欣銳擇注射劑 (CYRAMZA injection) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 CYRAMZA injection 成分 ramucirumab
建議者 台灣禮來股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣禮來股份有限公司
含量規格劑型 100 mg/10 mL 溶液、500 mg/50 mL 溶液，注射劑 主管機關許可適應症 1. 胃癌: (略)
2. 非小細胞肺癌(NSCLC): (略) 3. 大腸直腸癌: (略)
4. 肝細胞癌(HCC): 單一療法適用於接受過 sorafenib 治療且 alpha-fetoprotein(AFP) ≥400 ng/mL 之肝細胞癌病人。
建議健保給付之適應 症內容
單一療法適用於治療接受過 sorafenib 治療且 alpha-fetoprotein (AFP)≥400 ng/mL 之肝細胞癌病人。
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 建議劑量為 8 mg/kg，每兩週靜脈輸注一次，每次輸注約 60 分 鐘。持續使用，直到疾病惡化或發生無法接受的毒性。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、參考品：綜合考量 ATC 分類、許可適應症、健保收載現況、療效實證比較資料及 臨床治療指引建議後，本報告認為本案藥品的主要療效參考品為具間接比較研究之 regorafenib；藥品比較資料詳如表一。
二、主要醫療科技評估組織之給付建議：詳如表二（尚無相關資料可供參考）。
三、相對療效與安全性（人體健康）： (一) 直接比較試驗
本報告主要參考 REACH-2 試驗整體族群結果，輔以 REACH 試驗次族群分析
結果；兩項試驗皆為第三期多國多中心、隨機分派、安慰劑對照、雙盲設計，皆納 入接受過 sorafenib 治療(因疾病惡化或無法耐受而停藥)、Child-Pugh A 之晚期肝細 胞癌成年病人，主要差異處在於 REACH-2 試驗額外限制病人須為 alpha-fetoprotein [AFP]≥400 ng/ml，與本案目標給付族群較為相符。主要療效指標皆為 OS；試驗設 計及結果詳如內文表七及表八整理，另摘要結果如下：
1. REACH 試驗共納入 565 位病人，結果顯示 ramucirumab 組相較於安慰劑組未 能顯著改善 OS (HR 0.87 [95% CI 0.72 to 1.05]；p=0.14)。此試驗另預設依基期 AFP 數值進行次族群分析，結果顯示在 AFP≥400 ng/ml 病人中，兩組 OS 中 位數分別為 7.8 個月及 4.2 個月；而在 AFP<400 ng/ml 病人中，兩組 OS 中位 數則分別為 10.1 個月及 11.8 個月。
2. 隨後進行的 REACH-2 試驗共納入 292 位 AFP≥400 ng/ml 的病人，結果顯示 ramucirumab 組相較於安慰劑組顯著改善 OS (中位數分別為 8.5 個及 7.3 個月;
HR 0.710 [95% CI 0.531 to 0.949]; p=0.0199)；在校正兩組基期 AFP 數值後(安慰 劑組數值較低)，結果仍支持 ramucirumab 的效益(HR 0.697 [95% CI 0.520 to 0.934]；p<0.0156)。次要療效指標方面，ramucirumab 組亦顯著改善 PFS (兩組 中位數分別為 2.8 個月及 1.6 個月；HR 0.452 [95% CI 0.339 to 0.603]；
p<0.0001)，兩組 ORR 則為相似(5%及 1%；p=0.1697)，至肝癌症狀或 ECOG 體能狀態惡化時間亦無顯著差異。
(二) 間接比較研究
本報告納入 1 項旨在探討晚期肝細胞癌第二線治療藥品療效及安全性之網絡統 合分析研究；共含括 13 項隨機分派試驗(5,076 位病人)，皆以安慰劑為對照組；在其 11 項比較藥品中，已於我國取得肝細胞癌許可適應症者包括 ramucirumab、regorafenib 及 cabozantinib。療效分析結果顯示，以 everolimus 作為比較品，regorafenib 以及 cabozantinib 有顯著較佳的 OS 及 PFS 結果，而 ramucirumab 則有延長 OS 的傾向及顯 著較佳的 PFS 結果。安全性分析結果顯示，以安慰劑作為比較品，3 項藥品出現第三 至第五級不良事件及因不良事件退出試驗比例皆顯著較高；詳如內文表四及表五。
四、醫療倫理：無系統性收集之相關資料可參考。
五、成本效益：
(一) 加拿大 CADTH、澳洲 PBAC、英國 NICE 目前皆未有 regorafenib 用於 AFP≥400 ng/mL 晚期肝癌病人二線治療之相關評估報告。
(二) Zheng 等人發表的研究為以美國醫療照護付費者觀點評估 ramucirumab 作為接受過 sorafenib 治療且 AFP≥400 ng/mL 之晚期肝細胞癌病人二線治療的成本效益，採用 評估期間為 10 年的馬可夫模型進行預估，推估 ramucirumab 相較於安慰劑產生的 遞增成本為 54,747 美元，遞增效益為 0.07 個 QALY，ICER 為 782,104 美元/QALY gained。惟此研究與我國本土國情並不相同，因此參考價值有限。
六、財務衝擊：
(一) 建議者預期本案藥品納入健保給付將會取代 regorafenib 及 nivolumab 的部分市場，
並依據相關資料各自推估的 regorafenib 及 nivolumab 使用人數，預估未來本案藥品 使用人數為第一年約 1,000 人至第五年約 1,400 人，並以各藥品用藥時間均約 3 個 月試算藥費成本，預估未來五年本案藥品年度藥費為第一年約 2 億 4,200 萬至第五 年約 3 億 3,800 萬元，扣除 regorafenib 及 nivolumab 被取代藥費後的整體財務影響 為第一年約節省 4,600 萬元至第五年約節省 5,200 萬元。
(二) 本報告對於建議者財務影響推估主要疑慮如下：
1. 取代藥品的設定：因 nivolumab 已於民國 109 年 4 月 1 日起不再給付用於治療晚期 肝癌病人(不含原已核定用藥且符合續用條件者)，故本報告認為取代藥品僅有 regorafenib。另外建議者將 regorafenib 及 nivolumab 於不同情境下推估的使用人數 進行加總，會重複計算部分病人而高估整體用藥病人數。
