季節性流感之診斷與治療
黃妙慧1 盛望徽2 胡婉妍2,3
1佛教慈濟醫療財團法人花蓮慈濟醫院 內科部
2國立臺灣大學醫學院附設醫院 內科部
3國立臺灣大學醫學院附設癌醫中心醫院 綜合內科部
摘要
流感的臨床表現可從無症狀的感染、發燒合併呼吸道及全身性症狀、到發展為重症合併 肺部或肺外併發症，此間免疫不全的患者常有不典型的臨床表現。在評估病人是否患有流感 時，應依據患者之臨床症狀及流行病學逕行診斷，不可過度倚賴檢驗結果。目前國內外的診 斷與治療指引，乃依照患者併發流感重症之風險高低、疾病嚴重度、以及時值流行期間與 否，提供相對應之流感檢測與治療建議。流感檢驗方法包括抗原檢測、核酸檢測、血清檢驗 及病毒培養等，其中核酸檢測被視為首選的檢驗方法。抗病毒藥物治療方面，非流感重症高 危險族群的病症通常為自限性；但若患者屬重症高風險族群、或是已出現危險徵兆乃至併發 重症，則建議及早使用抗病毒藥物。國內現已上巿的抗流感病毒藥物分為以 neuraminidase inhibitor 為機轉的 oseltamivir ( 口服劑型 )、peramivir ( 針劑注射 )、zanamivir ( 吸入劑型 )，以 及 cap-dependent endonuclease inhibitor 為機轉的 baloxavir ( 口服劑型 )，個別藥物之選擇、治 療劑量與療程須以宿主因素及疾病嚴重度調整。本文目的為透過彙整現今國內外流感最新的 診治指引，協助第一線醫師判斷合適投予各種抗流感病毒藥物的時機，以達到減少不必要的 抗生素使用、並預防流感重症之發生與避免社區傳播之目的。
關鍵詞：季節性流感 (Influenza)
流感快速篩檢 (Rapid influenza diagnostic tests) 核酸檢驗 (Nucleic acid test)
即時聚合酶連鎖反應 (Real-time PCR) 克流感 (Oseltamivir)
瑞貝塔 (Peramivir)
引 言
季節性流感 ( 簡稱流感 ) 是由 A 型流感病 毒 (influenza A virus) 及 B 型流感病毒 (influenza B virus) 引起的急性呼吸道疾病，主要經由飛沫 或直接接觸具有感染性的分泌物而感染。臺灣
一年四季皆有病例發生，但以秋冬季較易發生 流行，每年疫情流行約自 11 月開始，於 12 月 至隔年 2 月進入高峰，3 月後逐漸下降1。依據 2011 年至 2017 年台灣健保資料庫之次級資料 及疾病管制署傳染病通報系統估算統計資料，
每年約有 14% 的人因肺炎或流感而就醫；而門
聯絡人：胡婉妍 通訊處：台北市中山南路7 號 台大醫院內科部感染科
診就醫之流感病患中，約有 0.5% 需住院治療，
其中約 8% 的病患需收至加護病房治療，而流 感併發重症之死亡率可高達 2 成2。臨床醫師 若能妥善地利用診斷工具並謹慎判讀結果，除 可及早診斷流感並給予適切的治療外，亦可減 少不必要之檢驗或抗生素使用，並增加感染控 制和預防的成效3。在流感高風險族群中，及 早給予抗病毒藥物可縮短症狀持續的時間，減 少併發症產生，並下降死亡率4。目前國內外 的治療指引，依照病患不同的共病症、免疫狀 態、疾病嚴重度、以及時值流行期間與否，均 有提供流感病毒檢測與治療相對應之建議。此 篇的內容彙整美國感染症醫學會 2018 年出版 的 治 療 指 引 -- Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenza5及台灣感染症 醫學會於 2018 年制訂的「抗流感病毒藥物使用 建議」6，期能提供臨床醫師實務上對於流感的 檢測與治療的參考。
專題報導內容
一、季節性流感之檢測
流感的臨床表現可從無症狀的感染、發燒 合併全身及呼吸道症狀、到發展為重症合併肺 部或肺外的併發症7,8。患者本身的免疫狀況會 影響疾病的表現，如嬰幼兒、年長者及免疫不 全者等流感重症的高危險族群，感染時可能會 缺乏發燒或其他典型之類流感症狀，但有較高 比例發生中樞神經系統病變 ( 如意識改變、癲 癇 )、新發生之心血管疾病 ( 如心衰竭、急性心 肌梗塞、或是腦中風 )、或是慢性心肺疾病的急 性惡化8-12。
臨床醫師若能正確地診斷流感，可以避免 不必要的檢查和抗生素濫用，且能盡早使用抗 病毒藥物，減少病人的死亡和併發症。在評估 病患是否患有流感時，應以患者之臨床症狀及 流行病學依據逕行診斷，再搭配年齡、潛在疾 病、發病時間、疾病嚴重程度等條件給予適當 處置，不可以實驗室檢驗，特別是流感快篩的 結果，作為診斷及用藥依據。但當檢測的結果 會影響到臨床決策 ( 如抗病毒藥物或抗生素的
