聯絡人：劉松臻 通訊處：104台北市中山北路二段92號 馬偕紀念醫院糖尿病中心
長效型胰島素類似物在第 2型糖尿病人的應用
劉松臻 王朝弘 簡銘男
馬偕紀念醫院 內科部內分泌暨新陳代謝科
前言
第2型糖尿病是一種常見的慢性疾病，血糖 控制不良會增加許多大小血管併發症的機會。
研究證明如果積極與盡早將血糖控制在良好的 範圍，可以明顯的降低糖尿病小血管病變的發 生率，對於大血管病變也可能也有助益1,2。第2 型糖尿病發病初期，雖然有些患者可以用飲食 控制及生活形態的改變來控制血糖，但是第2型 糖尿病是一種慢性進行性的疾病，隨著胰臟功 能的惡化，大多數的患者最終需依賴降血糖藥
物以達到血糖控制的目標1。
口服降血糖藥物通常作為第2型糖尿病患者 的第一線用藥，但是隨著疾病的進展，許多患 者無法單獨倚賴口服降血糖藥物達到長期有效 的血糖控制，因此必須加上胰島素以進一步降 低血糖。美國糖尿病學會(ADA)與歐洲糖尿病研 究學會(EASD)建議添加基礎胰島素於原先使用 中的口服降血糖藥物之上，作為口服降血糖藥 物無法有效控制血糖時的優先治療選擇3。用來 作為基礎胰島素的有中效胰島素NPH insulin與 長效型胰島素類似物，長效型胰島素類似物包
摘 要
第2型糖尿病是一種常見的慢性疾病，大多數患者必需依賴降血糖藥物以達到血糖控制 的目標，口服降血糖藥物通常作為第一線用藥，但是隨著疾病的進展許多患者無法單獨倚 賴口服降血糖藥物達到血糖的控制，因此必須加上胰島素以進一步降低血糖。添加基礎胰島 素於原先使用中的口服降血糖藥物之上，是口服降血糖藥物無法有效控制血糖時的優先治 療選擇之一，基礎胰島素有中效胰島素NPH insulin與長效型胰島素類似物(long-acting insulin analogs包括insulin glargine及insulin detemir)。由於insulin glargine及insulin detemir使用筆型注 射器注射，在學習與操作上較傳統胰島素空針簡易，且insulin glargine及insulin detemir在治療 時發生低血糖的機會較NPH insulin低，有助於減少患者在使用胰島素治療時的一些障礙。因 此，insulin glargine及insulin detemir在臨床使用上越來越普遍，本文目的為針對長效型胰島素 類似物做系統性的整理，方便醫師在臨床使用時的參考與應用。
關鍵詞：長效型胰島素類似物 (Long-acting insulin analogs) 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes mellitus)
蘭德仕 (Insulin glargine) 瑞和密爾 (Insulin detemir)
括insulin glargine (Lantus ®)及insulin detemir (Levemir ®)。由於insulin glargine及insulin de- temir使用筆型注射器注射，在學習與操作上較 傳統胰島素空針簡易，且insulin glargine及insulin detemir在治療時發生低血糖的機會較NPH in- sulin低，有助於減少患者在使用胰島素治療時 的一些障礙。因此，insulin glargine及insulin detemir在臨床使用上越來越普遍，本文目的為 針對長效型胰島素類似物做系統性的整理，方 便醫師在臨床使用時的參考與應用。
藥理作用
Insulin glargine在A鏈第21個位置上以醋胺 酸(glycine)取代原先的天門冬胺酸(asparagine)，
且在B鏈尾端增加兩個精胺酸(arginine)，使得 insulin glargine溶解於酸性溶液中，注射後在人 體生理酸鹼度下先形成結晶再緩慢釋放而延長 其作用時間4；Insulin detemir在B鏈去掉第30個 胺基酸蘇胺酸(threonine)，且在第29個胺基酸離 胺酸(lysine)加上水溶性脂肪酸，增加insulin detemir在注射部位的自主結合能力並且經由脂 肪酸與皮下組織和血液循環中的白蛋白結合使 得其作用得以延遲5。