2. 對 regorafenib 的取代率設定：建議者認為 ramucirumab 將會全部取代 regorafenib 用於目標族群病人的全部市場，但檢視兩藥品之療效，本報告認為 ramucirumab 完 全取代的可能性較低。
3. 用藥時間的推估：雖 REACH-2 試驗治療組的 PFS 為 2.8 個月，但日本次族群的 PFS 為 4.2 個月，因此在用藥時間的推估上具有不確定性。
(三) 本報告重新進行健保資料庫分析並參考專家意見及相關研究，先以建議者設定之 regorafenib 完全取代情境預估未來本案藥品使用人數為第一年約 900 人至第五年約 1,000 人，年度藥費為第一年約 2 億 100 萬至第五年約 2 億 2,900 萬元，扣除 regorafenib 被取代藥費後的整體財務影響為第一年約節省 600 萬元至第五年約節省 700 萬元。另外，本報告針對具不確定性之參數進行敏感度分析，以了解財務影響 可能範圍；預估當調降對於 regorafenib 的取代率時，財務影響仍為節省效果，但 若將用藥時間調整為 4.2 個月時，財務影響將提高為第一年約增加 9,400 萬至第五 年約增加 1 億 700 萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
商品名 CYRAMZA® Stivarga®
主成分/含量 Ramucirumab；10 mg/mL Regorafenib；40mg/tab 劑型/包裝 注射劑；100 及 500 毫克小瓶裝 膜衣錠；塑膠瓶裝 WHO/ATC
碼 L01XC21 L01XE21
主管機關許 可適應症
1. 胃癌：(略)
2. 非小細胞肺癌(NSCLC)：(略) 3. 大腸直腸癌：(略)
4. 肝細胞癌(HCC)：單一療法適用 於 接 受 過 sorafenib 治 療 且 alpha-fetoprotein(AFP) ≥400 ng/mL 之肝細胞癌病人。
1. 大腸直腸癌：(略) 2. 腸胃道間質腫瘤：(略)
3. 肝細胞癌：適用於治療曾接受 sorafenib 治療的肝細胞癌(HCC) 病患。
健 保 給 付
條件 擬訂中
1. 轉移性大腸直癌(mCRC)：(略) 2. 胃腸道間質腫瘤：(略)
3. 肝細胞癌(HCC)：
(1) 適用於曾接受 sorafenib 治療失 敗後之轉移性或無法手術切除 且不適合局部治療或局部治療 失敗之 Child-Pugh A class 晚期 肝細胞癌成人患者。
(2) 需經事前審查核准後使用，初 次申請之療程以 3 個月為限，
之後每 2 個月評估一次。送審 時需檢送影像資料，無疾病惡 化方可繼續使用。
(3) 每日至多處方 4 粒。
健保給付價 擬訂中 每錠 885 元
仿 單 建 議
劑量與用法 8 mg/kg，每兩週靜脈輸注一次
一個服藥週期為 28 天，建議劑量 為每個週期的前 21 天，每日一次 口服 160 mg STIVARGA (四顆 40 mg 藥錠)。
療程 持續接受治療直到病況惡化或發 生無法接受的毒性
持續接受治療直到病況惡化或發 生無法接受的毒性
每療程
花費 擬訂中 74,340 元 (28 天花費)
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison） 近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素，請說明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH（加拿大） 至民國 109 年 4 月 7 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 至民國 109 年 4 月 7 日止查無資料。
NICE（英國） 民國 108 年 10 月聲明，無法針對 ramucirumab 用於治療先前使 用過 sorafenib 且疾病惡化或無法耐受 sorafenib 之無法切除肝細 胞癌的病人提出建議，因為建議者(禮來公司)並未提出申請。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【欣銳擇注射劑】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 109 年 05 月 06 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評估。
為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品查驗 中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中央健 康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署 來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民 健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保局網站公開。惟報告結論並不代表主 管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
根據台灣2016年癌症登記報告，當年度肝及肝內膽管惡性腫瘤發生率排名於 男性為第2位、女性為第5位；死亡率排名於男女皆為第2位。發生個案數占總惡 性腫瘤發生個案數的10.46%，占全惡性腫瘤死亡人數的17.49%。此外，在當年 度新發的11,075位肝及肝內膽管惡性腫瘤個案中，經細胞學證實或組織病理證實 者為5,455位，以肝細胞癌最多，占男性個案之90.16%、女性個案之83.68% [1]。
約有90%的肝癌可找到一或多種危險誘發因子，其主要危險因素如慢性B型 或C型肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝。其他的原因包括遺傳性血鐵沉積症 (hemochromatosis)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、自體免疫性肝炎、紫質症和威爾森 氏症。肝癌病人的危險因素根據地理區域、種族或民族族群有很大差異。在非洲 及亞洲有60%是因為B型肝炎感染而導致，在西方國家則大部份是由C型肝炎導 致，B型肝炎只有約20%。這些危險因子可能導致肝硬化，而約80至90%進展成 肝癌[2]。
