應依據個人的安全性與耐 受性將劑量調整至250 毫克每日一次。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
□非突破創新新藥
■突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本品建議者以突破創新新藥案送件，若審議認為本品為突破創新新 藥，則不必有核價參考品。若不被認定為突破創新新藥，查驗中心建議以pemetrexed 或docetaxel 作為核價參考品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：請詳見表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
本品與pemetrexed、及與 docetaxel 的相對療效證據為來自同一項臨床詴驗之次族 群分析：經文獻搜尋查獲一項隨機分派、活性對照臨床詴驗PROFILE 1007。此詴 驗收錄包含台灣、日本、中國、香港、南韓在內21 個國家的 347 位 ALK 陽性、
非小細胞肺癌病人，以1:1 方式隨機分派為 crizotinib 組（173 位）或化學治療組（174 位）；化學治療組中，接受pemetrexed 占 57%（99/174），接受 docetaxel 占 41%
（72/174）。詴驗 1007 的主要療效指標是經獨立放射審核小組（(independent radiology review, IRR）確認之無惡化存活期；無惡化存活期定義為自隨機分派到 IRR 確認疾病惡化或死亡的時間；次要療效指標包括整體存活期、腫瘤反應率(部 份反應或完全反應)、安全性、病人自評結果（patient-reported outcomes）。
1. 主要療效指標 PFS：以 ITT 族群分析，crizotinib 組和化學治療組之中位數無惡化 存活期依序為7.7 個月（95% CI: 6.0~8.8）和 3.0 個月（95% CI: 2.6~4.3），風險比 率為0.49（95% CI: 0.37~0.64, p < 0.001），具顯著差異。
2. 主要療效指標次族群分析：
i. Crizotinib 與 pemetrexed 相比較：crizotinib 組(7.7 個月)顯著比 pemetrexed 組(4.2 個月)有較長的中位數無惡化存活期，風險比率為 0.59（95% CI:
0.43~0.90, p < 0.001）。
ii. Crizotinib 與 docetaxel 相比較：crizotinib 組(7.7 個月)顯著比 docetaxel 組 (2.6 個月)有較長的中位數無惡化存活期，風險比率為 0.30（95% CI:
0.21~0.43, p < 0.001）。
3. 次要療效指標 OS：至 2012 年 3 月 30 日分析為止，crizotinib 組的整體存活期中位 數為20.3 個月（95% 信賴區間下界為 18.1 個月，上界尚未達到），化學治療組為 22.8 個月（95% 信賴區間下界為 18.6 個月，上界尚未達到），風險比率為1.02（95%
CI: 0.68~1.54, p = 0.54）。
4. 次要療效指標 response rate：Crizotinib 組和化學治療組之腫瘤反應率中位數時間依 序為6.3 個月（95% CI: 4.4~48.4）和 12.6 個月(95% CI: 5.0~37.1）。反應維持時間 的中位數依序為32.1 個月（95% CI: 2.1~72.4）和 24.4 個月（95% CI: 3.0~43.6）。
5. 相對安全性指標：crizotinib 組比化學治療組較常見的不良事件為視覺障礙（如視 力障礙、閃光、模糊）、腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、肝臟轉胺酶值升高、水腫、上 呼吸道感染、味覺異常、頭暈。化學治療組比 crizotinib 組較常見的不良事件為疲 憊、掉髮、呼吸困難、紅疹。Crizotinib 組發生 3 例與治療相關死亡（1 例為心室 性心律不整，2 例為間質性肺病或肺炎），化學治療組發生 1 例與治療相關死亡（敗 血症）。
6. 病人自評結果顯示 crizotinib 組自基線點的症狀（掉髮、咳嗽、呼吸困難、疲憊、
胸痛、手臂或肩痛、其他部位疼痛）改善程度顯著較化學治療組多。針對咳嗽、呼 吸困難、胸痛的複合性指標而言，crizotinib 組顯著比化學治療組較晚發生症狀惡 化情形，crizotinib 組為 5.6 個月，化學治療組為 1.4 個月，風險比率為 0.54（95% CI:
0.40~0.71, p < 0.001）。就整體生活品質而言，crizotinib 組顯著比化學治療組改善程 度較多（p < 0.001）。
四、 醫療倫理：無本土相關資料可供參考；但加拿大pCODR 曾參酌該國病人代表 團體以下相關意見：現行化學藥物治療對晚期非小細胞肺癌病人壽命的延長僅止於 有限範圍，而且許多病人並不適合接受化學藥物治療。相對於現有非小細胞肺癌病 人的治療，療效、便利性、或副作用的改善是重要的考量。病人代表指出crizotinib 有較小的副作用，易於處置。
五、 成本效益：無本土資料可供參考。
六、 財務衝擊：依據廠商所提供之財務衝擊分析，若將本品收載於健保後，第一年 至第五年約有60 至 200 名個案將接受本品治療，根據廠商之建議價格，第一年至 第五年間本品之藥費為1.1 億元至 3.7 億元，廠商並未考慮取代其他現有治療的費 用，預估第一年至第五年間將為健保帶來的預算衝擊即為藥費1.1 億元至 3.7 億元。
此分析架構雖清楚，但部份參數及假設可能有高估或低估的情形，少數參數則未提 供參考實證來源；查驗中心嘗詴對相關參數及假設進行修訂，包括人口數、肺癌發 生率成長趨勢、使用FISH 檢測之 ALK 陽性率、取代 docetaxel 及 pemetrexed 可能 節省之藥費等參數及假設，重新推估crizotinib 納入健保後第一年至第五年之年藥 費約為1.6 億元至 6.7 億元，考量取代其他現有治療後，預估本品可能帶來約 1.4 億元至5.8 億元的預算衝擊。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2
商品名 Xalkori Capsules 250
mg/200 mg Alimta for Injection Taxotere concentrate and solvent for solution for infusion 主成分/含量 crizotinib 250 mg
crizotinib 200 mg
pemetrexed
100 mg 及 500 mg docetaxel 40 mg/ml, 0.5 ml 及 2 ml
劑型/包裝 膠囊劑
鋁箔盒裝或塑膠瓶裝 凍晶注射劑 注射劑
WHO/ATC
碼 L01XE16 L01BA04 L01CD02
衛生署許可 適應症
曾接受一種含鉑化療 處分之ALK 陽性的晚 期非小細胞肺癌患 者。治療前須經衛生 署核准之檢驗方式測 得ALK 陽性。
1.併用cisplatin 是治療 局部晚期或轉移性非 小細胞肺癌（顯著鱗 狀細胞組織型除外）
之第一線化療用藥。
2.Alimta 單一藥物是 局部晚期或轉移性非 小細胞肺癌(顯著麟狀 細胞組織型除外)病人 接受4 個週期含鉑藥 物的第一線化療後疾 病並未惡化之維持療 法。3.單一藥物是治療 局部晚期或轉移性非 小細胞肺癌（顯著鱗 狀細胞組織型除外）
之第二線治療用藥。
4.與cisplatin 併用於治 療惡性肋膜間質細胞 瘤。
乳癌、非小細胞肺 癌、前列腺癌、胃腺 癌、頭頸癌。
健保給付
條件 擬訂中
1.限用於
(1)與 cisplatin 併用於 惡性肋膜間質細胞 瘤。
1.乳癌：
(1)局部晚期或轉移性 乳癌。
(2)與 anthracycline 合
(2)以含鉑之化學療法 治療或70 歲(含)以上 接受過第一線化學治 療，但仍失敗之局部 晚期或轉移性非小細 胞肺癌病患（顯著鱗 狀細胞組織型除外）
之單一藥物治療。
(3)與含鉑類之化學療 法併用，作為治療局 部晚期或轉移性非小 細胞肺癌（顯著鱗狀 細胞組織型除外）之 第一線化療用藥，且 限用於ECOG
performance status 為 0~1 之病患。
2.需經事前審查核准 後使用。
併使用於腋下淋巴結 轉移之早期乳癌之術 後輔助性化學治療。
(3)早期乳癌手術後，
經診斷為三陰性反應 且無淋巴轉移的病 人，得作為與 cyclophosphamide 併 用doxorubicin 的化學 輔助療法。
2.非小細胞肺癌：局部 晚期或轉移性非小細 胞肺癌。
3.前列腺癌：於荷爾蒙 治療失敗之轉移性前 列腺癌。
4.頭頸癌：限局部晚期 且無遠端轉移之頭頸 部鱗狀細胞癌且無法 手術切除者，與 cisplatin 及
5-fluorouracil 併用，作 為放射治療前的引導 治療，限使用4 個療 程。
健保給付價 擬訂中 100 mg: 7,824 元 500 mg: 35,209 元
0.5 ml: 4,770 元 2 ml: 17,949 元 仿單建議
劑量與用法 250毫克每日兩次 500 mg/m2 每 3 週給
藥1 次 75 mg/m2 每 3 週給藥 1 次
療程 持續至病情惡化或出
現無法接受的毒性反 應為止。
每3 週為一療程，持 續至病情惡化或出現 無法接受的毒性反應 為止。
每3 週為一療程，持 續至病情惡化或出現 無法接受的毒性反應 為止。
每療程
花費* 擬訂中 63,617 元/每 3 週 30,498 元/每 3 週 參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較詴驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多 的藥品
