行政院國家科學委員會專題研究計畫 成果報告

行政院國家科學委員會專題研究計畫 成果報告

從基因網路的次序結構變異探索癌症相關基因群 研究成果報告(精簡版)

計 畫 類 別 ： 個別型

計 畫 編 號 ： NSC 95-2221-E-468-006-

執 行 期 間 ： 95 年 08 月 01 日至 96 年 07 月 31 日 執 行 單 位 ： 亞洲大學生物科技學系

計 畫 主 持 人 ： 張培均

計畫參與人員： 博士班研究生-兼任助理：石貴中

碩士班研究生-兼任助理：陳彥州、李崇鴻

處 理 方 式 ： 本計畫可公開查詢

中 華 民 國 96 年 10 月 31 日

行政院國家科學委員會補助專題研究計畫 ■ 成 果 報 告

□期中進度報告

從基因網路的次序結構變異探索癌症相關基因群

計畫類別：■個別型計畫 □ 整合型計畫 計畫編號：NSC95-2221-E-468-006－

執行期間：95 年 8 月 1 日至 96 年 7 月 31 日

計畫主持人：張培均 共同主持人：

計畫參與人員：陳彥州、李崇鴻、石貴中

成果報告類型(依經費核定清單規定繳交)：■精簡報告 □完整報告

本成果報告包括以下應繳交之附件：

□赴國外出差或研習心得報告一份

□赴大陸地區出差或研習心得報告一份

□出席國際學術會議心得報告及發表之論文各一份

□國際合作研究計畫國外研究報告書一份

處理方式：除產學合作研究計畫、提升產業技術及人才培育研究計畫、

列管計畫及下列情形者外，得立即公開查詢

□涉及專利或其他智慧財產權，□一年□二年後可公開查詢

執行單位：亞洲大學生物科技與生物資訊學系

中 華 民 國 96 年 10 月 31 日

英文摘要

Keywords : cancer, microarray, gene ordering network, differentially expressed gene, fold-change, t-test, Mann-Whitney-Wilcoxon-Rank-Sum-test.

One of the main objectives in the microarray analysis is the identification of cancer-related genes. The earlier approaches such as simple fold-change, t-test, and Mann-Whitney-Wilcoxon-Rank-Sum-test are all based on the gene with differential expression in a tumor-versus-normal comparison. The fold-change method obvious disadvantage that it dose not provide a significance estimate for the observed changes and that the necessary cutoff values are essentially arbitrary. The t-test and the Mann-Whitney-Wilcoxon-Rank-Sum-test are more robust than the fold-change method, but it lack the biological meaning regarding the statistic significance. The evolution of cancer is the result of mutant accumulation that causes the variation of gene regulation network. The gene regulation network of one cell state corresponds to one gene ordering network. We have developed a novel method based on gene ordering network to discover the cancer-related genes that bring significance changes of gene network in a tumor-versus-normal comparison. With our method, the number of cancer-related genes is much more compares with the results from the other screening methods. However, these significance genes need to identify in the future.

中文摘要

關 鍵 詞 ： 癌 症 ， 微 陣 列 晶 片 ， 基 因 次 序 網 路 ， 差 異 表 現 基 因 ， 倍 數 法 ，t- 檢 定 ， Mann-Whitney-Wilcoxon 序數和檢定。

癌症相關基因的確認是微陣列分析的主題之一，早期的方法像簡單倍數法、t-檢定以 及 Mann-Whitney-Wilcoxon 序數和檢定，均是針對癌症樣本對正常樣本實驗中相同基因的 表現量差異作統計檢定，倍數法最明顯的缺點是，關於倍數臨界值的決定過於任意而缺少 顯著性的估計，t-檢定以及 Mann-Whitney-Wilcoxon 序數和檢定雖然較穩健，然而，其統 計上的顯著性卻缺少與之對應的生物意義。癌症的發生是基因突變累積的結果，以致於造 成基因調控網路的變動，一個細胞狀態下的基因調控網路對應一個基因次序網路，根據基 因在癌症樣本對正常樣本實驗中，是否會引起次序網路結構的重大改變，我們發展了一個 新的癌症相關基因篩檢法。以此方法篩檢出的癌症相關基因數目明顯多餘其他方法所篩檢 出的基因數目，無論如何，這些基因都有待進一步驗證。