晚期肝癌的臨床症狀可見上腹痛、體重減輕、吃不多容易飽(early satiety)、
在上腹部觸診到腫塊，嚴重可見黃疸、發燒、化膿性肝膿瘍(罕見)。在血液檢查
中可以觀察GOT或GPT，抑或是alpha-fetoprotein (alpha-胎兒蛋白，AFP)等指數是 否上升。而其中胎兒蛋白被視為是腫瘤標記，如果升高≥ 400 ng/mL，就須懷疑 肝癌。然而肝臟在發炎後、細胞再生時，胎兒蛋白數值也可能會升高；懷孕婦女 的胎兒蛋白數值也會升高；因此檢驗結果仍須與其他檢查(如影像學)一起判斷，
互相輔助才能達到正確診斷。而在影像學部分，以腹部超音波、電腦斷層、血管 攝影以及核磁共振為主。另外還有病理組織檢查以及肝切片[3]。
本案藥品限用於AFP≥ 400 ng/mL之病人族群，AFP被用為確診中的輔助檢查 角色已毋庸置疑，另亦可用來追蹤治療的反應以及預測肝細胞癌病人預後結果。
根據台灣一篇2017年研究，回溯性評估81位無法耐受或接受sorafenib卻無效之病 人，給予oxaliplatin為基礎之治療，這些病人皆於接受治療前以及治療後2至4週 檢測AFP數值；結果顯示，AFP數值逐漸下降的病人群，其中位數無疾病惡化存 活期(progression-free survival, PFS)為7.0個月，中位數整體存活期(overall survival, OS)為12.3個月；相較於AFP數值無明顯降低病人群，其中位數PFS為2.3個月和 中位數OS為3.0個月；兩組病人之中位數整體存活期達統計上差異(p<0.005)。該 研究總結AFP能有效追蹤治療以及預測病人存活結果[4]。
關於晚期肝細胞癌的治療，可採取手術切除、肝臟移植、經導管動脈化學藥 物栓塞治療、局部消融術以及全身性化療。根據2020年美國NCCN肝癌指引[5]，
建議在晚期肝細胞癌且經sorafenib治療後疾病惡化之第二線治療給予本案藥品 ramucirumab，但僅限於AFP≥ 400 ng/mL族群(證據及共識分級1)a；此外同樣是證 據及共識分級1的藥品中，亦可考慮regorafenib以及cabozantinib，兩者皆限於 Child-Pugh Class A族群。根據歐洲ESMO於2018年所更新之指引[6]，亦建議給予 本案藥品、cabozantinib以及regorafenib用於第二線治療(建議等級 I；實證等級 A)b。此外，泛亞地區(由台灣癌症學會聯盟[Taiwan oncology society, TOS ]以及 ESMO倡議，且獲得其他亞洲地區學會如中國[CSCO]、印度[ISMPO]、日本[JSMO]、
韓國[KSMO]、馬來西亞[MOS]以及新加坡[SSO]等國家認可)於2020年依據ESMO 建議更新之指引[7]亦指出，針對晚期肝細胞癌，本案藥品建議可考慮用作第二 線治療，且侷限於AFP≥ 400 ng/mL、ECOG PS 0至1分以及肝臟功能良好之病人 族群(建議等級 I；實證等級 A)。
Cyramza® (ramucirumab)是人類血管內皮生長因子受體 2 (VEGFR 2)抑制劑，
為結合之人類重組 IgG1 單株抗體，分子量大約是 147 kDa，由基因工程哺乳動 物 NS0 細胞生產。Ramucirumab 能抑制配體(ligand)刺激 VEGFR 2 活化，進而 抑制配體誘發的增生活動及人類內皮細胞的移動。Ramucirumab 在體內動物試驗 中顯現抑制血管新生作用[8]。
a 關於 NCCN 證據及共識分類說明，詳如附錄一。
b 關於 ESMO 證據等級及建議分級說明，詳如附錄一。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
在世界衛生組織藥物統計方法整合中心(WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)頁面[9]，查得本案藥品 ramucirumab 之 ATC 碼為 L01XC21，
屬 於 單 株 抗 體 類 的 抗 腫 瘤 製 劑 (L01XC: ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS/ ANTINEOPLASTIC AGENTS/ OTHER ANTINEOPLASTIC AGENTS/ Monoclonal antibodies)。ATC 分類同屬 L01XC 的 其他藥品成分共計有 29 項，其中僅有 nivolumab 及 pembrolizumab 已於我國取 得肝細胞癌之許可適應症[10]。
其次在衛生福利部食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查 詢」頁面[10]，鍵入關鍵字「註銷狀態：未註銷；適應症：肝細胞癌」進行搜尋，
共查獲 11 筆資料，除本案藥品外，尚包括 sorafenib、lenvatinib、regorafenib、
cabozantinib、nivolumab、pembrolizumab 等藥品成分。
本報告另參考健保現行給付條件，以及各國際治療指引建議，彙整與本案藥 品具相近治療地位之藥品相關資料於下，如表三所示。
表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品c ATC 分類碼
成分名
我國許可適應症 劑 型
單位含 量
健保現行給付條件
L01XE21 Regorafenib
適 用 於 治 療 曾 接 受 sorafenib 治療的肝細 胞癌(HCC)病患。
膜 衣 錠
40 mg/tab
肝細胞癌(HCC)：
1. 適用於曾接受 sorafenib 治療 失敗後之轉移性或無法手術 切除且不適合局部治療或局 部治療失敗之 Child-Pugh A class 晚期肝細胞癌成人患 者。
2. 需經事前審查核准後使用，
初次申請之療程以 3 個月為 限，之後每 2 個月評估一 次 。 送 審 時 需 檢 送 影像 資 料，無疾病惡化方可繼續使 用。
3. 每日至多處方 4 粒。
L01XE26 Cabozantinib
曾接受過 sorafenib 治療之肝細胞癌病
膜 衣
20、
40、60
限用於腎細胞癌
c 此處僅列載與肝細胞癌相關之許可適應症及健保給付條件。
ATC 分類碼 成分名