目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素，請說明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
*參考品療程花費之計算係依據 2005-2008 年國民營養健康狀況變遷調查結果，≧19 歲男性及女性的身 高/體重分別為 168.7 公分/69 公斤及 156.2 公分/56.6 公斤，以 Mosteller formula 計算，男性病人體表 面積為1.8 平方公尺，女性則為 1.57 平方公尺，並依 2010 年肺癌新發個案男女比例予以加權平均。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
民國101 年 10 月 4 日 pCODR 不推薦收載。
民國102 年 5 月 2 日 pCODR 建議收載 crizotinib 做為 ALK 陽性，
且ECOG 體能狀態小於等於 2 分的晚期非小細胞肺癌病人的第 2 線治療。
PBAC（澳洲） 民國102 年 8 月 2 日止查無資料。
NICE（英國） 至民國102 年 8 月 2 日止仍在評估中，未公佈最後決議。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 的縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 的縮寫，於 2010 年成立成為 CADTH 的合作夥伴，
主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 的縮寫。
【 截剋瘤®膠囊 250 毫克/200 毫克 】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 102 年 8 月 16 日
前言：
近年來世界各國紛紛積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決 策參考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科 技評估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟 評估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥 品查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向中央健康保 險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署來函 後，在42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民健康 保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。唯報告結論並不代表主管機 關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
我國衛生福利部國民健康署在2013 年 2 月公佈來自全國 206 家 50 床以上申 報醫院所申報的個案分析結果，顯示2010 年全國惡性腫瘤發生個案數為 90,649 人，肺、支氣管及氣管惡性腫瘤發生個案數占全部惡性腫瘤發生個數的11.71%，
當年男性與女性的發生率排名皆高居第三順位。2010 年全國惡性腫瘤死亡人數 41,046 人，占當年所有死亡人數的 28.36%，其中肺、支氣管及氣管惡性腫瘤為 癌症死因之首，2010 年死亡人數為 8,194 人，占當年全部惡性腫瘤死亡人數的 19.96%，分別是女性第一順位癌症死因和男性第二順位癌症死因[1]。
依照組織類型、治療策略和預後反應的不同，肺癌主要分為小細胞肺癌 (small cell lung cancer) 和非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 兩 大類，前者大約佔所有肺癌的 13%，後者約佔 87%。非小細胞肺癌主要有三大 類 型 ：1).肺腺癌(adenocarcinoma)，包括支氣管肺泡細胞癌 (bronchoalveolar carcinoma)、2).鱗狀細胞肺癌 (squamous cell carcinoma)及 3).大細胞肺癌 (large cell carcinoma)[2, 3]。依據我國國民健康署 2010 年報告，細胞學或組織病理證實 為肺、支氣管及氣管惡性腫瘤的個案共計9,884 位，依組織型態區分，非小細胞
肺癌共申報9,017 筆，占全部肺癌 91.23%，(腺癌 5,896 筆，占 59.65%；鱗狀細 胞癌 1,881 筆，占 19.03%；大細胞癌 64 筆，占 0.65%；其他型態 1,176 筆，占 11.90%)[1]。台灣癌症登記中心發表收錄 76 家台灣醫療院所申報的資料分析結 果，顯示2010 年非小細胞肺癌經臨床與病理整併期別的 8,264 筆申報案例中，IIIA 期申報770 筆(占所有非小細胞肺癌 9.32%)，IIIB 期申報 735 筆(占所有非小細胞 肺癌8.90%)，IV 期申報 4,951 筆(佔所有非小細胞肺癌 59.92%)[4]。
癌症分期是肺癌非常重要的預後指標，目前國際所採用的分期標準是美國癌 症聯合會 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 的版本[2]。依據 AJCC 2010 年第七版分期標準，基本架構仍是依據腫瘤本身的大小及相關情況（簡稱 T），淋巴結是否轉移及嚴重程度（簡稱N），及是否有遠處器官的轉移（簡稱M），
三者綜合判斷以決定肺癌的期別[2]。簡而言之第 I 期腫瘤仍處於肺部，未侵犯至 鄰近組織與淋巴腺；第 II 期腫瘤已侵犯至鄰近組織，或轉移至肺門淋巴腺；第 IIIA 期腫瘤已侵犯至鄰近組織，且已轉移至肺門淋巴腺，或雖未侵犯鄰近組織，
但已轉移至同側縱膈淋巴腺；第 IIIB 期腫瘤已侵犯至重要鄰近器官，或出現惡 性肋膜積水，或具廣泛性縱膈淋巴腺轉移；第IV 期為已發生遠處器官之轉移。
詳細分期請見表三[5]。
表三 肺癌分期a
Stage T N M
Occult carcinoma TX N0 M0
0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0
T1b N0 M0
IB T2a N0 M0
IIA
T2b N0 M0
T1a N1 M0
T1b N1 M0
a T, primary tumor; M, distant metastasis; T1a, tumor ≦ 2cm in greatest dimension; T1b, tumor >
2cm but ≦ 3cm in greatest dimension; T2a, tumor > 3cm but ≦ 5cm in greatest dimension; T2b, tumor > 5cm but ≦ 7cm in greatest dimension; T3, tumor > 7cm or one that directly invades any of the following: chest wall, diaphragm, phrenic nerve, mediastinal pleura, parietal pericardium; or tumor in the main bronchus < 2cm distal to the carina but without involvement of the carina; or associated atelectasis or obstructive pneumonitis of the entire lung or separate tumor nodule(s) in the same lobe; T4, tumor of any size that invades any of the following: mediastinum, heart, great vessels, trachea, recurrent laryngeal nerve, esophagus, vertebral body, carina; separate tumor nodule(s) in a different ipsilateral lobe; N0, no regional lymph node metastases; N1, metastasis in ipsilateral peribronchial and/or ipsilateral hilar lymph nodes and intrapulmonary nodes, including involvement by direct extension; N2, metastasis in ipsilateral mediastinal and/or subcarinal lymph node(s); N3, metastasis in contralateral mediastinal, contralateral hilar, ipsilateral or contralateral scalene, or supraclavicular lymph node(s); M1a, separate tumor nodule(s) in a contralateral lobe; tumor with pleural nodules or malignant (or pericardial) effusion; M1b, distant metastasis.