Insulin glargine及insulin detemir在注射後約 1.5至2小時開始作用，在一樣的劑量下insulin glargine及insulin detemir比NPH有較和緩與較不 明顯的作用尖峰時間，且作用時間比NPH長6-9。 雖然長效型胰島素類似物號稱可以作用24小時，
實際上其作用時間的長短與注射劑量成正相關，
需要約每日0.8 IU/kg才能達到作用24小時的效 果，有些研究觀察到insulin detemir約在16小時 後作用效力比insulin glargine下降較快8-10。
Insulin glargine與insulin detemir在懷孕藥物 等級皆為C，哺乳的婦女可以使用11,12。肝腎功能 不良或接受血液透析的患者，長效型胰島素類 似物在藥物動力學上與健康人沒有明顯差異，
不過在調整藥物劑量時必須更謹慎以避免低血 糖的發生13。
Insulin glargine及insulin detemir與 NPH的比較
針 對 服 用 口 服 降 血 糖 藥 物 仍 無 法 有 效 控 制血糖的第2型糖尿病患者，比較加上insulin glargine或NPH的臨床研究顯示，兩者在降血糖 效果 (糖化血色素的下降幅度)上沒有差別 (表
一)14-19。由於長效型胰島素類似物作用時間較
NPH長且無明顯的作用高峰，在24小時血糖的 變化上，NPH組患者半夜三點的血糖比insulin glargine組患者低，而晚餐前後的血糖以insulin glargine組患者較低14,16,17,19。Insulin glargine組患 者 發 生 低 血 糖 的 機 率 較 低 ， 其 中 主 要 是 因 為 insulin glargine組患者發生半夜低血糖的機率明 顯減少，糖化血色素達到控制目標且沒有發生 低血糖的患者也以insulin glargine組為多14,18,19。 低血糖機率較少的因素除了insulin glargine沒有 明顯的作用高峰外，有些研究也觀察到長效型 胰島素類似物吸收的再現性比NPH好7,15,20,21。血 脂肪的變化上兩組患者沒有差異，治療的滿意 度以insulin glargine組患者要好14,17,18。Insulin detemir與NPH比較的臨床研究結果大致與insulin glargine相同，但是insulin glargine與NPH在體重 的增加上沒有差異，insulin detemir則比NPH體 重增加幅度較少 (表一) 14-21。
經濟效應上，insulin glargine及insulin detemir在單價上比NPH貴，但是因為患者低血 糖的機率明顯較少，因低血糖而需要治療與住 院的次數減少，所以直接的藥費雖然insulin glargine及insulin detemir比NPH多，但是在間接 的醫療費用上較少，有些研究發現使用insulin glargine及insulin detemir比NPH在整體的醫療花 費上並沒有增加甚至較少22,23。
Insulin glargine與insulin detemir 的 比較
Rosenstock 等人發表針對無法以口服降血 糖藥物有效控制血糖的第2型糖尿病患者，加 上insulin detemir每日注射一次或兩次與insulin glargine每日注射一次比較的臨床研究，結果 顯 示 兩 者 在 降 血 糖 的 效 果 上 沒 有 顯 著 的 差 異 (糖化血色素分別下降約1.5%)，但是注射insulin detemir的患者有55%需要每日注射兩次且每日 使用劑量比注射insulin glargine的患者較大(0.78
縮寫：IG : insulin glargine; IDet : insulin detemir; A1C: 糖化血色素; FPG: fasting plasma glucose。 a發生低血糖人數的百分比 (%)；b糖化血紅素目標為≦7.0%，其他目標為≦7.5%；c低血糖發生率episodes/patient-year；d數值為BMI(kg/m2)的變化；
e低血糖的發生次數；f與NPH比較之risk reduction (%)；ginsulin detemir 晚上或早晚各注射一次。 * p< 0.05 versus NPH；**
p< 0.05 insulin detemir versus insulin glargine.