我國許可適應症 劑 型
單位含 量
健保現行給付條件 人。 錠 mg/tab
L01XC17 Nivolumab
適用於先前經
sorafenib 治療的肝細 胞癌(HCC)病人
注 射 劑
10 mg/mL
1. 得於藥品許可證登載之適應 症及藥品仿單內，單獨使用 於晚期肝細胞癌患者，需同 時符合下列所有條件：
(1) Child-Pugh A class 肝細胞癌成 人患者。
(2) 先前經 T.A.C.E.於 12 個月內
>=3 次局部治療失敗者。
(3) 已使用過至少一線標靶藥物治 療失敗，又有疾病惡化者。本 類藥品與 regorafenib 僅能擇一 使用，且治療失敗時不可互換。
(4) 未曾進行肝臟移植。
(5) 於 109 年 4 月 1 日前經審核同 意用藥，後續評估符合續用申 請條件者。
2. 使用條件：
(1) 病人身體狀況良好(ECOG≦1) (2) NYHA Functional Class I 或 II (3) Creatinine< 1.5mg/dL 且 eGFR>
60mL/min/1.73m2
3. 每位病人個適應症限使用一 種免疫檢查點抑制劑且不得 互 換 ， 亦 可 合 併 用 標靶 藥 物，無效後則 不再給付該適 應症相關之標靶藥物。
4. 使用總療程以 2 年為上限。
L01XC18 Pembrolizumab
肝細胞癌 治療先前 經 sorafenib 治療的 肝細胞癌 (HCC) 病 人。
注 射 劑
25 mg/mL
、50 mg/vial
限用於黑色素瘤、非小細胞肺 癌、典型何杰金氏淋巴瘤、泌 尿道上皮癌、頭頸部鱗狀細胞 癌、胃癌
L01XC21 Ramucirumab
（本案藥品）
單一療法適用於接 受過 sorafenib 治療 且 alpha-fetoprotein (AFP)≥400 ng/mL 之 肝細胞癌病人。
注 射 劑
10 mg/mL
建議收載中
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 至 2020 年 3 月 31 日止未查獲相關評估報告。
PBAC（澳洲） 至 2020 年 3 月 31 日止未查獲相關評估報告。
NICE（英國） 於 2019 年 10 月 30 日公告評議終止（因建議者未提出申 請）。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：於 2019 年 11 月 11 日公告無法建議給付（因建議者未提出申請）。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 2020 年 3 月 26 日接獲廠商送審資料一份。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[11]
以本案藥品「ramucirumab」查詢加拿大 CADTH 網頁[11]，至 2020 年 3 月 31 日止共獲得 5 筆資料，但未查獲與本案相關評估報告。
(二) PBAC（澳洲）[12]
以本案藥品「ramucirumab」查詢澳洲 PBAC 網頁[12]，至 2020 年 3 月 31 日止共獲得 5 筆資料，但未查獲與本案相關評估報告。
(三) NICE（英國）[13]
以本案藥品「ramucirumab」查詢英國 NICE 網頁，至 2020 年 3 月 31 日止 共獲得 8 筆資料，於其中一份 2019 年 10 月 30 日發表之評估報告(TA609)，NICE 聲明無法針對 ramucirumab 用於治療先前使用過 sorafenib 且疾病惡化或無法耐受
sorafenib 之無法切除肝細胞癌的病人提出建議，因為建議者(禮來公司)並未提出 申請；對此，建議者回覆暫無申請納入給付的意願，因為本案藥品無法符合英國 國民健康服務(National Health Service, NHS)所期待之成本效益[13]。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[14]
以本案藥品「ramucirumab」查詢蘇格蘭 SMC 網頁，至 2020 年 3 月 31 日止 共獲得 4 筆資料，於其中一份 2019 年 11 月 11 日發表之評估報告，因為建議者(禮 來公司)並未提出申請，故 SMC 無法建議給付 ramucirumab 用於治療先前使用過 sorafenib 且 AFP≥ 400 ng/mL 之晚期或無法切除肝細胞癌病人[14]。
2. 歐美法規單位核准情形 (1) 美國 FDA[15]
美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration, US FDA)於 2019 年 5 月 10 日公告，禮來公司旗下藥品 ramucirumab (CYRAMZA®)通過「單一療法 適用於治療接受過 sorafenib 治療且 alpha-fetoprotein (AFP)≥400 ng/mL 之肝細胞 癌病人」許可適應症。
(2) 歐洲 EMA[16]
歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)中的 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)針對 ramucirumab 之適應症擴增「單一 療法適用於治療接受過 sorafenib 治療、alpha-fetoprotein (AFP)≥ 400 ng/mL 且為 晚期或無法切除之肝細胞癌病人」採正面觀點，核准上市許可。
3. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：接受過 sorafenib 治療之晚期肝細胞癌病人 排除條件：不設限Intervention
ramucirumabComparator
不設限Outcome
不設限Study design
隨機對照試驗（randomized controlled trial）、系統性文 獻回顧（systematic review）、統合分析（meta-analysis）依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2020 年 4 月 15 日，以「ramucirumab」、「advanced hepatocellular carcinoma」、「sorafenib」