Stage T N M
T2a N1 M0
IIB T2b N1 M0
T3 N0 M0
IIIA
T1a N2 M0
T1b N2 M0
T2a N2 M0
T2b N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
T4 N0 M0
T4 N1 M0
IIIB
T1a N3 M0
T1b N3 M0
T2a N3 M0
T2b N3 M0
T3 N3 M0
T4 N2 M0
T4 N3 M0
IV Any T Any N M1a
Any T Any N M1b
隨分子生物學的快速發展，透過分子致病機轉、訊息傳遞路徑與代謝體等分 子機制的理解與發現，腫瘤組織的分子遺傳特徵成為癌症治療與預後的另一項重 要依據。如同其他癌症，非小細胞肺癌也和基因突變或異常有關，近年研究較多 者如 EGFR、KRAS、ALK、PIK3CA、BRAF、HER2、p161NK4a、p53 等，近 年針對這些標的相繼研究發展出新的癌症治療策略與藥物，即為分子標靶治療
（molecular-targeted therapy）[3, 6-9]。除已知表皮生長因子接受器（epidermal growth factor receptor, EGFR）在非小細胞肺癌扮演重要的角色外，近年研究顯示 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因也可能發生移位
（translocation），而 ALK 基因移位與棘皮動物微管結合類蛋白 4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4）基因融合後，活化所產生的融合蛋白 會導致癌細胞的形成、增生與轉移[9]。非小細胞肺癌病人發生 ALK 基因重組的 比率大約介於 3%至 7%[8-11]。依據林口長庚紀念醫院陳等人分析 64 位非小細 胞肺癌病人腫瘤檢體，顯示其中 3 例檢測結果為 EML4-ALK 基因，發生率為 4.69%[12]。ALK 基因移位鮮少與 EGFR 突變同時發生，ALK 基因移位傾向發生 在較年輕、不抽菸、腺癌細胞形態、更晚期的非小細胞肺癌病人身上[11, 13]。
手術、放射線治療（以下簡稱放療）、化學藥物治療（以下簡稱化療）及標 靶藥物治療為非小細胞肺癌最常採用的治療方式。一般而言，第I 期病人根治的 最佳選擇是手術；第 II 期病人外科手術仍是首要選擇，惟考量腫瘤大小、侵犯 部位、淋巴結轉移、手術邊緣有無癌細胞殘存等因素，可能搭配手術前輔助性化 學治療（neoadjuvant chemotherapy）、輔助性化學治療（adjuvant chemotherapy）、
或放射線治療等不同治療策略；第 IIIA 期治療是根據腫瘤的部位、手術切除的 可行性與手術邊緣有無癌細胞殘存來訂定治療流程，對可切除的腫瘤可先手術切 除再追加放療或合併化療，或術前先給予化療或同步性化學放射治療後再予切 除；對無法切除的腫瘤，則應施予徹底性放射治療加化療，當治療有效時再考慮 追加手術切除的可行性；第 IIIB 期可先行化學治療或同步化學放射治療後，再 視病人整體身體功能決定是否進行手術切除；第IV 期治療除考慮腫瘤侵犯情形 外，頇同時考量病人既有疾病、體能狀況、病理組織與分子遺傳特徵、病人意願 等因素，以決定化療、標靶治療、放療或支持性療法等治療處置[6]。傳統化學 治療藥品包括含鉑（platinum）藥品（如 cisplatin、carboplatin）與非含鉑藥品（如 etoposide、mitomycin、ifosfamide、topotecan、irinotecan、paclitaxel、docetaxel、
vinblastine、vinorelbine、gemcitabine、pemetrexed）。標靶治療藥品包括作用在 EGFR 的酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs），如 gefitinib、
erlotinib；阻斷 EGFR 的單株抗體 cetuximab；阻斷血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的單株抗體 bevacizumab；作用於 ALK 基因的 crizotinib[11]。針對晚期（advanced）或轉移性（metastatic）非小細胞肺癌之相 關臨床診療指引治療建議，摘錄於下：
美國
依據2013 年美國國家癌症資訊網（National Comprehensive Cancer Network）
非小細胞肺癌臨床診療指引，針對晚期或轉移性非小細胞肺癌的第一線治療選擇 有以下相關建議[11]：
￭ 晚期或復發的非小細胞肺癌，且ECOG 體能狀態b為0 至 1 分者適於以 bevacizumab 合併化學藥品、或單用化學藥品治療。Bevacizumab 應持 續使用至疾病惡化為止[建議強度 2Ac]。
b 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態評分（ECOG Performance Status）[14]:
Grade0: Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction.
Grade1: Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work.
Grade2: Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours
Grade3: Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50% of waking hours.
Grade4: Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair.
Grade5: Dead.
c NCCN categories of Evidence and Consensus[15]:
￭ Cetuximab 合併 vinorelbine/cisplatin 治療是體能狀態為 0 至 1 分者的選 項之一[建議強度 2B]。
￭ EGFR 突變病人的第一線治療為 erlotinib[建議強度 2A]。
￭ ALK 陽性反應病人的第一線治療為 crizotinib[建議強度 2A]。
￭ 相較於 cisplatin/gemcitabine，cisplatin/pemetrexed 對非鱗狀組織型態病 人顯示有較佳的療效和較低的毒性[建議強度 2A]。
￭ 相較於 cisplatin/pemetrexed，cisplatin/gemcitabine 對鱗狀組織型態病人 有較佳的療效[建議強度 2A]。
￭ 雙藥治療處方為首選，增加第三種細胞毒性藥品雖可增加腫瘤反應率，
但不能延長存活期[建議強度 2A]。
￭ 對於體能狀態 2 或是老人以單一藥品治療或以含鉑藥品合併治療是合 理的[建議強度 2A]。
￭ Cisplatin 或 carboplatin 合併任一 paclitaxel、docetaxel、gemcitabine、
etoposide、vinblastine、vinorelbine、pemetrexed 或 albumin bound paclixel 等藥品，已經證實具有療效[建議強度 2A]。
￭ 由可得的數據若顯示具有療效與可耐受的毒性，則新化學藥品與非鉑類 藥品的合併處方（如gemcitabine 與 docetaxel；gemcitabine 與 vinorelbine）
可作為治療策略的選項[建議強度 2A]。
若 在 第 一 線 治 療 間 或 治 療 後 疾 病 仍 然 持 續 惡 化 ， 建 議 以 docetaxel 、 pemetrexed、或 erlotinib 單藥處方做為二線治療。Docetaxel 優於 vinorelbine 或 ifosfamide。Pemetrexed 對腺癌和大細胞型態的病人與 docetaxel 療效相當，但毒 性較低。Erlotinib 優於最佳支持性治療（best supportive care）。以上建議強度皆 為2A。
歐洲
依據歐洲腫瘤醫學會（European Society for Medical Oncology, ESMO）的 2012 年臨床診療指引，針對第IV 期非小細胞肺癌的第一線治療建議擷錄於下[13]：
￭ 針對非鱗狀細胞組織型態腫瘤和曾以第 3 代化學治療處方（包括 gemcitabine 和 taxane 類）治療的病人，cisplatin 應是治療選擇[證據等 級I；建議強度 Bd]。
Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.
Category 2A: Based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.
Category 2B: Based upon lower-level evidence, there is NCCN consensus that the intervention is appropriate.
Category 3: Based upon any level of evidence, there is major NCCN disagreement that the intervention is appropriate.