表一：口服降血糖藥物無法有效控制血糖的第2型糖尿病患者，比較加上insulin glargine或insulin detemir 與NPH的臨床 研究
研究 人數 期間 藥物 研究前 A1C 研究結束
文獻 A1C (%) 變化 (%) A1C (%)
14 426 52週 IG晚 9.1 -0.8 8.3
NPH晚 8.9 -0.7 8.2
15 756 24週 IG晚 8.61 -1.65 6.96
NPH晚 8.56 -1.41 6.97
16 695 24週 IG早 9.1 -1.24* 7.8
IG晚 9.1 -0.96 8.1
NPH晚 9.1 -0.84 8.3
17 110 36週 IG晚 9.13 -1.99 7.14
NPH晚 9.26 -2.10 7.16
18 481 24週 IG晚 9.03 -1.38 7.65
NPH晚 9.21 -1.44 7.78
19 443 24週 IG晚 9.00 -1.10 7.90 NPH晚 9.05 -0.92 8.13 20 504 20週 IDet早 9.08 -1.58 7.50 IDet晚 8.88 -1.48 7.40 NPH晚 9.15 -1.74 7.35 21 475 24週 IDet早晚 8.6 -1.8 6.8
NPH早晚 8.5 -1.9 6.6 24 582 52週 IDet
g
8.64 -1.5 7.16IG晚 8.62 -1.5 7.12
A1C達到 平均FPG 每日胰島素 體重 全部 半夜
目標 (%) (mg/dL) 劑量 (kg or BMI) 低血糖 低血糖
- - 0.27 IU/kg +2.6 33
a
* 10a
*0.25 IU/kg +2.3 43 24
58.0
b
117 0.48 IU/kg*. +3.0 13.9c
* 4.0c
*57.3 120 0.42 IU/kg +2.8 17.7 6.9
43* 126 0.50 IU/kg +3.9 74
a
17a
*33 122 0.48 IU/kg +3.7 68 23*
32 124 0.46 IU/kg +2.9 75 38
50
b
102 0.69 IU/kg +2.6 5.4c
4.9c
50 108 0.66 IU/kg +3.5 8.0 7.2
50.4 116 36.2 IU - 5.0
c
* 1.1c
*48.0 120 31.2 IU 7.2 3.1
38.1 117 32.1 IU +1.4
d
682e
* 221e
*30.3 119 32.3 IU +1.3 1019 602
- 156 0.5 IU/kg +1.2 19.4
a
2.4a
*131 0.4 IU/kg +0.7* 16.0* 4.7*
142 0.4 IU/kg +1.6 32.3 13.4
70 136 65.6 IU +1.2* 44
f
* 54f
*74 146 45.0 IU +2.8
52
b
128 0.78 IU/kg** +2.7** 5.8c
1.3c
52 126 0.44 IU/kg +3.5 6.2 1.3
14 15 16
18
24 研究 文獻
21 20 19 17
IU/kg vs. 0.44 IU/kg)，不過注射insulin detemir比 注射insulin glargine的患者體重增加較少 (＋2.7 kg vs. ＋3.5 kg)24。
Insulin glargine及insulin detemir的 副作用
Insulin glargine與insulin detemir最常見的副 作 用 是 低 血 糖 ， 除 此 之 外 其 他 副 作 用 機 會 不 高。Insulin glargine由於是酸性液體在注射部位 會形成結晶，有些患者在注射後覺得有疼痛感，
但大多數疼痛感是輕微的並不需要因此而停用 或改用其他藥物。Insulin detemir在注射部位產 生過敏性反應的機會約有2-4%20,21,24，造成注射 部位有結節硬塊，雖然大多數是輕微的會自動 消散，但是也有較嚴重的個案需要改用其它胰
島素25,26，Insulin glargine的過敏性反應則較少
(＜1%)27。
Insulin glargine對IGF-1 receptor的親合力比 其他種類胰島素要強，且有研究顯示使用insulin glargine治療的第1型糖尿病患者血中IGF-1的濃 度較使用NPH的患者要高30,31。前瞻性的研究在 短期上 (四週至五年)並沒有發現insulin glargine 比其它種類胰島素有較高的癌症發生率，視網 膜病變方面與NPH治療的患者也沒有差異30,31。 有回溯性的調查觀察到使用insulin glargine治療 比使用其它種類胰島素治療發生癌症的關連性 較高，但是由於是回溯性的調查且各篇結果並