做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略詳如附錄二。
(2) 搜尋結果
於 PubMed 電 子 資 料 庫 ， 合 併 「 ramucirumab 」、「 advanced hepatocellular carcinoma」、「sorafenib」等關鍵字進行搜尋共得到49篇文獻，再進一步以研究設 計從中篩選，共得到3篇隨機對照試驗文獻及2篇系統性文獻回顧暨統合分析文獻。
於Embase資料庫，以上述相同關鍵字進行搜尋，共得到257篇文獻；再進一步以 研究設計從中篩選，共得到23篇隨機對照試驗文獻及14篇統合分析文獻。於 Cochrane Library電子資料庫，未得到Cochrane Reviews類型文獻。
合併以上三個電子資料庫之搜尋結果，經逐筆文獻標題及摘要閱讀，排除不 符合研究主題PICOS、無法取得全文及研討會摘要性質之文獻後，本報告共納入 6篇臨床試驗文獻以及1篇系統性文獻回顧暨網絡統合分析文獻進行摘要說明，以 作為參考。
系統性文獻回顧暨網絡統合分析
Second-line Treatments of Advanced Hepatocellular Carcinoma. Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials [17]
由Bakouny Z等人於2019年發表在Journal of Clinical Gastroenterology。此研 究依循PRISMA原則進行，於各大電子資料庫(PubMed、Embase、Medline、
Cochrane central register of controlled trials、European Society for Medical Oncology [ESMO]會議摘要、American Society of Clinical Oncology [ASCO] 會議摘要以及 臨床試驗登記平台 [Clinicaltrials.gov 和 International Clinical Trials Registry Platform of WHO])搜尋關鍵字「hepatocellular carcinoma」、「drug therapy」、「second line」、「sorafenib」和「randomized controlled trial」。由兩位研究員摘取各研究 欲分析的評估指標，如在療效部分，包括整體存活期(overall survival, OS)、無疾 病惡化存活期(progression free survival, PFS)，如果可以的話，mRECIST PFS亦被
截取；而在安全性部分，則納入第三至第五級不良事件以及因不良事件而退出試 驗比例。最後共納入13篇隨機分派試驗(病人數為5,076人)，包含ramucirumab、
regorafenib、cabozantinib、tivantinib、ADI-PEG 20、codrituzumab、axitinib、brivanib、
S-1、codrituzumab、everolimus等11項藥品進行比較分析。
在療效部分，以everolimus作為比較品，僅有regorafenib以及cabozantinib顯 著延長OS，其他藥品雖有延長OS的傾向，但皆未達統計顯著性。另外，regorafenib、
cabozantinib、brivanib、ramucirumab及S-1相較於everolimus可顯著延長PFS，其 他藥品的比較結果則未達統計顯著性。療效結果詳如表四。
表四、療效分析結果(以everolimus為比較品，依HR低至高排序)
治療
OS
治療
PFS
HR (95%CI) HR (95%CI)
Regorafenib
0.60 (0.44 to 0.81)
Regorafenib0.46 (0.35 to 0.62)
Cabozantinib0.72 (0.55 to 0.95)
Cabozantinib0.47 (0.36 to 0.63)
Ramucirumab 0.78 (0.59 to 1.02) Brivanib0.60 (0.42 to 0.87)
S-1 0.82 (0.60 to 1.12) Ramucirumab0.62 (0.41 to 0.92)
Brivanib 0.85 (0.61 to 1.17) S-10.65 (0.46 to 0.90)
Axitinib 0.86 (0.58 to 1.28) Axitinib 0.66 (0.44 to 1.00) Tivantinib 0.88 (0.67 to 1.15) Tivantinib 0.90 (0.65 to 1.23) Codrituzumab 0.91(0.59 to 1.41) Codrituzumab 1.04 (0.68 to 1.59) 安慰劑 0.95 (0.78 to 1.16) 安慰劑 1.08 (0.87 to 1.33) ADI-PEG 20 0.97 (0.74 to 1.28) ADI-PEG 20 1.26 (0.94 to 1.69)在安全性部分，以安慰劑作為比較品，axitinib、brivanib、cabozantinib、
regorafenib、everolimus以及ramucirumab出現第三至第五級不良事件的比例顯著 較高，反觀codrituzumab以及tivantinib則有比例較低的傾向，但未達統計顯著性。
在因不良事件退出試驗比例方面，S-1、brivanib、ramucirumab、axitinib、regorafenib 以及everolimus相較於安慰劑呈現顯著較高比例；而cabozantinib和tivantinib亦有 較高的因不良事件退出試驗比例傾向，反觀codrituzumab則有比例較低的傾向，
但皆未達統計上差異。安全性結果詳如表五。
表五、安全性分析結果(以安慰劑為比較品，依OR低至高排序) 治療 第三至第五級不良事件
治療 因不良事件退出試驗比例
OR (95%CI) OR (95%CI)
Codrituzumab 0.74 (0.38 to 1.46) Codrituzumab 0.63 (0.14 to 2.90) Tivantinib 0.96 (0.65 to 1.43) Tivantinib 1.05 (0.58 to 1.89) Ramucirumab
1.51 (1.13 to 2.01)