給予 ) 或是公共衛生政策 ( 如群突發的調查或介 入 ) 之施行時，就可考慮進行流感的檢測。以 下摘錄美國感染症醫學會依據病人的來源、疾 病嚴重度、是否為流感流行期，針對採檢的時 機、檢體來源、以及檢驗項目皆有相對應的建 議5。
(一)採檢時機
建議依臨床情境及病人症狀，來決定是否 應對病患進行流感檢驗5。
1. 流感流行期 ( 指社區環境中，有季節性 A 型或 B 型流感病毒的流行 )
I. 門急診患者
■ 建議應進行流感檢測的情況：
A. 流感重症的高風險族群 ( 表一 ) 如出現 類流感症狀 ( 註一 )、肺炎、或非特異性的呼吸 道症狀 ( 如無伴隨發燒之咳嗽 ) 時。
B. 有急性呼吸道症狀之患者 ( 無論發燒與 否 ) 合併慢性心肺疾病之急性惡化 ( 如 COPD、
氣喘、冠心病、心衰竭 ) 或是出現併發症 ( 如肺 炎 ) 時。
■ 可考慮檢測的情況：
非高風險族群且不須住院的患者，如有類 流感症狀 ( 註一 )、肺炎或非特異性的呼吸道症 狀時，若流感檢測的結果會影響到評估開立抗 病毒藥物、抗生素、或是其他檢驗之適應症，
可考慮做流感檢測。
II. 住院病患
A. 病人若因急性呼吸道疾病 ( 如肺炎 ) 需 要住院治療，無論是否有發燒，建議在入院時 做流感檢測。
B. 由於流感可能以慢性疾病的急性惡化來 表現，故所有慢性心肺疾病患者出現急性惡化 時，建議在入院時做流感檢測。
C. 由於免疫不全或其他流感重症高風險患 者常有不典型的疾病表現，在入院時一旦出現 急性呼吸道症狀，無論是否有發燒皆建議做流 感檢測。
D. 住院中的患者，若出現不明原因之急性 呼吸道症狀或呼吸窘迫時，無論是否有發燒皆 建議做流感檢測。
2. 非流行期 I. 門急診患者
免疫不全或其他流感重症高風險族群若出 現急性呼吸道症狀時，可考慮做流感檢測。
II. 住院病患
■ 建議應於入院時檢測的情況：病人入院 時無論發燒與否，若有急性呼吸道疾病，且近 期曾與流感確診病人接觸、與流感群聚事件有 流行病學上之關聯、有不明原因之發燒合併呼 吸道疾病之群聚史、或是最近曾到流感疫情流 行地區之旅遊史。
■ 可考慮檢測的情況：小孩、免疫不全或 其他流感重症高風險族群若出現發燒合併急性 呼吸道疾病時；或是住院病人在家中接觸之成 員乃流感重症之高風險族群；又或是受流感曝 露者其家中成員為流感重症之高風險族群，而 檢測的結果會影響到抗病毒藥物的使用或是預 防性投藥的決策時。
註一、類流感病例定義一般需同時符合下 列三項條件：
1. 突 然 發 病、 有 發 燒 ( 耳 溫≥ 38℃ ) 及呼 吸道症狀；2. 肌肉酸痛或頭痛或極度倦怠感；
3. 需 排 除 單 純 性 流 鼻 水、 扁 桃 腺 炎 及 支 氣 管 炎1。
(二)檢驗方法介紹
每種流感病毒的檢驗方法皆有其適用的情 況與限制，且不同的實驗室所能提供的檢驗方 法不盡相同。在選擇檢驗項目及判讀結果時，
需考慮疾病的盛行率、病人嚴重度、症狀持續 的時間、以及檢驗方法本身之限制 ( 表二 )。
1. 快速抗原檢測 Rapid influenza diagnostic tests, RIDTs
又被稱為流感快篩，藉偵測 A 型及 B 型流 感病毒的抗原，可快速 (10-15 分鐘 ) 知道檢驗 結果，適用於門急診間即時檢測 (point-of-care testing)。但其檢測的敏感性平均只有 62%，且 成人 (~54%) 低於小孩 (~67%)。在呼吸道症狀開 始的 48-72 小時間做採檢可有最好的敏感度13。
2. 快速核酸檢測 Rapid molecular assays 快速檢驗 (15-30 分鐘 ) 呼吸道檢體中的 A 型及 B 型流感病毒核酸，可供即時檢測且其敏 感度高於快速抗原檢測14。
3. 免疫螢光檢驗 Immunofluorescence assays 包含直接及間接螢光抗體偵測流感病毒的 抗原，檢測時間需 2-4 小時，其敏感性雖高於快 速抗原檢測，但敏感性及特異性皆不及核酸檢 驗或細胞培養14。
4. 病毒核酸檢驗 ( 聚合酶連鎖反應 ) Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) 表一：流感重症之高風險族群及流感高傳播族群1,6
高風險族群
( 因免疫力低下，比平常人有較多機會感染流感及出現嚴 重併發症 )
高傳播族群
( 因工作因素可能傳染給高風險族群或是處於容易造成傳 播之場所者 )
65 歲以上之成人 醫療院所之醫護工作人員
未滿 5 歲幼兒 慢性照護機構之工作人員
患有慢性肺病 ( 含氣喘 )、心血管疾病、腎臟、肝臟、神
經 *、血液或代謝疾病 ( 含糖尿病 ) 者 幼兒園托育人員及托育機構專業人員 長期服用阿斯匹靈的兒童和青少年 (18 歲或以下 )，以及