不一致32-35，因此除非有更進一步的證據，目前
建議insulin glargine的使用規範並沒有改變。
第 2型糖尿病患者臨床上使用胰島素 的建議
ADA與EASD建議2型糖尿病患者若使用 一種或兩種口服降血糖藥物治療後，而糖化血 色素仍≧7%，就應考慮加上基礎胰島素3。起始 方法是睡前注射一次insulin glargine或insulin detemir 或是NPH，而insulin glargine或insulin detemir也可以選擇早上注射。開始的劑量為每 日10 IU或是0.2 IU/kg，衛教患者每日測量指尖 早上空腹血糖，並依此調整胰島素劑量，一般 每3天增加2 IU，直到空腹血糖值達到目標範圍
(70-130 mg/dL)；如果空腹血糖較高(＞180 mg/
dL)，可考慮增加較大劑量，例如：每3天增加4 IU，口服降血糖藥物則繼續服用(圖一)。
如果空腹血糖已達到目標範圍(70-130 mg/
dL)，但是三個月後糖化血色素仍≧7%，則測量 午餐前、晚餐前及睡前血糖，在有較高血糖值 之前的那一餐加上第二次注射。通常起始給與4 IU速效胰島素，之後每3天調整2 IU，直到血糖 值達到目標範圍。若三個月後糖化血色素仍≧
7%，再次測量各餐餐前血糖並視需要加上第三 或第四次胰島素注射，若糖化血色素仍≧7%，
則建議測量飯後2小時的血糖，並依此調整餐前 速效胰島素使飯後血糖達到目標範圍(圖一)。
血糖控制不良的第2型糖尿病患者，除了加 上基礎胰島素外也可考慮加上biphasic insulin或 prandial insulin 36。Treating to Target in Type 2 Diabetes (4T) study針對已使用最大可忍受劑量 的metformin及sulfonylurea治療但糖化血色素仍
≧7%的患者，比較加上每日兩次biphasic insulin (insulin aspart 30)、每日三次prandial insulin (insulin aspart) 及每日一次或兩次basal insulin (insulin detemir)的效果。治療一年後糖化血色素 分別下降1.3%、1.4%與0.8%，糖化血色素≦
6.5%的比率分別為17.0%、23.9%與8.1%，統計 上biphasic insulin與 prandial insulin兩組沒有差別 但皆比basal insulin組要好37。第一年糖化血色素 連續兩次≧8.0%或第二年糖化血色素仍＞6.5%
的患者，則停用sulfonylurea加上第二種胰島素，
biphasic insulin組在中餐多注射prandial insulin一 次；prandial insulin組在睡前加上basal insulin；
basal insulin組則在三餐分別加上prandial insulin。治療三年後biphasic insulin組、prandial insulin組與basal insulin組分別有67.7%、73.6%
及81.6%的患者使用第二種胰島素，糖化血色素 比尚未使用胰島素前分別下降1.3%、1.4%與 1.2%，統計上三組間沒有差異。糖化血色素≦
6.5%的比率在prandial insulin組(44.79%)與basal insulin組(43.2%)皆比biphasic insulin組(31.9%)要 高，發生低血糖的中位數以prandial insulin組 (5.7/patient/year)最高、biphasic insulin組(3.0/
patient/year)次之，basal insulin組(1.7/patient/
year)最低。體重增加方面，basal insulin組(3.6 kg)比prandial insulin組(6.4 kg)及biphasic insulin 組(5.7 kg)都要少38。4T study的結果顯示，糖化 血色素的控制以口服降血糖藥物加上prandial insulin或basal insulin為基礎的治療皆比以 biphasic insulin為基礎的治療要好。其中以basal insulin為基礎的治療，發生低血糖的機會與體重 的增加都最低38。