Everolimus2.42 (1.31 to 1.89)
Everolimus2.23 (1.54 to 3.22)
Regorafenib2.67 (1.21 to 5.87)
Regorafenib3.18 (2.22 to 4.54)
Axitinib3.00 (1.32 to 6.81)
Cabozantinib
3.78 (2.72 to 5.25)
Cabozantinib 3.02 (0.34 to 26.79) Birvanib6.73 (4.18 to 10.83)
Ramucirumab3.60 (1.86 to 6.97)
Axitinib7.43 (3.85 to 14.36)
Brivanib3.97 (1.92 to 8.22)
- - S-1
4.16 (1.71 to 10.12)
此研究同時也進行次族群之OS分析，共將病人分為B 型肝炎族群、C型肝 炎族群、亞洲族群、大血管侵襲(macrovascular invasion)族群以及肝臟外轉移 (extrahepatic metastases)族群。結果顯示，在B型肝炎次族群中，只有安慰劑相較 於everolimus有顯著較低整體存活，而regorafenib有延長整體存活的傾向，其餘如 ramucirumab、tivantinib以及brivanib則有減少整體存活的傾向，但皆未達統計上 差異。在C型肝炎次族群分析上，相較於everolimus，並沒有治療可顯著影響整 體存活，雖然tivantinib、regorafenib、ramucirumab以及brivanib有延長整體存活的 傾向，而安慰劑有減少整體存活的傾向，但皆未達統計上差異。在亞洲人次族群 分析中，亦發現相較於everolimus，並沒有治療可顯著影響整體存活，雖然 regorafenib、axitinib以及ramucirumab有延長整體存活的傾向，而brivanib以及安 慰劑有減少整體存活的傾向，但皆未達統計上差異。在臨床表現上，如侵襲大血 管之OS次族群分析，整體而言，regorafenib以及ramucirumab相較於everolimus可 顯著延長整體存活；其餘如axitinib和安慰劑雖有延長整體存活的傾向，以及 tivantinib有減少整體存活的傾向，但皆未達統計上差異。最後，在肝臟外轉移次 族群中，僅regorafenib相較於everolimus可顯著延長整體存活；反觀ramucirumab 和安慰劑雖有延長整體存活的傾向，以及tivantinb有減少整體存活的傾向，但皆 未達到統計上差異。次族群分析結果詳如表六。
表六、次族群分析結果(以everolimus為比較品，依HR低至高排序)
次族群 治療排序 HR (95%CI)
B型肝炎
Regorafenib 0.91 (0.55 to 1.50)
Ramucirumab 1.23 (0.77 to 1.98)
Tivantinib 1.28 (0.69 to 2.39)
Brivanib 1.56 (0.92 to 2.64)
安慰劑 1.56 (1.09 to 2.25) C型肝炎
Tivantinib 0.81 (0.47 to 1.41)
Regorafenib 0.82 (0.44 to 1.52)
Brivanib 0.83 (0.45 to 1.55)
Ramucirumab 0.92 (0.54 to 1.57)
安慰劑 1.04 (0.70 to 1.55)
亞洲人
Regorafenib 0.67 (0.38 to 1.19)
Axtinib 0.86 (0.46 to 1.61)
Ramucirumab 0.87 (0.51 to 1.48)
Brivanib 1.03 (0.57 to 1.87)
安慰劑 1.03 (0.65 to 1.63) 大血管
侵襲
Regorafenib 0.55 (0.34 to 0.91)
Ramucirumab 0.60 (0.37 to 0.97)
Axtinib 0.81 (0.40 to 1.67)
安慰劑 0.83 (0.59 to 1.15)
Tivantinib 1.08 (0.66 to 1.78) 肝臟外
轉移
Regorafenib 0.59 (0.42 to 0.82)
Ramucirumab 0.77 (0.57 to 1.06)
安慰劑 0.98 (0.78 to 1.23)
Tivantinib 1.02 (0.58 to 1.80)
-
小結
此為第一份討論晚期肝細胞癌第二線治療的系統性文獻分析以及網絡統合 分析；由於everolimus是所有治療中療效(OS)最差的，因此被選作為其他治療的 療效比較品。結果顯示，只有regorafenib以及cabozantinib在第二線治療中可顯著 延長晚期肝細胞癌之整體存活期。雖然brivanib、ramucirumab以及S-1可顯著延長 無疾病惡化存活期，但在臨床上並未見其轉為明顯延長整體存活期。另外，在安 全性方面，codrituzumab以及tivantinib，相較於其他治療，則傾向於有較低的第 三至第五級不良事件以及因不良事件退出試驗比例。此研究亦指出，ramucirumab、
brivanib以及S-1在因不良事件退出試驗比例的分析上有最差的點估計值(point estimate)，可解讀為病人對這些治療的耐受性相對較差。
文獻作者亦提到，大多數第二線治療皆以安慰劑做為比較品，至今仍無化學 治療或標靶治療間直接比較結果。因此才會運用網絡統合分析進行各治療之間的 間接比較；值得注意的是，由於所納入的試驗設計缺乏直接比較，因此間接比較 分析的品質會受到限制。在這研究中，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)並未被納入進行比較，因為在進行研究分析時並未發現符合納入條件 之隨機分派試驗結果。但從CheckMate-040第二期試驗結果顯示，nivolumab針對 使用過sorafenib之病人表現良好，相似的結果似乎也在pembrolizumab看到。
此研究有其限制，網絡統合分析結果主要以各 試驗中結果進行間接比較，
而 由 於 缺 乏 治 療 之 間 的 直 接 比 較 ， 可 能 導 致 無 法 評 估 間 接 比 較 的 一 致 性 (consistency)，導致分析結果的信賴區間拉大，也限制了治療之間的比較。其次，
由於所納入的試驗有限，以及提供的生物標記相關數據也有限d，因此也在資料 彙整時產生明顯的異質性結果。在此研究所納入的試驗也並未將病人的基本資料 差異納入分析，因此亦可能造成結果的異質性產生，但作者提到，就這點而言，