d Levels of evidence[16]:
￭ Pemetrexed 與 gemcitabine 是非鱗狀細胞組織型態腫瘤的治療首選[證據 等級 II；建議強度 B]。Pemetrexed 在非小細胞肺癌的任一線治療僅能 用於非鱗狀細胞組織型態腫瘤。
￭ 在排除禁忌症之後，bevacizumab 合併 paclitaxel/ carboplatin 處方或可提 供予非鱗狀細胞組織型態腫瘤和體能狀態為 0 至 1 分者治療[證據等級 I；建議強度 A]。
￭ bevacizumab 合併其他含鉑化療處方或能做為非鱗狀細胞組織型態腫瘤 的治療[證據等級 I；建議強度 A]。
￭ 不含鉑合併第3 代藥品處方的治療，只能用於治療對含鉑藥品有禁忌症 的病人[證據等級 I；建議強度 A]。
￭ 具活化型 EGFR 突變的腫瘤，應以 TKI（gefitinib 或 erlotinib）做為第 一線治療[證據等級 I；建議強度 A]。
￭ 具EGFR 突變且體能狀態為 3 至 4 者可考慮以 EGFR TKI 治療[證據等 級II；建議強度 A]。
￭ EGFR 原生型（wild-type）的病人，不建議以 EGFR TKI 做為第一線治 療[證據等級 I；建議強度 A]。
￭ 對於發生ALK 移位的非小細胞肺癌病人，應考慮以 crizotinib 治療。
第一線化學治療後，無論在臨床上或是放射線學上疾病惡化者，若體能狀態 在0 至 2 分，應給予第二線化學治療。可考慮以 pemetrexed（除鱗狀細胞型態腫 瘤之外）或docetaxel 做為二線治療[證據等級 I；建議強度 B] 。erlotinib 可做為 EGFR 原生型病人且體能狀態為 0 至 3 分者之治療選擇[證據等級 II；建議強度 B]。具活化型 EGFR 突變的腫瘤，若先前未接受過 EGFR TKI 治療，則應以 EGFR TKI 做為二線治療[證據等級 I；建議強度 A]。
台灣
I Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of well-conducted
randomised trials without heterogeneity
II Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with
demonstrated heterogeneity III Prospective cohort studies
IV Retrospective cohort studies or case–control studies V Studies without control group, case reports, experts opinions Grades of recommendation:
A Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended B Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally
recommended
C Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disadvantages (adverse events, costs, ...), optional
D Moderate evidence against efficacy or for adverse outcome, generally not recommended E Strong evidence against efficacy or for adverse outcome, never recommended
2013 年 7 月 25 日於公開網路搜尋我國非小細胞肺癌之相關臨床診療指引，
得國家衛生研究院[17]、中山醫學大學附設醫院[18]、阮綜合醫院[19]、台北醫學 大學署立雙合醫院[20]、台中榮民總醫院[21]、衛生福利部彰化醫院[22]、屏東基 督教醫院[23]、亞東紀念醫院[24]等機構於公開網路發表之指引或共識，除國家 衛生研究院《非小細胞肺癌臨床指引2004 年版》、衛生福利部彰化醫院《肺癌臨 床治療準則2008 年版》未針對第 IV 期或晚期非小細胞肺癌的標靶治療或第二線 治療提供治療建議外，各指引針對第IV 期或晚期非小細胞肺癌的標靶治療相關 建議擷錄於下：
￭ 台中榮民總醫院《肺癌治療原則/2011.11 版》針對 EML4-ALK 融合基 因陽性的非小細胞肺癌病人，若體能狀態為0 至 2，建議第一線治療選 擇 ：1).以 crizotinib 治療；或 2). 含鉑的雙藥化療合併或不合併 bevacizumab 治療。若體能狀態為 3 至 4，建議選擇 1).以 crizotinib 治療；
或2).採最佳支持療法[21]。針對第 IV 期鱗狀細胞組織型態腫瘤的一線 治療建議為雙藥治療處方，二線治療為taxanes 類藥品。針對第 IV 期非 特定型態的腫瘤經第一線治療仍惡化時，建議第二線治療為docetaxel、
pemetrexed 、 或 含 鉑 處 方 （ 當 第 一 線 治 療 使 用 標 靶 藥 物 時 ）、 或 gefitinib/erlotinib。
￭ 中山醫學大學附設醫院《肺癌診療原則/2012/12/11 Version 7.0》針對第 IV 期晚期非小細胞肺癌的第二線治療建議為 gefitinib 或 erlotinib 標靶治 療，或docetaxel、pemetrexed、或其他單藥處方[18]。
￭ 亞東紀念醫院《非小細胞肺癌臨床指引/ v.1.2012》針對第 IV 期非鱗狀 細胞組織型態的病人，建議檢測 EGFR 與 ALK 基因，若 ALK 陽性則 建議以crizotinib 治療[24]。
￭ 阮綜合醫院《非小細胞肺癌治療共識/2012.05.15 審閱 v6》建議無法切 除的臨床分期第IIIB 期與第 IV 期之腺癌病患有基因突變者可直接選擇 標靶治療[19]。
￭ 台北醫學大學署立雙合醫院《肺癌診療準則/2013 一校三院診療指引共 識版》建議臨床分期為T4N2-3、T1-4N3、或 M1a-b 者，標靶治療可做 為初步治療的一項選擇；病理分期為第IV 期者，視病患體能狀況予以 化療或標靶治療[20]。
￭ 屏東基督教醫院《非小細胞肺癌治療指引/修訂日期：2010/10/04》針對 M1 期病人建議依據病人年齡、性別、組織型態學、體能狀況、副作用、
曾接受過的治療、病人喜好、及分子生物標記選擇病人的治療處方[23]。
￭ 聖馬爾定醫院《肺癌診療指引/102.02 修訂》建議緩和性（palliative）化 療 處 方 ， 除 以 cisplatin 為 基 礎 的 雙 藥 治 療 處 方 外 ， navelbine 、 bevacizumab、gefitinib、erlotinib、mitomycin c、ifosfamide、irinotecan 亦是可考慮的藥品[25]。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
Xalkori®之主成份為crizotinib，是一種作用於 ALK、肝細胞生長因子接受體
（hepatocyte growth factor receptor, HGFR/c-Met）等受體之酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinases）的選擇性小分子抑制劑[26, 27]。依民國 102 年 3 月 1 日發證之 藥品許可證，核定之適應症為「曾接受一種含鉑化療處分之ALK 陽性的晚期非 小細胞肺癌患者。治療前頇經衛生署核准之檢驗方式測得ALK 陽性。」。輝瑞大 藥 廠 股 份 有 限 公 司 建 議 Xalkori®於 全 民 健 康 保 險 藥 價 基 準 收 載 包 括 200 mg/capsules 和 250 mg/capsules[28]。
Crizotinib 的 ATC 分類碼為 L01XE16，屬 antineoplastic and immunomodulating agents/ antineoplastic agents/ other antineoplastic agents/protein kinase inhibitors 類 別[29]。ATC 分類同屬 L01XE 者尚有其他 20 種成分：imatinibe（L01XE01）、
gefitinibf（L01XE02）、erlotinibg（L01XE03）、sunitinibh（L01XE04）、sorafenibi
（L01XE05）、dasatinib（j L01XE06）、lapatinibk（L01XE07）、nilotinib（l L01XE08）、
temsirolimusm（L01XE09）、everolimusn（L01XE10）、pazopanibo（L01XE11）、
vandetanib（L01XE12）、afatinib（L01XE13）、bosutinib（L01XE14）、vemurafenib
（L01XE15 ）、 axitinibp（L01XE17 ）、 ruxolitinib （ L01XE18 ）、 ridaforolimus
（L01XE19）、regorafenib（L01XE21）、masitinib（L01XE22），其中 8 項主成分
（vandetanib 、 afatinib 、 bosutinib 、 vemurafenib 、 ruxolitinib 、 ridaforolimus 、
e imatinib 許可證核可適應症主要族群為罹患慢性骨髓性白血病、惡性胃腸道基質瘤、費城染色
體陽性急性淋巴性白血病、骨髓發育不全症候群/骨髓增生性疾病、系統性肥大細胞增生症、
嗜伊紅性白血球增加症候群、慢性嗜伊紅性白血病、或隆突性皮膚纖維肉瘤之病人。