研究目的

細胞的癌化是基因變異累積的結果，使得基因的表現或功能改變，進而細胞內整 體基因間調控亦發生改變。癌細胞具有正常細胞所沒有的許多能力，例如；癌細胞的生 長與細胞分裂是不受控制的，正常細胞在某些情況下會啟動自殺機制，癌細胞失去這種 機制，癌細胞會刺激血管增生以獲得養分，癌細胞可以不斷做細胞分裂，癌細胞可以侵 犯不同組織的其他器官，這些能力使癌症病人失去生命。

癌症相關基因是研究癌症的診斷、形成與治療的關鍵，近幾年來，基因微陣列技 術被大量應用於癌症相關基因的研究，癌症相關基因的篩檢則是根據癌組織與正常組織 間，基因的表現量是否有顯著差異，並以各種統計分析的方法來檢定，然而，統計上表 現量差異不顯著的基因，卻不能斷定就一定與癌症無關。

基因表現量的次序結構，可以反應一個細胞的狀態，正常細胞以及不同類型的癌 症細胞間，其基因表現量的次序結構皆不同。本計畫從基因表現次序結構變異的觀點，

來發展一個全新的癌症相關基因篩檢方法。顯著的次序結構變異與顯著的表現量變異，

我們將對這兩種篩檢癌症相關基因的觀點作分析與比較。

文獻探討

DNA 微陣列技術可以同時偵測數千甚至上萬個基因的表現，如此強而有力的工具 被廣泛應用在癌症分類、癌症標記基因篩選、基因調控模型推論、功能基因體學等方面 的研究(Winzeler et al., 1999; Chen et al., 2001; Yu et al., 2004; Morley et al., 2004; Chen et al., 2005)，其中一個最主要的應用，是去比較兩個不同細胞狀態的基因表現差異，例如；

有特殊處理的細胞對未特殊處理的細胞，疾病組織對正常組織，突變細胞株對野生細胞 株等等，這一類的研究，主要以統計學的方法去確認那些基因有明顯的表現差異，以下 是常用的三種統計檢定基因有無表現差異的方法：

1. 倍數改變法（Fold-Change）

這是早期DNA 微陣列數據分析常用的方法(Schena et al., 1995; DeRisi et al., 1997)，其判斷是否有基因表現差異的依據，是看基因在實驗組與對照組的 表現量增加或減少，是否有超過一定的倍數（h），並以下式來檢定：

log( ) | log( )

1

2

h

x x >

|

其中x 與₁ x 分別代表基因 x 在實驗組與對照組的平均表現量，在一定的顯著₂ 性下，h 的值與該基因的表現度有關(Chen et al., 1997)。

2. t-檢定法（t-test）

兩群或兩樣本（實驗組與對照組）的 t-檢定法其公式如下：

2 1

2 1

1 1

n S n

x x

p e

+

= − T

2 ) 1 ( ) 1 (

2 1

2 2 2 2 1 1

− +

− +

= −

n n

s n s S_p n

其中 n1與 n2為兩樣本的個別實驗次數，x 與₁ x 分別代表基因 x 在兩樣本實₂ 驗中的平均表現量，t-檢定通常要求實驗數據呈現常態分佈，因此，原始基 因表現量數據須做對數轉換（xÆlog(x)），使接近常態分佈，若觀察值為Te,obs， 則p-vale 為 Prob(|Te| > Te,obs)。因此，可以定義臨界 p-vale 作為有否基因表現 差異的判斷。以此為基礎並進一步改進的方法則有微陣列數據顯著性分析法 (SAM) (Tusher et al., 2001)。