試驗中納入病人彼此的差異性並不大，因此應不會影響網絡統合分析的結果。第 三，此研究引用各試驗之PFS作為次要分析指標，而非在晚期肝細胞癌臨床試驗 中常被報告的TTP (time to treatment progression)；但作者認為在晚期肝細胞癌，
此兩者皆無法作為評估OS的有效替代指標(因為根據一篇文獻，OS的變異僅有 42%可由TTP解釋)；而作者選擇以PFS作為次要療效指標，因為也涵蓋了其中死 亡的案例。第四，此研究以因不良事件而退出試驗比例作為評估病人對藥物耐受 性的其一指標，但須注意的是，由於大多數的病人可能罹患肝硬化，因此退出試 驗的比例亦可能因病人肝臟功能損壞嚴重程度而影響。第五，也是study-level統 合分析常見的限制，就是病人皆是在各試驗中接受隨機分派而分組，而非在不同 試驗之間進行隨機分組。
d 在解讀時值得注意的是，關於 ramucirumab，此篇研究係納入 REACH 及 REACH-2 試驗之整體 族群結果進行統合分析，未有針對AFP≥400 ng/mL 病人族群之分析結果。
臨床試驗
A. 療效與安全性
在療效與安全性部分，共納入4篇文獻，2篇分別為REACH與REACH-2主要 分析結果(皆為比較本案藥品ramucirumab與安慰劑之大型樞紐試驗)，另2篇則為 此兩項試驗之日本地區病人的次族群分析。各試驗的研究設計及結果分別彙整如 表七與表八所示。
REACH為一項隨機分派、安慰劑對照、雙盲設計、多中心第三期試驗[18]。
病人以1:1的比例被隨機分派至治療組(每兩週給予靜脈注射ramucirumab 8mg/kg) 和安慰劑組。此試驗主要評估ramucirumab用於罹患晚期肝細胞癌且用過sorafenib 病人之療效與安全性。結果如下：
(a) 以ramucirumab作為第二線治療在晚期肝細胞癌病人在整體存活期上並無明 顯優於安慰劑，中位數整體存活期(OS)：治療組9.2個月(95% CI 8.0 to 10.6) 對照安慰劑組7.6個月(95% CI 6.0 to 9.3)(HR 0.87 [95% CI 0.72 to 1.05]；
p=0.14)。
(b) 但在次要療效評估指標如無疾病惡化存活期、基礎點至腫瘤發生惡化時間及 客觀反應率方面，ramucirumab表現皆較安慰劑為佳。
(c) 中位數無疾病惡化存活期(PFS)：治療組 2.8個月(95% CI 2.7 to 3.9)對照安慰 劑組2.1個月(95% CI 1.6 to 2.7)(HR 0.63 [95% CI 0.52 to 0.75]；p<0.0001)；6 個月無疾病惡化存活率: 治療組32.1%對照12.9%，12個月無疾病惡化存活率:
治療組20.7%對照8.3%。
(d) 中位數基礎點至腫瘤發生惡化時間(time to tumour progression, TTP)：治療組 3.5個月(95% CI 2.8 to 4.5)對照2.6個月(95% CI 1.6 to 2.8) (HR 0.59 [95% CI 0.49 to 0.72]；p<0.0001)。
(e) 客觀反應率(ORR)：治療組7% (95% CI 4.6 to 10.7)對照安慰劑組<1% (95%
CI 0.2 to 2.5)(p<0.0001)。疾病控制率(DCR)：治療組56% (95% CI 50.4 to 61.8) 對照安慰劑組46% (95% CI 0 to 51.6)(p=0.011)。
(f) 值得一提的是，在alpha-fetoprotein (AFP)≥ 400 ng/mL的次族群分析中，可見 中位數整體存活期為治療組7.8個月(95% CI 5.8 to 9.3)對照安慰劑組4.2個月 (95% CI 3.7 to 4.8)，ramucirumab優於安慰劑。
(g) 在日本發表的次族群分析中[19]，REACH試驗中，治療組相較於安慰劑組可 改善OS、PFS、ORR。
與本次申請條件較為接近為REACH-2試驗[20]，此試驗為一項隨機分派、安 慰劑對照、雙盲設計、多中心第三期樞紐試驗，病人以2:1的比例被隨機分派至 治療組以及安慰劑組，主要評估ramucirumab用於晚期肝細胞癌且接受過sorafenib 而無效且AFP≥400 ng/mL病人之療效與安全性。結果如下：
(a) 針 對 AFP≥400 ng/mL 且 之 前 接 受 過 sorafenib 之 晚 期 肝 細 胞 癌 病 人 ， ramucirumab相較於安慰劑，能達到主要評估指標期待，OS中位數:治療組8.5 個月(95% CI 7.0 to 10.6)對照安慰劑組7.3個月(95% CI 5.4 to 9.1) (HR 0.710 [95% CI 0.531 to 0.949]；p=0.0199)。
(b) PFS中位數:治療組 2.8個月(95% CI 2.8 to 4.1)對照安慰劑組1.6個月(95% CI 1.5 to 2.7)(HR 0.452 [95% CI 0.339 to 0.603]；p< 0.0001)。
(c) 中位數基礎點至影像追蹤出現惡化時間(time to radiographic progression): 治 療組 3.0個月(95% CI 2.8 to 4.2)對照安慰劑組1.6個月(95% CI 1.5 to 2.7)(HR 0.427 [95% CI 0.313 to 0.582]；p< 0.0001)。
(d) ORR為5%對照1% (p=0.1697)。DCR為59.9% (95% CI 53.1 to 66.7)對照38.9%
(95% CI 29.1 to 48.8) (p=0.0006)。
(e) 中位數基礎點至肝癌症狀惡化時間(以FHSI-8 total scoree評估)為治療組3.7個 月(95% CI 2.8 to 4.4)對照安慰劑組2.8個月(95% CI 1.6 to 2.9) (HR 0.799 [95% CI 0.545 to 1.171]；p=0.238)。而至ECOG 體能狀態惡化f之評估，兩組 亦未達到差異(HR 1.082 [95% CI 0.639 to 1.832]；p=0.77)。
(f) 嚴重的不良事件發生比例為治療組35%對照安慰劑組29%。Ramucirumab為 可耐受且安全上不良事件是可處理的。