f gefitinib 許可證適應症內容為「IRESSA 適用於先前已接受過化學治療後，但仍局部惡化或轉
移之肺腺癌病患之第二線用藥。IRESSA 適用於具有 EGFR-TK 突變之局部侵犯性或轉移性之
非小細胞肺癌(NSCLC)病患之第一線治療。」
g erlotinib 許可證適應症內容為「適用於具有 EGFR-TK 突變之局部侵犯性或轉移性之非小細胞 肺癌(NSCLC)病患之第一線治療。適用於已接受 4 個週期含 platinum-based 第一線化學療法且 尚未惡化的局部晚期或轉移性肺腺癌的維持療法。適用於先前已接受過化學治療後，但仍局部 惡化或轉移之肺腺癌病患之第二線用藥。」
h sunitinib 許可證適應主要族群為罹患腸胃道間質腫瘤、腎細胞癌、或胰臟神經內分泌腫瘤之病
i sorafenib 許可證核可適應症主要族群為罹患腎細胞癌、或晚期肝細胞癌之病人 人。
j dasatinib 許可證核可適應症主要族群為罹患費城染色體陽性之慢性期慢性骨髓性白血病、費城
染色體陽性急性淋巴性白血病、或慢性、加速或急性期慢性骨髓性白血病之病人。
k lapatinib 許可證核可適應症主要族群為罹患乳癌之婦女。
l nilotinib 許可證核可適應症主要族群為罹患慢性期及加速期費城染色體陽性慢性骨髓性白血病
m temsirolimus 許可證核可適應症主要族群為罹患細胞癌之病人。 之病人。
n everolimus 許可證核可適應症主要族群為罹患乳癌、胰臟神經內分泌腫瘤、腎細胞癌、或結節
性硬化症相關腻室管膜下巨細胞星狀細胞瘤之病人、或預防腎臟或心臟移植的成人病患之免疫 器官排斥作用。
o pazopanib 許可證核可適應症主要族群為罹患腎細胞癌之病人。
p axitinib 許可證核可適應症主要族群為罹患晚期腎細胞癌之病人。
regorafenib、masitinib）在食品藥物管理署《西藥、醫療器材、化粧品許可證查 詢》網頁[28]查無上市核可，10 項主成分（imatinib、sunitinib、sorafenib、dasatinib、
lapatinib、nilotinib、temsirolimus、everolimus、pazopanib、axitinib）適應症核可 治療疾病範圍未包含肺癌。Gefitinib 和 erlotinib 雖適應症核可用於治療肺癌病 人，然依據核可仿單說明 gefitinib 為 EGFR 酪胺酸激酶之專一性抑制劑[30]，
erlotinib 可抑制 EGFR 酪胺酸激酶的細胞內磷酸化作用，但對於其它酪胺酸激接 受體是否有特異抑制作用則尚未完全釐清[31]，gefitinib 和 erlotinib 並無治療 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌病人之適應症。
以「ALK」查詢《西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢》網頁[28]的適應症 欄位，除本品外，無核可適用於「非小細胞肺癌」的藥品。以「非小細胞肺癌」
查詢《西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢》網頁[28]適應症欄位，並限制註銷 狀態為未註銷，除本品外，得44 筆許可適應症符合「非小細胞肺癌」、主成分分 別為 paclitaxel、gemcitabine、docetaxel、vinorelbine、pemetrexed、gefitinib、
erlotinib、bevacizumab 的相關藥品，惟皆非針對 ALK 陽性的病人。
基於核可適應症、健保署給付規定、臨床診療指引、crizotinib 的第三期隨機 分派、活性藥品對照之臨床詴驗，查驗中心建議以pemetrexed 或 docetaxel 作為 療效參考品。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考CADTH、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建議者提 供之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
2012 年 10 月 4 日 pCODR 不推薦收載。
2013 年 5 月 2 日 pCODR 建議收載 crizotinib 做為 ALK 陽性且ECOG 體能狀態小於等於 2 分的晚期非小細胞肺 癌病人的第2 線治療。
PBAC（澳洲） 至2013 年 8 月 2 日止查無資料。
NICE（英國） 至2013 年 8 月 2 日止仍在評估中，未公佈最後決議。
其他 SMC（蘇格蘭）於 2013 年 4 月 5 日公佈不予推薦的決議。
於2013 年 8 月 2 日搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 的結 果。
建議者提供之資料。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 的縮寫。pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 的縮寫。
(一) CADTH/pCODR（加拿大）
加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 審 查 組 織 （pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR）在 2012 年 10 月 4 日首次公佈委員會不推薦收載 crizotinib 的決議[32]。
2013 年 5 月 2 日再次公佈決議[33]，crizotinib 的成本效益若為可接受的範圍，則 建議收載 crizotinib 做為 ALK 陽性，且 ECOG 體能狀態小於等於 2 分的晚期非 小細胞肺癌病人的第2 線治療。
pCODR 的專家審查委員會（Expert Review Committee）在 2012 年 10 月 4 日不推薦收載的決議，是由於來自廠商2 項非隨機分派臨床詴驗（PROFILE 1001 和 PROFILE 1005）的證據尚不足以顯示 crizotinib 的臨床淨效益（net clinical benefit），委員會亦無法依此判斷 crizotinib 比較其他治療在整體存活期、無惡化 存活期、生活品質等重要的結果指標的差異[32]。
2013 年 5 月 2 日報告於療效的再評估，委員會除第一次廠商送件提供的 2 項非隨機分派臨床詴驗結果外，也依據一項隨機分派、開放式作業（open-label）、
活性藥品對照（pemetrexed 或 docetaxel 的標準化學治療）的第 III 期臨床詴驗
（PROFILE 1007）以及系統性文獻回顧的結果。以下擷錄委員會考量 crizotinib 作為第2 線治療的相關療效與安全性要點：
1. 病人族群：
除少部分病人的ECOG 體能狀態為 2 分外，詴驗 1001、1005 和 1007 病人 群的體能狀態大多為0 至 1 分[33]。
除詴驗 1001 有 15 位（13%）接受 crizotinib 治療的病人是屬於第一線治療 外，其餘詴驗1001 病人以及詴驗 1005 和 1007 的病人先前皆曾接受過全身性治 療[33]。
2. 主要療效結果：
委員會審議的主要療效包括無惡化存活期（progression-free survival, PFS）
和整體存活期（overall survival, OS）。根據詴驗 1007 的獨立放射審核小組
（independent radiology review, IRR）評估，crizotinib 組顯著比較標準化學治療 組有較長的無惡化中位數存活期，依序為7.7 個月和 3.0 個月，風險比率（hazard ratio, HR）為 0.49，95%信賴區間（confidence interval, CI）介於 0.37 至 0.64。委
員會認為在無惡化存活期的改善程度兼具統計學上和臨床上的意義。委員會也針 對計畫事前規劃的整體存活率期中分析結果未達到統計上顯著差異討論，於此委 員會注意到標準化學治療組的病人有相當大的比率（64%）由於疾病惡化而轉換 至crizotinib 治療組，整體存活期的分析可能因此而有偏差[33]。
委員會 仍認為 來自非 隨機分 派臨床 詴驗的 結論（PROFILE 1001[34]和 PROFILE 1005[35]），其證據的強度會因研究設計內生性的偏差而受限。雖然詴 驗1001 和 1005 顯示 crizotinib 有一定程度的客觀反應率（objective response rate, ORR），根據研究者評估的 ORR 分別為 61.2%和 49.6%[32]，惟尚未確證客觀反 應率可作為整體存活率的替代性指標[32, 33]，此外肺癌的標準結果指標是整體 存活期或無惡化存活期的相對療效，但詴驗1001 和 1005 的研究結果並未提供此 部分證據[33]。
3. 生活品質
委員會根據來自病人代表團體（patient advocacy groups）對 crizotinib 的意 見，了解能改善生活品質對病人有其重要性。詴驗1007 顯示 crizotinib 組顯著比 較標準化學治療組在整體生活品質自基線點的改善程度較多，估計差異達 9.84
（95% CI: 5.39~14.28）；在EORTCq QLQ-C30r/QLQ-LC13s問卷的症狀與功能（不 含認知功能）部分，crizotinib 組顯著比較標準化學治療組改善程度較多。委員會 認為 crizotinib 組相較於標準化學治療組，在病人生活品質的改善程度上兼具統 計學上和臨床上的意義[33]。
4. 安全性