大部分的研究顯示，insulin glargine與insulin detemir最後需用到每日0.4-0.6 IU/kg14-21,24，而且 臨床上在開始使用胰島素的同時，可能會減少 口服降血糖藥物的種類或劑量，此外有研究觀 察到原來糖化血色素越高、空腹血糖越高、體 重越重及alanine aminotransferase (ALT)越高的患 者，最後所需胰島素劑量越大17，因此有研究建 議若有減少口服降血糖藥物的種類或劑量的情 況或是原來糖化血色素或空腹血糖值較高時，可 考慮使用較大的初始劑量，例如每日由20 IU開 始，使血糖可以較快達到治療目標17。
使用 insulin glargine及insulin dete- mir後所面臨的問題
使用基礎胰島素治療之後，雖然血糖有明 顯的下降，但是只有不到60%的患者糖化血色素 可以達到治療目標 (表一)，因此有許多患者需 要再加上第二次或更多次的注射。Orals Plus Apidra and LANTUS研究顯示使用insulin glargine 加上口服降血糖藥物治療後，空腹血糖已≦120 mg/dL，糖化血色素仍＞6.5%的患者，在主要的 一 餐 加 上 速 效 胰 島 素 可 以 讓 糖 化 血 色 素 下 降 0.4%，有33.8%的患者達到糖化血色素≦6.5%的 目標39，其中原來糖化血色素＞7%的患者，在主 要的一餐加上速效胰島素可以讓糖化血色素下 降0.6%，其中52.2%的患者達到糖化血色素≦
7%的目標。臨床上當加上基礎胰島素後仍未達 到血糖治療目標時，有些醫師會改成預混型的 胰島素(如NovoMix ® 30)早晚注射一次，但是目 前沒有直接比較換成預混型胰島素或是在基礎 胰 島 素 上 加 打 一 次 速 效 胰 島 素 的 研 究 可 做 參 考。Rosenstock等人的研究顯示使用insulin glargine併用口服降血糖藥物治療後，糖化血色
素仍≧7.5%的患者，一組患者加上三餐飯前速 效胰島素，另一組改成預混型的胰島素(lispro mix 50/50)早晚注射一次，結果有較多使用 insulin glargine加上三次速效胰島素的患者達到 糖化血色素＜7%的目標(69% vs. 54%)40。
ADA與EASD建議患者注射基礎胰島素後空 腹血糖的目標訂為≦130 mg/dL (70-130 mg/dL)，
但是大多數的研究都將空腹血糖目標訂為≦100 mg/dL至≦120 mg/dL14-21,24。此外有些研究發現 糖化血色素下降程度與空腹血糖下降程度成正
比14,17,41，且insulin glargine與insulin detemir低血
糖的機會較少，因此如果患者不是低血糖的高 危險群，建議可將空腹血糖目標訂為小於100或 120 mg/dL，以增加患者糖化血色素達到治療目 標的機會。
長效型胰島素類似物由於調整的原則簡單，
除了衛教患者如何施打胰島素之外，可鼓勵患 者自行檢測指尖血糖，並依此調整胰島素的劑 量，有研究指出衛教患者自行調整胰島素劑量 比上定期由醫療人員指導調整，可以讓患者的 空腹血糖與糖化血色素下降較快且達到治療目 標的比率增加，自行調整劑量雖然會增加低血 糖 的 機 會 ， 但 嚴 重 低 血 糖 的 發 生 率 並 沒 有 增 加42,43。
結論
第2型糖尿病是一種慢性進行性的疾病，許 多患者必需依賴胰島素才能將血糖維持在良好 的範圍內。Insulin glargine 及insulin detemir低血 糖的機會較NPH少，且前兩者皆使用筆型注射 器的形式注射，在操作上較簡易也降低患者對 自行注射的恐懼感，減少許多患者在使用胰島 素治療時的障礙。雖然長效型胰島素類似物有 許多傳統胰島素沒有的優點，但是仍然需要醫 護人員針對患者個別的狀況做適當的衛教，才 能幫助較多的患者達到血糖控制的目標，並且 避免低血糖的發生。
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Long-acting Insulin Analogs in Type 2 Diabetes
Sun-Chen Liu, Chao-Hung Wang, and Ming-Nan Chien
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Mackay Memorial Hospital, Taipei, Taiwan