3. Mann-Whitney-Wilcoxon Rank Sum 檢定

Mann-Whitney-Wilcoxon Rank Sum Test 用來檢定兩群體對於某一變數有 否顯著差異。假設兩樣本分別做了n1與n2次的實驗，若要檢定基因x 在這兩 個樣本中的表現有無差異，首先，將兩群實驗關於x 基因的表現量混合排序，

並依序分配序數1~N，N= n1+n2，接著計算第一群的序數總和R，並計算下式 的值：

12 ) 1 (

2 ) 1 (

2 1

1

+

− + N n n

N R n

上式的值對R 的分佈接近標準常態分佈，因此，可以用來估計 p-value，若觀 察的R 值為 Robs， 則p-value 為 Prob(|R| > R,obs)，因此，可以定義臨界 p-vale

作為有否基因表現差異的判斷(Chen et al., 1997; Chambers et al., 1999)。

以上為主要用於篩檢癌症相關基因的統計檢定法，皆是針對個別基因表現量的變 化。

我們在發展癌症診斷方法的過程中，提出了以基因網路的次序結構來做癌症分類的 方法(Liu et al., 2005)。當兩個基因i與j在DNA微陣列上的信號強度，如果具有顯著次序 關係；即次序關係係數rij大於某一顯著性門檻值，則建立這兩個基因的連線：

( )





≤

>

= −

−

−

− −

=

+

=

∑

i s j s

i s j s i

s j s i

s j s

N s

i s j s j

i

x x

x x x

x x x

x x

N

x x

] 0 [

] 1 [

1 max min

γ

上式中 是實驗樣本s中基因i的表現信號強度；N 為樣本總數； 與 則為實

驗樣本中最大與最小基因表現信號強度。

i

x

x

x

次序結構網路是一個有向圖(directed graph)，連線i → j 意味著基因 i 的信號強度 比基因 j 來得低，我們定義 i 與 j 的連線為 i 流出而 j 流入，若 i 與 j 的連線具雙向性，

我們定義為對等狀態。所以當某一個基因有很高的由內向外連線，表示這個基因有相對 較低的表現信號強度；當某一個基因有很高的由外向內連線表示這個基因有相對較高的 表現信號強度。因為我們不知道此次序關係係數rij的分佈，因此，門檻值的決定採用隨 機取樣測試的過程來模擬樣本空間的分佈：(a) 隨機自各個實驗樣本中選取一對基因構 成一組基因對，重複此過程5000 次；(b) 對於這些隨機選取的各組基因對，分別計算次 序關係係數 (p = 1, 2, …, 5000)；(c) 由上述可以獲得一個次序關係係數的分布，以 這個次序關係係數分布的顯著水平5% (P < 0.05)做為建構次序結構網路的門檻值。

γp

在研究的過程中，我們發現，不同類型癌症的次序結構網路，不僅具有保守性，其 節點連線分佈皆遵循幕次定律(power law)，這不僅表示不同的癌症有不同的次序結構 性，例如：局部自我相似性(Gisiger, 2001)，也意味著這種結構性的不同是廣泛的，而 非少數基因引起的差異(Strogatz et al., 2001; Albert and Barabasi 2005)。事實上，蛋白質 交互作用網路與代謝路徑網路也具有相同的特性(Jeong et al., 2001 )。因此，我們利用不 同細胞狀態具有不同的基因網路次序結構，來比較分析，探討造成癌症次序結構不同於 正常細胞的基因，而這些基因在這二種細胞狀態下，不一定有明顯的基因表現差異。

研究方法

（1） 微陣列資料庫來源：

我們使用Oncomine database 作為微陣列基因表現的數據來源(Rhodes et al., 2004)，其中包含 6,732 個 DNA 微陣列實驗，約 7,080,000 筆基因表現數據。