Crizotinib 組較常出現的不良事件包括噁心、嘔吐、頭暈、視覺障礙、和水 腫，委員會評估 crizotinib 組一般出現的不良事件是可接受的毒性，也可為病人 耐受。Crizotinib 組比較標準化學治療組有較多的嚴重不良事件（基於非揭露性 資訊，pCODR 未公佈詳細比率）[33]。
5. 需求：
委員會了解非小細胞肺癌病人以化學藥物治療可改善整體存活率和生活品 質，惟改善程度有限，且大部分罹患轉移性疾病病人的無惡化存活期大約是 4 個月。委員會也注意到將有多數的病人需要篩檢ALK，但預期僅有少數病人 ALK
q EORTC 為歐洲癌症治療與研究組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer）之縮寫。
r QLQ-C30 為癌症生活品質核心問卷，共計 30 題次，總分介於 0 至 100 分，症狀題分數愈高表 示愈嚴重，生活品質題分數愈高表示整體品質較佳。
s QLQ-LC13 為肺癌生活品質問卷，共計 13 題次，總分介於 0 至 100 分，症狀題分數愈高表示 愈嚴重。
檢查會是陽性而成為 crizotinib 治療的候選人。在尚未知道 ALK 基因是否異常 前，即使ALK 基因異常的病人，其治療方法也和其他肺癌病人一樣，並沒有證 據能支持ALK 基因異常的病人會對其他標準治療沒有反應[33]。
6. 病人基準價值
病人代表團體表示現行化學藥物治療對晚期非小細胞肺癌病人壽命的延長 僅止於有限範圍，而且許多病人並不適合接受化學藥物治療。委員會注意到對許 多病人而言，肺癌的症狀干擾這些病人的日常生活，能改善生活品質或整體存活 率等病人相關結果指標的治療有其價值。委員會了解改善生活品質對病人而言是 重要的，而詴驗1007 在生活品質上具有臨床和統計上的顯著改善，符合病人價 值[33]。
病人代表團體表示相對於現有非小細胞肺癌病人的治療，療效、便利性、或 副作用的改善是重要的考量。病人代表指出 crizotinib 有較小的副作用，易於處 置。委員會了解crizotinib 為口服治療，能改善 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌病 人之治療便利性，相較於靜脈注射的化學藥物治療，口服治療可能較便於病人治 療，且較不需要醫療人員與照護者的時間和人力需求[33]。
(二) PBAC（澳洲）
至 2013 年 8 月 2 日止，於澳洲國家藥物管理局（Therapeutic Goods Administration, TGA）的《澳洲治療用品登記目錄》（Australian Register of Therapeutic Goods, ARTG[36]）搜尋網頁查無 crizotinib 藥物登記，於澳洲衛生暨 老 年 部 （Department of Health and Ageing[37] ） 和 健 保 藥 品 補 助 系 統
（Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS[38]）公開網站，皆查無 crizotinib 於藥品 給付顧問委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC）的相關評 估資料。
(三) NICE（英國）
英國國家健康及照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）自 2011 年底，以單一科技評價（single technology appraisal, STA）方式，正進行 crizotinib 用於先前曾接受過治療且具 ALK 融合基因的非小 細胞肺癌患者t的相關評估，惟目前仍未公佈決議，結果預計於2013 年 9 月公告。
建議者於本《藥物納入全民健康保險給付建議書》第八、英國、澳洲及加拿大三
t 原文：Crizotinib for the treatment of previously treated non-small-cell lung cancer associated with an anaplastic lymphoma kinase fusion gene
國醫藥科技評估資料小節內說明廠商就英國NICE 此案仍在上訴中。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC）於 2013 年 4 月 5 日公佈的決議，說明在第III 期臨床詴驗的分析結果顯示 crizotinib 用於治療先前 已有治療經驗的ALK 陽性晚期非小細胞肺癌病人，相較於標準化學治療顯著增 加無惡化存活期，然而委員會不能接受廠商就此健康獲益所提出的治療成本，且 提交的經濟分析數據也不夠穩健，故不推薦蘇格蘭的國民保健服務（National Health Service, NHS）收載 crizotinib。委員會考量的參考品包括 docetaxel、
pemetrexed、和最佳支持性治療，以下擷錄委員會針對療效與安全性證據的考量：
在療效與安全性證據，委員會考量詴驗1001、1005、和 1007 的結果。詴驗 1007 結果顯示 crizotinib 組顯著比標準化學治療組（pemetrexed 或 docetaxel）改 善無惡化存活期4.7 個月。依據實際治療分析族群（as treated population）的次族 群分析，顯示crizotinib 組比 docetaxel 次族群增加 5.1 個月的無惡化存活期，比 pemetrexed 次族群增加 3.5 個月的無惡化存活期。兩項單組的臨床詴驗（1001 和 1005）顯示，crizotinib 針對 ALK 陽性非小細胞肺癌病人的客觀反應率依序為 61%
和60%，詴驗 1001 包含部分先前未曾接受任何化學治療的病人群。
詴驗1007 的整體存活率沒有統計上顯著差異，這可能是因數據尚未完備，
以及期中分析時受到 62%接受標準化學治療的病人轉換至 crizotinib 組治療的干 擾所致，廠商送件資料針對此部分提供了兩種校正分析方法。
委員會說明crizotinib 獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency）有 條件上市許可，以便滿足醫療的迫切需求（unmet medical need）。歐洲藥品管理 局要求提供第 III 期臨床詴驗進一步的療效與安全性分析，包括惡化後治療的結 果分析，以及3 項臨床詴驗針對種族差異的療效分析和嚴重肝功能異常個案的回 顧分析。
委員會針對第 III 期臨床詴驗病人群的治療結果是否足以代表蘇格蘭病人的 議題討論。
臨床專家指出無論第1 線或第 2 線治療，大約有 70%的病人不適合接受化學 藥物治療。採用crizotinib 治療需要病人檢測 ALK 基因，這涉及醫療服務的資源 與計畫。
為了比較crizotinib 與最佳支持性治療(best supportive care, BSC)的整體存活 率，納入4 項研究以固定效應貝氏多重比較統合分析（fixed effects Bayesian mixed treatment comparison），並以 IPTCW（inverse probability of treatment and censoring weighted）方法校正跨組治療（cross-over）的效應。多重比較統合分析結果顯示 crizotinib 顯著比最佳支持性治療有較佳的整體存活率；但是以多重比較統合分析 的研究限制包括僅納入少數研究，且最佳支持性治療研究為 10 年前的治療；若 以RPSFT（rank preserving structural failure time）方法校正跨組治療可能是較實 際的做法，但結果顯示crizotinib 與最佳支持性治療之間沒有顯著差異。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：曾接受一種含鉑化療處方之 ALK 陽 性的晚期非小細胞肺癌患者。
排除條件：未設限。
Intervention crizotinib Comparator 未設限
Outcome 整體存活率、無惡化存活期
Study design randomized controlled trial 、 meta-analysis 、 或 systematic review
依照上述之PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2013 年8 月 2 日，以（crizotinib 和 lung cancer）做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見 附錄。
(2) 搜尋結果
A. 隨機分派臨床詴驗
搜尋Cochrane Central Register of Controlled Trials（Issue 7 of 12, July 2013），
未 獲得 相關 臨床 詴驗 文 獻。 於 EMBASE 文獻資料庫限制搜尋 randomized controlled trial 相關文獻，得 76 篇文獻；另於 PubMed 文獻資料庫限制文獻類型 為Clinical Trial，得 8 篇文獻。以上搜尋所得文獻以 PICOS 篩選標題與摘要，確 認1 篇文獻[39]符合，此篇亦為加拿大 pCODR、蘇格蘭 SMC、和建議者於《藥 物納入全民健康保險給付建議書》第十一、證明突破創新新藥之療效顯著性小節 內所引用之第III 期隨機分派臨床詴驗 1007（A8081007 或 NCT00932893）。以下 擷錄詴驗1007[39, 40]相關研究設計、療效與與安全性結果：
受詴對象：納入病人頇經中央實驗室以螢光原位雜交技術（fluorescence in situ hybridization, FISH）檢測為 ALK 融合基因陽性的局部晚期（locally advanced）
或轉移性（metastatic）非小細胞肺癌（經組織學或細胞學確診）病人。