感染流感病毒後可能併發雷氏症候群 (Reye syndrome) 者 居住於安養、養護等長期照護機構之受照顧者
免疫功能不全或使用免疫抑制劑者 於學校就讀之學生
任何孕期以及產後兩週內之婦女 與流感重症高風險族群同住或其照顧者
肥胖者 (BMI ≥ 30 kg/m2) 禽畜養殖等相關行業工作人員、動物園工作人員及動物防 護理之家和其他慢性照護機構住民 疫人員
* 含腦部、脊髓、周邊神經、肌肉病變，如：腦性麻痺、癲癇、中風、智能不足、發展遲緩、肌肉萎縮、脊髓損傷。
為高度敏感性及高特異性的檢驗方法，一 般檢測時間需時 4-6 小時或是更久，有些較新的 快速檢測甚至可在 60-80 分鐘內完成檢驗。可作 為快速檢測後的確認檢驗 (confirmatory test)。
5. 複 合 式 核 酸 檢 驗 Multiplex molecular assays
可同時檢測多種呼吸道病原體 ( 數種至十幾 種 )，所需檢驗時間為 1-8 小時，為免疫功能不 全患者首選的檢驗方式，也可應用在其他住院 病患的檢測。
6. 病毒培養 Tissue cell culture & Rapid cell culture (shell vial and cell mixtures)
利用細胞培養流感病毒，可了解流行的菌 株及其分型，在群突發的事件中也可做為調查 的依據。但檢驗時間需數天至數周，無法作為 即時診斷之用。Shell vial culture 為改良的病毒 培養方法，可縮短培養及檢測時間至 1-3 日。
(三) 採檢部位與檢驗方法
依不同的臨床情境與疾病嚴重度，選擇流 感病毒檢驗的採檢部位與檢驗方法5。
1. 門急診病患
■ 在症狀出現後儘早採檢上呼吸道檢體 做 流 感 檢 驗， 最 好 能 在 症 狀 開 始 的 4 天 內 進
行。上呼吸道檢體中，首選為鼻咽腔 (nasopha- ryngeal) 檢體，其檢出率最高。其次為鼻腔拭 子 (nasal swab) 及喉頭拭子 (throat swab) 兩項檢 驗同時採檢，檢出率會優於只單做其中一項檢 驗。若是僅能做一項檢驗，則以鼻腔拭子的檢 出率優於喉頭拭子。
■ 檢驗方法以快速核酸檢測優於快速抗原 檢測。
2. 住院病患
◆ 無嚴重下呼吸道併發症的患者，應採集 上呼吸道檢體送檢，其採檢原則 ( 採檢部位優先 次序 ) 與門急診病患相同。
◆ 重症呼吸衰竭的病患，即使上呼吸道採 檢結果顯示流感檢驗為陰性，也應以氣管內抽 吸或是支氣管肺泡沖洗方式採集下呼吸道檢體 做流感檢驗15。
■ 住院病患的檢驗方法以核酸檢測為首 選。對於免疫功能不全的患者，美國感染症醫 學會建議可使用具流感偵測能力之複合式核酸 檢驗方法進行篩檢５。
■ 住院病患除非沒有更好的選擇，否則不 建議使用快速抗原檢測或免疫螢光法做為流感 檢測；且當檢驗結果為陰性時，需進一步以核 酸檢測來驗證實驗結果的正確性。
表二：流感檢測方法5
檢驗名稱 方法 A 型流感病毒分型 檢驗時間 準確度
快速抗原檢測
Rapid influenza diagnostic test 偵測抗原 否 10-15 分鐘
中低敏感性 高特異性 快速核酸檢測
Rapid molecular assays 核酸擴增 否 15-30 分鐘
高敏感性 高特異性 免疫螢光檢驗
Immunofluorescence assays 偵測抗原 否 1-4 小時
中敏感性 高特異性 病毒核酸檢驗
Molecular assays (RT-PCR) 核酸擴增 可 1-8 小時
高敏感性 高特異性 複合式核酸檢驗
Multiplex molecular assays 核酸擴增 可 1-2 小時
高敏感性 高特異性 快速培養
Rapid cell culture
(shell vial and cell mixtures)
病毒培養 可 1-3
日
高敏感性 高特異性
病毒培養
Tissue cell culture 病毒培養 可 3-10
日
高敏感性 高特異性
季節性流感之治療
臨床醫師在評估患者是否有流感時，應以 臨床症狀及流行病學 ( 社區中疫情、群聚或接觸 史 ) 條件作為診斷依據，不應以實驗室檢驗，尤 其是快速抗原檢驗的結果，作為診斷及用藥的 依據。且即使病人已於該季接種過流感疫苗，
也不能以此排除流感的可能性。
1. 符合下列狀況的病患，若疑似或確診流 感，應盡快給予抗病毒藥物治療6
A. 疑似或確診為流感之輕症患者，且為流 感重症高風險族群 ( 表一 )。
B. 出現危險徵兆者 ( 註二 ) 或臨床醫師判斷 有需要住院的病人。
C. 疑似或確認為流感重症患者，包括生命 徵象不穩定及需入住加護病房之病人。