由於 Affymetrix 的晶片有較好的數據品質，我們將只採用 Affymetrix 的晶 片所做實驗數據。

（2） 癌症相關基因的篩檢方法-比較癌組織與正常組織或癌細胞與正常細胞 基因網路次序結構差異的可能性估計：

我們將考慮每個基因的流入、流出與對等三種狀況，以流出為例；假 設在癌症組織樣本裡，基因 g 流出之連線分別連接基因群 St的基因集合，

而在正常組織樣本裡，基因g 流出之連線分別連接基因群 Sn的基因集合，

若基因群Sn與St的基因個數為x 與 y，微陣列的基因總數為 N，St與Sn的

交集基因數為k，利用超幾何分佈應用於估計兩個不同類別事件關連性的觀

念(Bussemaker et al., 2001)，則基因 g 在兩種組織內的連線狀態關連性的 p-vale 為：

∑

=

−

= ^{min[ yx, ]} − k

i N

k y N

i k y i

C C p C

令基因的流入、流出與對等三種狀況的p-value 分別為pi、po以及pe，.我們

定義基因 g 在癌症組織樣本與在正常組織樣本裡，造成網路次序結構差異

的可能性為：

Ps=pi+po+pe

Ps的值越大表示差異性越大，對每個基因計算其Ps，即可以估計每個基因對 造成基因次序結構差異的貢獻程度。

結果與討論

本計畫篩檢出來的各種癌症相關基因如下表：

Cancer Type Significance Gene

Pancreatic Cancer

AKR1C,AKR1C,ALDH1A,AMF,AMY2,AMY2,ANXA,ATP2B,BRWD,BZW,CCL,CD4,CEACAM, CLP,COL1A2,CPA1,CPA2,CPB1,CSDA,CSDE1,CTRB1,CTRB1,CXCL1,DICER1,DUOX2,EDN3, EGLN1,ELA2A,ELA3A,ELA3B,FBXO11,FBXO21,GAPDH,GATA4,GATM,GCG,GCLM,GNGT1, GP2,GPR20,H19,HIF1A,HMGA1,HNRPC,IAPP,IGF2,IGHA1,IGHG1,IL8,KLF6,KRT17,KRT18, KRT19,LAMC2,MALAT1,MAP4K4,MGAT4B,MRLC2,NFE2L2,NRBF2,NRIP1,NTAN1,PGLS, PLS3,PNLIP,PNLIPRP1,PNRC1,PRKAR2A,PRSS1,PRSS2,PSAP,RAB11A,RAB1A,RAE1,RANBP5, REG1A,REG1B,RHOQ,ROCK1,RPL22L1,RPL7A,RPS16,RPS2,RPS3,SAT1,SERPINA3,SGMS1, SLC3A2,SOD2,SQSTM1,STX16,SYPL1,TFPI2,TMED2,TMEM51,TNFRSF19,TUG1,TXN,USP12, USP3,USP34,USP6NL,VIM,VTA1,WWP1,YWHAB,YWHAQ,YWHAZ,ZNF266,ZNF395,ZNF451, ZNF580