- 至少18 歲；
- 在1 種含鉑化療藥物處方治療後仍惡化者；
- 可使用實體腫瘤反應評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）測量者；
- ECOG 體能狀態為 0 至 2 分；
- 先前曾接受治療、或未治療但無症狀，處於穩定狀態的腻部轉移。
研究設計：詴驗1007 為一隨機分派、開放作業方式、活性藥品對照的 III 期臨床 詴驗。自2010 年 2 月至 2012 年 2 月篩選來自包括台灣、日本、中國、香港、
南韓在內21 個國家的病人。病人依 ECOG 體能狀態分數、有無腻部轉移、
先前有無接受 EGFR 抑制劑治療分層隨機分派為口服 crizotinib 組或靜脈注 射化學治療組。主要療效指標是經獨立放射審核小組（IRR）確認之無惡化 存活期；無惡化存活期的定義是指自隨機分派到 IRR 確認疾病惡化或死亡 的時間；主要依據意圖治療分析（intention-to-treat, ITT）族群。次要療效指 標包括整體存活期、腫瘤反應率、安全性、病人通報結果（patient-reported outcomes）。隨機分派至化學藥物治療的組別若出現 RECIST 定義的疾病惡 化現象，可以轉換至詴驗1005（NCT00932451）接受 crizotinib 治療。
治療方式：
- crizotinib 組：一天 2 次，每次口服 crizotinib 250 mg，每 3 週為 1 療程。
- 化學治療組：每3 週為 1 療程。每次靜脈注射 pemetrexed 每平方米體 表面積 500 mg（於每療程第 1 天注射，滴注時間頇超過 10 分鐘）或 docetaxel 每平方米體表面積 75 mg（於每療程第 1 天注射，滴注時間頇 超過1 小時）。
研究結果：
1). 詴驗篩選期，共計 4967 位第 IIIB 期或第 IV 期的病人接受 ALK 基因檢 測，其中588 人檢測結果為陽性，陽性比率為 11.8%（588/4967）。
2). 347 位病人被隨機分派為 crizotinib 組（173 位）或化學治療組（174 位）；
化學治療組中，接受pemetrexed 占 57%（99/174），接受docetaxel 占 41%
（72/174）。病人年齡中位數為 49 至 51 歲，小於 65 歲者依序占 84%和 87%。女性約占 55.9%；亞洲人種約占 45.2%；從未抽菸者占 63.1%；
組織型態為腺癌者占 94.5%；ECOG 體能狀態分數為 0 至 1 分者占 91.1%；局部晚期性疾病僅占 6.6%；出現腻部轉移者占 34.6%。
3). Crizotinib 組和化學治療組中至少接受 1 劑所分派藥品治療的實際治療 分析（as treated, AT）族群依序為 172 人和 171 人（pemetrexed 為 99 人；
docetaxel 為 72 人）。至截止日（2012 年 3 月 30 日），crizotinib 組和化 學治療組的中位數追蹤時間依序為12.2 個月和 12.1 個月。接受分派治 療藥品的中位數時間依序為31 週和 12 週。
4). 主要療效指標分析顯示在 ITT 族群分析下，crizotinib 組和化學治療組 經IRR 確認之中位數無惡化存活期依序為 7.7 個月（95% CI: 6.0~8.8）
和3.0 個月（95% CI: 2.6~4.3），風險比率為 0.49（95% CI: 0.37~0.64, p <
0.001）。
5). 主要療效指標次族群分析顯示，crizotinib 組顯著比 pemetrexed 次族群 有較長的中位數無惡化存活期，依序為7.7 個月比 4.2 個月，風險比率 為0.59（95% CI: 0.43~0.90, p < 0.001）；crizotinib 組顯著比 docetaxel 次族群有較長的中位數無惡化存活期，依序為7.7 個月比 2.6 個月，風 險比率為0.30（95% CI: 0.21~0.43, p < 0.001）。
6). 次要療效指標
a、 IRR 確認之腫瘤反應率：在 ITT 族群分析下，crizotinib 組顯著比化 學治療組有較高的IRR 確認之腫瘤反應率，依序為 65%（95% CI:
58~72%）和 20% （95% CI: 14~26%）。在實際治療分析族群分析 下，crizotinib 組顯著比 pemetrexed 次族群有較高的腫瘤反應率，
依序為66%（95% CI: 58~73%）和 29%（95% CI: 21~39%）；crizotinib 組顯著比docetaxel 次族群有較高的腫瘤反應率，依序為 66%（95%
CI: 58~73%）和 7%（95% CI: 2~16%），以上分析之p 值皆小於 0.001。
b、 腫瘤反應率：Crizotinib 組和化學治療組自隨機分派至腫瘤達到部 份 反 應 或 完 全 反 應 的 中 位 數 時 間 依 序 為 6.3 個月（95% CI:
4.4~48.4）和 12.6 個月（95% CI: 5.0~37.1）。反應維持時間的中位 數依序為 32.1 個月（95% CI: 2.1~72.4）和 24.4 個月（95% CI:
3.0~43.6）。
c、 整體存活期：至截止日，ITT 族群共發生 96 例死亡，其中 crizotinib 組 死 亡 案 例 占 28%（49/173 ），化學治療組 死亡案例占 27%
（47/174）。crizotinib 組和化學治療組各有 49%（85/173）與 16%
（28/174）的病人繼續接受原分派藥品治療。化學治療組共有 64%
（112/174）的病人轉換成接受 crizotinib 治療。中位數整體存活期 依序為20.3 個月（95% 信賴區間下界為 18.1 個月，上界尚未達到）
和22.8 個月（95% 信賴區間下界為 18.6 個月，上界尚未達到），
風險比率為1.02（95% CI: 0.68~1.54, p = 0.54）。
d、 安全性指標：在相對安全性方面，crizotinib 組比化學治療組至少高 於5%的常見不良事件為視覺障礙（如視力障礙、閃光、模糊）、腹 瀉、噁心、嘔吐、便秘、肝臟轉胺酶值（aminotransferase）上升、
水腫、上呼吸道感染、味覺異常、頭暈。除轉胺酶值上升外，其餘 多為第1 至第 2 級的不良事件。化學治療組比 crizotinib 組至少高 於5%的常見不良事件為疲憊、掉髮、呼吸困難、紅疹。Crizotinib 組發生第3 或第 4 級不良事件較高（≧3）的項目為轉胺酶值升高
（27 例）、肺栓塞（9 例）、呼吸困難（7 例）、肺炎（6 例）、低血 鉀症（6 例）、心電圖 QT 間期延長（6 例）、嗜中性白血球低下症
（23 例）；化學治療組發生第 3 或第 4 級不良事件較高（≧3）的 項目為嗜中性白血球低下症（33 例）、貧血（9 例）、白血球減少症
（8 例）、疲憊（7 例）、呼吸困難（5 例）。針對第 3 或第 4 級的嗜 中性白血球低下症（neutropenia），crizotinib 組占 13%（23/172），
化學治療組占19%（33/171）位病人；化學治療組有較多的病人發 生嗜中性白血球低下症相關的發燒症狀。
e、 安全性指標：至截止日，crizotinib 組有 3 例與治療相關的死亡（1 例為心室性心律不整，2 例為間質性肺病或肺炎），化學治療組有 1 例與治療相關的死亡（敗血症）。此外crizotinib 組有 1 位病人發生 肝功能不全達到Hy’s law，隨後發生肝衰竭。
7). 病人自評結果 EORTC QLQ-C30 與 QLQ-LC13 問卷的分析結果，顯示 crizotinib 組自基線點症狀（掉髮、咳嗽、呼吸困難、疲憊、胸痛、手臂 或肩痛、其他部位疼痛）減少程度顯著較化學治療組多。針對咳嗽、呼 吸困難、胸痛的複合性指標而言，crizotinib 組顯著比化學治療組較晚發 生症狀惡化情形，依序為5.6 個月和 1.4 個月，風險比率為 0.54（95% CI:
0.40~0.71, p < 0.001）。就整體生活品質而言，crizotinib 組顯著比化學治 療組改善程度較多（p < 0.001）。
B. 系統性文獻回顧
於PubMed 文獻資料庫限制文獻類型為 Meta-Analysis，得 1 篇文獻；限制文 獻類型為Systematic Reviews，得 8 篇文獻；搜尋 Cochrane Database of Systematic Reviews（Issue 8 of 12, August 2013），未獲得相關系統性文回顧或統合分析文 獻。以上共9 篇文獻，搜尋所得文獻以 PICOS 篩選標題與摘要，排除重複 1 篇
與7 篇一般性回顧文獻，餘 1 篇敘述性系統性文獻回顧。
此篇系統性文獻回顧係透過系統性搜尋，彙整 crizotinib 相關臨床詴驗分別 就藥理、藥物動力學、各期臨床詴驗、診斷檢測、藥品劑量建議、不良事件與交 互作用等議題論述，其中於各期臨床詴驗小節內所引用的臨床詴驗為詴驗 1001、詴驗 1005、詴驗 1007，以及 1 項回溯性比較 ALK 陽性病人有無接受 crizotinib 治療的療效比較性研究，1 項以 crizotinib 做為第 1 線治療、仍進行中 的第III 期臨床詴驗（詴驗 1014/A8081014/ NCT01154140）。此篇亦為建議者於 本《藥物納入全民健康保險給付建議書》第十一、證明突破創新新藥之療效顯著 性小節所引用之文獻（原文請見建議書附件11-1），不贅述於此。
(五) 建議者提供之資料
依據建議者提供於《藥物納入全民健康保險給付建議書》附件8 亞洲人整理 小節，茲將客觀反應率和無惡化存活期數據彙整於表四：
表四 亞洲人與非亞洲人的療效
詴驗 ORR 客觀反應率(%/95% CI) PFS 無惡化存活期(months/95% CI )