以上情況，在類流感症狀出現後 48 小時內 給予藥物治療效果最佳；然而有些研究顯示病 情較嚴重或需住院之病人若症狀超過 48 小時才 投予抗流感藥物，仍能縮短住院天數或減低死 亡率16。
2. 下列疑似或確診為流感之輕症患者，可 考慮給予抗流感病毒藥物治療6
A. 若為流感高傳播族群 ( 表一 )，可考慮於 類流感症狀出現後 48 小時內給予抗病毒藥物治 療。
B. 由於流感多為自限性，若非高風險或高 傳播族群，通常不需使用抗病毒藥物治療，除 非臨床醫師評估後認為仍有投藥之必要性或防 疫風險。
抗流感藥物劑量與療程
抗 流 感 病 毒 的 藥 物 選 擇、 治 療 對 象、 劑 量、及療程可參考表三及各種藥物仿單上之建 議。針對特殊族群用藥之考量如下：
1. Oseltamivir 為懷孕及哺乳中婦女首選藥 物。因孕婦的肺容量下降，吸入型 zanamivir 的 藥物分佈會受影響 ; 而 peramivir 與 baloxavir 在 孕婦的安全性資料不足17。
2. 肥胖者及使用葉克膜 (ECMO) 病人使用 oseltamivir 之劑量原則上與一般成人標準劑量相 同18,19。
表三：抗流感藥物使用對象、劑量與療程6,20
藥物 Oseltamivir Peramivir Zanamivir Baloxavir 商品名 Tamiflu® 克流感
Eraflu® 易剋冒
Rapiacta® 瑞貝塔 Relenza TM 瑞樂沙
Xofluza TM
機轉 Neuraminidase inhibitor1 Cap-dependent endonuclease inhibitor
途徑 口服 靜脈注射 吸入 口服
適用年齡 成人及小兒
( 除早產兒 )
成人及小兒 ( 除早產及新生兒 )
5 歲以上 12 歲以上 ( 症狀開始≦ 48 小時 )
治療劑量
輕症 重症 輕症 重症 僅建議用於輕症無併發症者3
< 13 歲依體重調整劑量；
≧ 13 歲或體重≧ 40kg 者 75mg BID
成人 300mg；
小兒 10mg/kg ( 單次 )
成人 600mg QD 10mg (2 劑 ) BID
依體重 40-80kg: 40mg
≧ 80kg: 80mg ( 單次 )
治療時間 5 日 5 日2 1 日 可依症狀連續
反覆投予2
5 日 1 日
1. 不建議合併使用不同種類的 neuraminidase inhibitor 作為治療。
2. 對於免疫不全患者或是有嚴重下呼吸道併發症的患者 ( 如：移植病人、呼吸衰竭、ARDS)，因其病毒複製及排出的時間 較長，可考慮延長治療時間。
3. 不適用吸入型 zanamivir 的情況：(1) 流感肺炎需住院治療者；(2) 免疫不全病人流感快篩檢驗陽性；(3) 預期無法配合正 確使用吸入型者；(4) 預期吸入粉末型藥物後可能會出現支氣管痙攣者 ( 如：COPD 及氣喘病人 )。
3. 流感重症患者，可依個別病情評估是否 需增加藥物劑量 (oseltamivir 150mg BID) 或延長 治療療程20。對於流感重症病患使用抗流感藥 物的最佳療程時間目前尚缺乏足夠臨床證據，
建 議 若 病 況 於 使 用 抗 流 感 藥 物 5 天 後 仍 未 改 善，可考慮重新採檢 ( 以下呼吸道檢體為佳 ) 做 流感病毒檢測6，並積極尋找其他影響病情之因 素 ( 如繼發性細菌或黴菌感染 )。
註二、危險徵兆包括：呼吸急促、呼吸困 難、發紺、血痰、胸痛、意識改變、低血壓、
高燒持續 72 小時、或上呼吸道症狀已改善但發 燒及咳嗽加劇等臨床矛盾現象。另兒童之危險 徵兆尚包含不容易喚醒、活動力低下、無法進 食、脫水或異常躁動等。
參考文獻
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Diagnosis and Treatment of Seasonal Influenza
Miao-Hui Huang1, Wang-Huei Sheng2, and Un-In Wu2,3
1Department of Internal Medicine, Hualien Tzu Chi Hospital, Buddhist Tzu Chi Medical Foundation, Hualien, Taiwan;
2Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan;
3Department of Internal Medicine, National Taiwan University Cancer Center, Taipei, Taiwan