Liver Cancer

PLEK,C11orf54,UQCRB,DUSP9,ZNF517,FLNA,CRLF1,SART1,OGDH,NCAPH2,GPT2,NBPF14, OBSL1,DAK,DDX54,MAP7D2,LARS2,PEO1,EIF4G1,TIRAP,TADA3L,IL1B,TMEM8,CHTF18, MYO18A,RBCK1,NINJ1,SETD2,NPLOC4,CREB3L2,FRAT2,ZNF259,SCAMP5, APEH, FZD2, TRPV2,NXN,GBF1,BMP4,TCEA3,TUBB3,NR2F6,NKD1,SNAPC2,ZNF426,RGNEF, SMTN, RANGAP1,USP4,NR5A1,IMPA2,CHPF,PCYOX1,DNAJC5,TBC1D17,MGC70857,EHMT2, SPG7, EP400,PPP2R5D,VIL1,EDC3,BCL2L1,AKT1,FASN,M6PRBP1,HDAC7A,CHST3, CHAF1A,FKBP8, NUDC,NAP1L4,HDAC10,ASPSCR1,DHRS2,FAM129B,LOC93622,MYH9,MRPS26,GSK3A, RIC8A,TRRAP,MAEA,FLJ10769,CLK3,NFATC3,TNIP1,FGFR1,GDF15,TGFB1,RAGE,ITGA3, UBE2O,GORASP2,GSTT1,TRIOBP,IGF2,KIAA0323,PLAU,BAIAP2,BYSL,LSS,PHGDH,PHC2, LONP1,CSNK2A2,FSCN1,BFSP1,FLNC,PGAM1,ANXA11,EIF3S8,HDLBP,PPM1G,HYOU1, GRN,PLK2,CAPN1,VAT1,SAAL1,PTRF,GAMT,AP1M1,SIAHBP1,POLDIP3,COPA,MYO1C, GAPDH,GNB1,GLTSCR2,OAZ1,SREBF1,MYL9,PLAT,PRPF8,TRIM28,KEAP1,CAPN2,MAL2, HMG20B,DAP,C18orf24,TCF7,ALDOA,CALM3,GAPDH,MCM5,QPRT,SLC25A11,ENOSF1, PKM2,BRD4,PDXK,SNRPD3,GNB2,RNH1,PSMC3,SNRPB,FER1L3,USP11,RPS2,THBS1,CDT1 ,SNX5,CNN2,DHX30,KRT18,TPM1,TGM2,YIPF3,C20orf149,MSN,NT5DC2,COPE,STK25, IGF2BP1,CST3,RPL10A,CTNNBL1,MAP4,KRT19,FARSA,ADAR,SND1,SCD,CPNE1,LMNA, PLK1,SLC2A1,CDC20,TAGLN,S100A16,KRT8,GDI2,MAGED1,COTL1,IGF2,SF3B2,EPB49, ARHGDIA,CCNG1,TXNDC5,SERPINE1,TUFM,LASP1,PYCR1,ARF1,BAT3,CTNNA1,RPS9, ACTG1,DDX21,IGFBP3,BSG,ADFP,ACTN1,HLA-A,CCT7,AHCY,CAV1,ANXA2,SLC25A39, CLTC,IMPDH2,VIM,VCP,PRMT5,ENO1,SLC25A3,HMGA1,TPX2,HSP90AB1,PECI,HLA-B, TUBB2C,PHB,P4HB,SPARC,EEF1G,RPL4,TUBB,FN1,EIF4A1,RPS2,ANXA2P2,SLC25A6, CFL1,FTL,TF,RPL27A,RPL27,RPS24,RPL37A,RPS23,RPL19,APOA1,MYL6,CLU,SLC25A5, APOA2,PSMA7,RPS15,B2M,RPL21,TMSB10,VTN,RPL36,LOC729236,RPLP1,APOB,SERPINA1, LGALS1,RPL31,S100A6,RPS20,RPL32,H2AFZ,HMGB1,COX7C,SDHD,RPS11,RPL30,APOH, RPL37,RPL41,TTR,SNRPD2,ATP5O,ATF5,NDUFS5,COX6B1,SHFM1,RPL39,TDO2,RPL35A, ANG,SNRPG,DC2,HP,FGA,ATP5E,RPL35,HINT1,UQCRQ,NDUFA4,SERF2,RPS21,RPL34, RPL36A,COX7A2,TXN,CCDC72,RPS29,TMSB4X,SEPP1,RPL38,HSPE1,SERPINA3,RPS19, FGG,ALB,RPL41,HBA2,ACSL1,UCRC,AFP,COX17,HBG2,SERPINC1,NDUFA6,APCS,ITIH4, COX7B,CYP2E1,H19,CFHR1,C11orf10,C14orf2,NOLA3,MT1G,PLGLB2,H3F3A,ATP5I,SERPING1, CPS1,ALDOB,CRP,C14orf156,ORM1,HBA1,MEG3,C4B,SEC61G,RPS10,POMP,COX8A,SNRPE,