亞洲人 非亞洲人 亞洲人 非亞洲人
1001 NCT0058
5195[34]
n=39 n=104
ORR=76.9 ORR=54.8 - - - -
(60.7~88.9) (44.7~64.6) - - - -
1005 NCT0093
2451[41]
n=93 n=166
ORR=70 ORR=54 - - - -
(60~79) (46~62) - - - -
Crizotinib 組
化學治療 組
Crizotinib 組
化學治療 組
Crizotinib 組
化學治療 組
Crizotinib 組
化學治療 組 1007
NCT0093 2893
n=79 n=78 n=94 n=96 n=79 n=78 n=94 n=96
ORR=75 ORR=22 ORR=57 ORR=18 PFS=8.1 PFS=2.8 PFS=7.1 PFS=3.2 - - - - (5.6~10.8) (2.6~5.6) (5.6~9.7) (2.3~4.4) HR=0.53 (0.36~0.76) HR=0.45(0.30~0.66) 註：ORR 為客觀反應率（objective response rate）之縮寫；PFS 為無惡化存活期（progression-free
survival）之縮寫。
建議者於本《藥物納入全民健康保險給付建議書》第五、本品於國外最新之 給付規定小節提供英國癌症藥物基金（National Cancer Drugs Fundu）所收載
u英國癌症藥物基金（National Cancer Drugs Fund）的推行時間從 2011 年 3 月至 2014 年止，年度
crizotinib 的核可使用條件如下：
Crizotinib 用以治療 ALK 陽性晚期或轉移性非小細胞肺癌病人，頇符合下列 所有條件[43]：
￭ 第一個療程的申請與處方，頇由接受過全身性抗腫瘤治療訓練與認證的 資深專科醫師（consultant specialist）提出；
￭ 必頇是ALK 陽性晚期或轉移性非小細胞肺癌；
￭ 第一線合併化學治療後的第二線或後線治療。
四、療效評估結論
1. 基於核可適應症、健保署給付規定、臨床診療指引、crizotinib 的第三期隨機 分派、活性藥品對照之臨床詴驗，查驗中心建議以 pemetrexed 或 docetaxel 作為療效參考品。
2. 加拿大 pCODR 在 2013 年 5 月 2 日決議若 crizotinib 的成本效益為可接受範 圍，則建議收載 crizotinib 做為 ALK 陽性，且 ECOG 體能狀態小於等於 2 分的晚期非小細胞肺癌病人的第2 線治療。
3. 至 2013 年 8 月 2 日止，於澳洲 PBAC 查無相關評估報告；英國 NICE 評估 中，尚未公佈決議。
4. 蘇格蘭 SMC 於 2013 年 4 月 5 日公佈不推薦 crizotinib 用於蘇格蘭國民保健 服務。
5. 查驗中心經系統性文獻搜尋篩選符合 PICOS 之隨機分派、活性對照臨床詴 驗與加拿大 pCODR 和蘇格蘭 SMC 主要評估的依據相同，皆為詴驗 1007 (PROFILE 1007)。此詴驗收錄包含台灣、日本、中國、香港、南韓在內 21 個國家的347 位 ALK 陽性、非小細胞肺癌病人。病人以 1:1 方式隨機分派 為 crizotinib 組（173 位）或化學治療組（174 位）；化學治療組中，接受 pemetrexed 占 57%（99/174），接受 docetaxel 占 41% （72/174）。以下擷錄 重要結果指標分析結果：
a、 主要療效指標分析顯示在 ITT 族群分析下，crizotinib 組和化學治療組 經IRR 確認之中位數無惡化存活期依序為 7.7 個月（95% CI: 6.0~8.8）
和3.0 個月（95% CI: 2.6~4.3），風險比率為 0.49（95% CI: 0.37~0.64, p <
0.001）。
經費為2 億英鎊，用於負擔英格蘭病人使用未核可或未受英國 NICE 推薦癌症藥物所需之費
用。藥物支付清單（National Cancer Drugs Fund List）視 NICE 收載藥物的情況而變更，基金 可負擔時間長度則視經費狀況。病人頇經專科醫師評估，並了解有關治療的優缺點後，始可由 專科醫師提出申請送交委員會（Cancer Drugs Fund panel）審核。推薦藥物名單主要由 4 大區 域的衛生策略當局（Strategic Health Authority）提供，各地病人可能接受的藥物因而不盡相同 [42]。
b、 主要療效指標次族群分析：
i. Crizotinib 與 pemetrexed 相比較：crizotinib 組(7.7 個月)顯著比 pemetrexed 組(4.2 個月)有較長的中位數無惡化存活期，風險比率為 0.59（95% CI: 0.43~0.90, p < 0.001）。
ii. Crizotinib 與 docetaxel 相比較：crizotinib 組(7.7 個月)顯著比 docetaxel 組(2.6 個月)有較長的中位數無惡化存活期，風險比率為 0.30（95% CI: 0.21~0.43, p < 0.001）。
c、 次要療效指標 OS：至 2012 年 3 月 30 日分析為止，crizotinib 組的整體 存活期中位數為20.3 個月（95% 信賴區間下界為 18.1 個月，上界尚未 達到），化學治療組為22.8 個月（95% 信賴區間下界為 18.6 個月，上 界尚未達到），風險比率為1.02（95% CI: 0.68~1.54, p = 0.54）。
d、 次要療效指標 response rate：Crizotinib 組和化學治療組之腫瘤反應率中 位數時間依序為 6.3 個月（95% CI: 4.4~48.4）和 12.6 個月(95% CI:
5.0~37.1）。反應維持時間的中位數依序為 32.1 個月（95% CI: 2.1~72.4）
和24.4 個月（95% CI: 3.0~43.6）。
e、 相對安全性指標：crizotinib 組比化學治療組較常見的不良事件為視覺障 礙（如視力障礙、閃光、模糊）、腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、肝臟轉胺 酶值升高、水腫、上呼吸道感染、味覺異常、頭暈。化學治療組比crizotinib 組較常見的不良事件為疲憊、掉髮、呼吸困難、紅疹。Crizotinib 組發 生3 例與治療相關死亡（1 例為心室性心律不整，2 例為間質性肺病或 肺炎），化學治療組發生1 例與治療相關死亡（敗血症）。
f、 病人自評結果顯示 crizotinib 組自基線點的症狀（掉髮、咳嗽、呼吸困 難、疲憊、胸痛、手臂或肩痛、其他部位疼痛）改善程度顯著較化學治 療組多。針對咳嗽、呼吸困難、胸痛的複合性指標而言，crizotinib 組顯 著比化學治療組較晚發生症狀惡化情形，crizotinib 組為 5.6 個月，化學 治療組為1.4 個月，風險比率為 0.54（95% CI: 0.40~0.71, p < 0.001）。
就整體生活品質而言，crizotinib 組顯著比化學治療組改善程度較多（p <
0.001）。
6. 醫療倫理：加拿大 pCODR 參酌該國病人代表團體以下相關意見：現行化學 藥物治療對晚期非小細胞肺癌病人壽命的延長僅止於有限範圍，而且許多病 人並不適合接受化學藥物治療。相對於現有非小細胞肺癌病人的治療，療 效、便利性、或副作用的改善是重要的考量。病人代表指出crizotinib 有較 小的副作用，易於處置。
五、成本效益評估
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD /Cochrane/PubMed 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前成 本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
2012 年 10 月 4 日 pCODR 不推薦收載。
2013 年 5 月 2 日 pCODR 建議各省在可接受的成本效益 下，收載crizotinib 做為 ALK 陽性、且 ECOG 體能狀態 小於3 分的晚期非小細胞肺癌病人的第 2 線治療。
PBAC（澳洲） 至2013 年 8 月 2 日止查無資料。
NICE（英國） 至2013 年 8 月 2 日止仍在評估中，未公佈最後決議。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2013 年 4 月 5 日公佈不予推薦的決議。
英國癌症藥物基金查無評估報告可供參考。
電子資料庫 CRD/Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 2 篇診斷相關之經濟效益評估研究。
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. CADTH（加拿大）
加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 審 查 組 織 （pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR）在 2012 年 10 月 4 日首次公佈對收載 crizotinib 的決議，專家審議委員 會 （Expert Review Committee, pERC ） 因 臨 床 療 效 證 據 不 足 而 拒 絕 收 載 crizotinib[32]。2013 年 5 月 2 日再次公佈決議[33]，專家審議委員會確認 crizotinib 在臨床上可帶來的效益，但因 crizotinib 的成本效益具有不確定性，因此建議加 拿大各省的新藥收載決策者應依據該省的成本結構及藥品核價協議來考量