Influenza has a broad spectrum of clinical manifestations that range from asymptomatic infection, to febrile respiratory illness with systemic signs and symptoms, and even to severe pulmonary or extrapulmonary complications.
Notably, immunocompromised patients may also present without typical findings of influenza. The management of a patient with suspected influenza should be based on clinical judgement and local epidemiological factors, and should not be directed by laboratory results alone. Current guidelines provide recommendations for proper selection of diagnostic modalities and antiviral agents based on the risk assessment of complications, disease severity, and the influenza activity in the community. Available influenza tests include antigen detection, nucleic acid amplification tests, serologic testing and viral culture. Of these, nucleic acid amplification tests are most recommended to improve detection of influenza virus infection. While uncomplicated influenza is usually self-limited among patients without risk factors of complications, antiviral therapy should be prescribed immediately to patients at high risk of complicated influenza, those with danger signs or severe infection. Approved antiviral agents include neuraminidase inhibitors (oral oseltamivir, inhaled zanamivir, and intravenous peramivir) and cap-dependent endonuclease inhibitor (oral baloxavir). Selection of these antiviral agents and adjustment of the dosage and treatment duration have to be tailored according to the host factors and disease severity. In this article, we summarize major recommendations put forward by recent guidelines for the diagnosis and treatment of influenza, including use of various diagnostic tools and antiviral agents. We aim to facilitate clinicians in making more timely and appropriate diagnosis in order to avoid unnecessary antibiotics use, and to reduce risk of post-influenza complications and disease transmission. (J Intern Med Taiwan 2020; 31: 11-17)