TCEB2,UBL5,PAH,ATP5J,USMG5,FGL1,MALAT1,C9,ATP5J2,RPS27,HSPC152,AZGP1,SUB1, CFHR2,MGST1,PLG,CFB,FGB,HLA-C,CP,ATP5L,ANGPTL3,HRSP12,GC,HPX,COX6A1,RPS28, RPS26,SAA2,HBG1,ITIH3,FBXO10,FABP1,SAA1,COX6C,ALAS2,LOC646949,RPS27A,NDUFB2, UQCRB,EIF4G1,SPDEF

Prostate Cancer

IGFBP1,EDC3,ITGA3,CRISP3,EDEM2,EMILIN2,AYTL2,SHC1,G6PD,ALDH3B1,DAK,IDH2, STK25,QSOX1,LOC648232,NPLOC4,POMGNT1,BTBD2,C19orf6,OSGIN1,FAM38A,ZNF552, COG4,RXRA,EEF1A2,TPBG,FHOD1,ITGB2,WNT7B,TNFAIP2,ZNF629,LOC129607,SLCO4A1, MGAT4B,EFHD2,KRT14,PXN,GIPC1,AKT1,SEMA4B,EIF4G1,FLNA,GPR107,ZYX,MUC1, SLC16A3,PVRL1,SMG7,KLHL5,PSAP,C19orf48,AGRN,NUCB1,LMNA,PSMC3,LDLR,KRT5, DAP,SYNGR2,LOC728689,TGM2,PDIA4,GRN,TXNDC5,GRINA,CTSD,TRIM28,ATP1A1, WBP2,VCP,RPS2,S100A16,TPM3,SPINT2,GAPDH,YWHAQ,BSG,CALR,EEF2,PGAM1,P4HB, KRT8,ALDOA,SLC25A3,CTSB,C15orf15,UBE2V2,PKM2,FTL,RPL7,RPL19,PTMA,RPL27, RPLP1,LDHB,RPL35,TPI1,MIF,RPL21,ATP5L,SNRPD2,DBI,UBL5,S100A11,TCEB2,TMSB10, SHFM1,TMSB4X,UBB,B2M,HSPE1,SERF2,H2AFZ,ARHGDIB,COX7A2,ATP5E,RPS27L, CALM2,HMGB2,HLA-DRA,PSMA2,ERH,MRLC2,C14orf156,ATP5J2,SSBP1,SLC25A5,TXN, MRCL3,CCDC72,HINT1,HSBP1,FBXO10,ATP5J,RPS27,VDAC1,UCRC,ATP5C1,ATP5G3,MALAT1, UQCRQ,ORM1,SNRPG,TCEAL4,LOC51255,NDUFA12,COX17,NDUFA6,COX7A2L,APOA2, PIP,SEMG2,SEMG1,TGM4,NDUFB2,BIRC3,BYSL

Breast Cancer

ACPP,ACTG1,AKT1,ALDOA,APOA2,APOE,ARF3,ARHGDIA,ARHGDIB,ARPC1B,ARPC3,ATP5E, ATP5G1,ATP5G2,ATP5I,ATP5J,ATP5J2,ATP5L,AYTL2,B2M,CALM2,CALR,CCDC72,CD74,CDC37, CFL1,CKS2,COMMD6,COX17,COX6C,COX7A2,COX7B,COX7C,CTSD,CYB561,CYC1,DAD1,DBI, EEF1A1,EEF1A2,EEF1D,EIF3S9,EIF4A1,EIF4G1,FABP5,FASN,FBXO10,FKBP8,FLNA,FTL,G6PD, GAPDH,GAPDH,H2AFZ,H3F3A,HINT1,HLA-DRA,HMGB1,HMGB2,HSBP1,HSPC152,HSPE1,IDS, IFI6,IMPDH2,KLK3,KRT18,KRT19,KRT4,KRT8,LMNA,MAFF,MIF,MRPL41,MRPS18C,MYBL2, MYH11,MYL6,NDUFA1,NDUFA12,NDUFA3,NDUFA4,NDUFA6,NDUFB2,NOLA3,OAS3,OAZ1, OBSL1,PIP,PKM2,POMP,PRDX1,PREX1,PSMA2,PSMA7,PTMA,PYGB,RAB1B,RANGAP1,RPL19, RPL21,RPL23A,RPL27,RPL27A,RPL30,RPL31,RPL32,RPL34,RPL35,RPL35A,RPL36,RPL36A, RPL36AL,RPL38,RPL39,RPL41,RPL41,RPL41,RPL6,RPLP1,RPS11,RPS14,RPS19,RPS2,RPS2, RPS20,RPS23,RPS25,RPS26,RPS27,RPS27L,RPS28,RPS29,RPS7,RPS8,RPS9,S100A11,S100A2, S100A6,SAP18,SCD,SEC61G,SERF2,SF3B2,SHFM1,SKP1A,SLC9A3R1,SNRPD1,SNRPD2, SNRPE,SNRPG,SNRPG,SON,SPDEF,SRM,ST14,SUB1,TBC1D16,TCEB2,TMSB10,TMSB4X, TMSB4X,TPI1,TSKU,TUBB3,TXN,UBB,UBC,UBL5,UCRC,UQCRQ,USMG5,VAT1,VIM,WISP2, ZNF259

Lung Cancer

A2M,ACADVL,ACTA2,ACTG1,ADAM15,ADAR,AGER,AKR1B10,AKR1C2,AKR1C3,AKT1,ALB, ALDH3A1,ALDH3B1,ALDOA,ALOX5AP,ANG,ANXA3,AP1M1,AP3D1,APOA2,ARF1,ARF4, ARHGDIA,ARHGDIB,ARMC6,ARPC3,ASAH1,ASCL1,ASS1,ATF4,ATOX1,ATP5C1,ATP5E, ATP5G1,ATP5G2,ATP5I,ATP5J,ATP5J2,ATP5L,ATP6V1G1,B2M,BANF1,BAT2,BAT2D1,BCKDHA, BCL2L1,BIRC3,BLMH,BLOC1S1,BRP44,CALM2,CAPN1,CBX3,CCDC72,CCT3,CCT7,CD52, CD74,CDC25B,CDC37,CDK4,CDKN1A,CENPB,CKB,CKMT1B,CLDN18,CNN3,COMMD6,COX17, COX4I1,COX6A1,COX6B1,COX6C,COX7A2,COX7A2L,COX7B,COX7C,CPLX2,CREB3L1,CTGF, CTSD,CTSH,CXCL5,CYB561,CYC1,DAD1,DBI,DBNL,DC2,DCN,DDIT4,DDX11,DDX39,DDX5,

DLC1,EDEM2,EEF1A2,EEF1G,EFHD2,EFTUD2,EGR1,EIF3S8,EIF4A1,EIF4G1,ENO1,EPHX1, EPS8L2,ERH,ESRRA,FABP5,FAM129B,FAM83A,FASN,FBXO10,FCGRT,FEN1,FKBP8,FLJ12949, FLNA,FN1,FOXA2,FSCN1,FTL,FUS,G6PD,GAPDH,GAPDH,GAS6,GDI1,GIT1,GJA5,GLTSCR2, GNB1,GNB2L1,GOT2,GPS1,GREM1,GUK1,H2AFZ,H3F3A,HBA2,HBB,HDGF,HDLBP,HES6, HIGD1A,HINT1,HLA-C,HLA-DMA,HLA-DPA1,HLA-DPB1,HLA-DQA1,HLA-DRA,HLA-DRB1, HLA-DRB1,HLA-E,HMGA1,HMGB1,HMGB2,HMGN3,HSBP1,HSPBP1,HSPC152,HSPE1,HYPK, IFITM1,IGFBP3,IGHA1,IGJ,IL8,IMPDH2,INPPL1,IRAK1,ITGA3,ITM2B,ITPK1,JTB,KCTD12, KIF1A,KRT18,KRT19,KRT7,KRT81,LAMP3,LGALS1,LGALS3BP,LMNA,LMNB2,LSM3,LSM4, LUM,LYZ,MAFK,MALAT1,MAP2K2,MAZ,MBD3,MBIP,MCM7,MDH1,MGAT4B,MGC11257, MGP,MRCL3,MRLC2,MRPL13,MRPL18,MRPL38,MRPL41,MRPS18C,MT2A,MTCH1,MYBL2, MYL6,MYLK,NCAPH2,NDUFA1,NDUFA12,NDUFA2,NDUFA3,NDUFA4,NDUFA6,NDUFB2, NDUFB3,NDUFB5,NDUFC1,NDUFS5,NDUFV1,NEDD9,NOL4,NOLA3,NPNT,NUDC,OAZ1, OGDH,ORM1,PDCD10,PFDN5,PFKL,PFKM,PGAM1,PGAM1,PGD,PHGDH,PIH1D1,PIP,PKM2, PKN1,PLAU,PLEK,PLK1,PLP2,POLR2K,POLR2L,POMP,PPIF,PPP1CA,PSMA7,PSMC1,PSMC3, PSMD2,PSMD4,PSME2,PTGES2,PTMA,PTTG1,PXDN,PYCR1,PYGB,QARS,RAB11B,RAD23B, RAD51C,RALY,RANGAP1,RBCK1,RBX1,RGS5,RIC8A,RNASE1,RNASEH2A,RNF31,RPL17, RPL19,RPL21,RPL27,RPL27A,RPL30,RPL31,RPL32,RPL34,RPL35,RPL35A,RPL36,RPL36A, RPL36AL,RPL37,RPL37,RPL37A,RPL39,RPL4,RPL41,RPL41,RPL41,RPL41,RPL7,RPL7A,RPLP1, RPS11,RPS15A,RPS19,RPS2,RPS2,RPS20,RPS21,RPS23,RPS24,RPS25,RPS26,RPS27,RPS27, RPS27A,RPS27A,RPS28,RPS29,RPS9,RPS9,RUVBL1,RUVBL2,S100A11,S100A2,S100A9,SAE1, SAP18,SAT1,SCGB1A1,SCP2,SDHD,SEPP1,SERF2,SERPINA1,SERPING1,SETD2,SF3B4,SFN, SFRS2IP,SFTPA2,SFTPA2,SFTPB,SFTPC,SGTA,SH3BGRL,SH3BGRL3,SHFM1,SHMT2,SIAHBP1, SIRT2,SKP1A,SLC16A3,SLC25A3,SLC25A39,SLC25A5,SLC25A6,SMARCA4,SNRPB,SNRPD1, SNRPD2,SNRPE,SNRPF,SNRPG,SNRPG,SON,SPARC,SPDEF,SPP1,SQSTM1,SRXN1,SSBP1, STK25,STOM,SUB1,TACC1,TAGLN,TBL3,TBRG4,TCEB2,TCOF1,TESC,TFF1,TIMM10,TIMP2, TIMP3,TMSB10,TMSB4X,TncRNA,TNFSF10,TRAP1,TRIB3,TRIM16,TRIM16L,TRIM22, TRIM28,TSPAN13,TUBA1B,TUBA4A,TUBB2A,TUBB2B,TUBB2C,TUBB3,TUFM,TXN, TXNDC13,TXNIP,UBB,UBE2R2,UBL5,UCHL1,UCRC,UQCRB,UQCRB,UQCRH,UQCRQ, USMG5,USP11,VARS,VCP,VPS29,WDR18,WDR34,YKT6

我們篩檢出的癌症相關基因數目比其他方法所篩檢出來的明顯的多，有些是未經實 驗驗證的，因此有待進一步實驗驗證或與其他方法做比較。

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計畫成果自評

本計畫已經找出較多的癌症相關基因，目前仍有待進一步驗證。

本計畫並未如預期完成全部的研究，主要原因在於研究生之訓練與相關知識的學習進 度不如預期，因此，拖延了計畫進度。