(g) 而在之後發表的日本次族群分析[21]，亦可見ramucirumab在AFP≥ 400 ng/mL 且之前接受過sorafenib之晚期肝細胞癌病人，可有效延長OS、PFS、ORR以 及DCR。OS中位數為治療組10.2個月對照安慰劑組5.4個月(HR 0.599 [95%
CI 0.303 to 1.187])；PFS中位數為治療組4.1個月對照安慰劑組1.5個月(HR 0.282 [95% CI 0.144 to 0.553])。ORR為7.3%對照0%；DCR為70.7%對照 33.3%。
B. 生活品質相關文獻與事後分析結果
本報告共納入2篇文獻，第1篇與病人生活品質相關文獻[22]，從REACH試驗 病人以FHSI-8 score以及EQ5D score進行問卷調查，結果顯示治療組與安慰劑組 之間的FHSI-8、EQ5D並未達到統計上差異。作者結論是ramucirumab並未影響生 活品質；但是在AFP≥400 ng/mL的次族群中，治療組能延長存活同時亦帶給病人 生活品質的優勢。第2篇，主要為REACH試驗之事後分析(post-hoc analysis) [23]， 分析結果顯示，無論是治療至AFP惡化時間，亦或是治療至影像學惡化時間，治 療組的表現皆優於安慰劑組。Ramucirumab可延長治療至AFP惡化時間、延緩AFP 指數的上升且極可能引發AFP反應；同樣也在影像學上看到相似的結果。
e Functional Assessment of Cancer Therapy Hepatobiliary Symptom Index 8。用以評估肝癌常見症狀，
包括缺乏活力、噁心、疼痛、體重減輕、背痛、疲勞、黃疸、胃痛或不舒服等八項症狀。而惡 化定義為發生臨床意義的變化(即分數增加≥3 分)。
f ECOG 體能狀態惡化定義為分數增為 2 分或以上。
表七 臨床試驗之設計與病人資訊比較 作者/年代
(試驗名稱) 試驗設計
收納病人分組治療與人數 病人條件
收納病 人總數
試驗組治療* 人數
納入 排除
對照組治療* 人數
Zhu 2015 (REACH)
[18]
隨機分派、安 慰劑對照、雙 盲設計、多中 心第三期試驗
565
Ramucirumab 8 mg/kg (IV)
每兩週給予(以下簡稱治療組) 283
成人(>18 歲)、被診斷肝細胞癌 (BCLC stage C 或 stage B 但無法
再自局部治療中獲益)且接受 sorafenib 治療無效或無法耐受、
具 Child-Pugh A 肝病。病人可經 由肝臟切片診斷，或如無法以組 織學驗證，具肝硬化臨床表現以 及 CT 或 MRI 看到肝臟腫瘤(至 少 2 公分)合併常見血管分布影 像。ECOG 0 至 1 分，血液檢查
與生化檢查在合適範圍內。
於治療 28 天內接受大型 手術或肝臟局部手術、先
前接受過任何全身性 VEGF 或 VEGFR 抑制劑 治療(除 sorafenib 外)、正 接受抗凝血或抗血小板治 療、有肝性腦病變或臨床 可見明顯的腹部積水、未 受控制的高血壓、或 6 個 月內出現血管栓塞事件。
安慰劑(以下簡稱安慰劑組) 282
Kudo 2017 (REACH)
[19]
同上 (日本病人之 次族群分析)
93
Ramucirumab 8 mg/kg (IV)
每兩週給予(以下簡稱治療組) 45 安慰劑(以下簡稱安慰劑組) 48
Zhu 2019 (REACH-2)
[20]
隨機分派、安 慰劑對照、雙 盲設計、多中 心第三期試驗
292
Ramucirumab 8 mg/kg (IV)
每兩週給予(以下簡稱治療組) 197
成人(>18 歲)、被診斷肝細胞癌 (BCLC stage C 或 stage B 但無法
再自局部治療中獲益)且接受 sorafenib 治療無效或無法耐受、
具 Child-Pugh A 肝病。病人可經 由肝臟切片診斷，或如無法以組 織學驗證，具肝硬化臨床表現以 及 CT 或 MRI 看到肝臟腫瘤(至 少 2 公分)合併常見血管分布影 像。ECOG 0 至 1 分，血液中 alpha-fetoprotein ≥400 ng/mL；
血液檢查與生化檢查在合適範 圍內。
於治療 28 天內接受大型 手術或肝臟局部手術、接 受過肝臟移植、曾有肝性 腦病變、食道或胃靜脈曲 張出血且須內視鏡治療、
未受控制的高血壓。亦排 除因肝硬化而產生明顯腹 水的病人(但如果該腹水 已有≥3 個月的治療且是 穩定的則會納入試驗)。
安慰劑(以下簡稱安慰劑組) 95
Kudo 2020 (REACH-2)
[21]
同上 (日本病人之 次族群分析)
59
Ramucirumab 8 mg/kg (IV)
每兩週給予(以下簡稱治療組) 41 安慰劑(以下簡稱安慰劑組) 18
* 所有病人皆同時接受最佳支持照護(best supportive care)。
表八 臨床試驗研究結果之比較資訊 作者/年代
(試驗名稱) 主要療效指標與數值 次要療效指標與數值 不良事件及發生率 文獻結論
(一) 療效與安全性
Zhu 2015 (REACH)
[18]
中位數整體存活期(OS): 治 療組 9.2 個月(95% CI 8.0 to 10.6)對照安慰劑組 7.6 個月 (95% CI 6.0 to 9.3)(HR 0.87 [95% CI 0.72 to 1.05] ； p=0.14)。
6 個月存活率: 治療組 65.5%
對照安慰劑組 56.1%；
12 個 月 存 活 率 : 治 療 組 39.7% 對 照 安 慰 劑 組 33.9%。
次族群分析
Alpha-fetoprotein (AFP)≥400 ng/mL 次族群之中位數整體 存 活 期 為 治 療 組 7.8 個 月 (95% CI 5.8 to 9.3)對照安慰 劑組 4.2 個月 (95% CI 3.7 to 4.8)
AFP <400ng/mL 次族群之中 位 數 整 體 存 活 期 為 治 療 組 10.1 個月(95% CI 8.7 to 12.3) 對 照 安 慰 劑 組 11.8 個 月 (95% CI 9.9 to 13.1)
中位數無疾病惡化存活期(PFS): 治療組 2.8 個月(95% CI 2.7 to 3.9)對照安慰劑組 2.1 個月 (95% CI 1.6 to 2.7)(HR 0.63 [95% CI 0.52 to 0.75]；p<0.0001)。
6 個月無疾病惡化存活率: 治療組 32.1%對照 12.9%
12 個月無疾病惡化存活率: 治療組 20.7%對 照 8.3%。
中位數基礎點至腫瘤發生惡化時間(time to tumour progression, TTP):治療組 3.5 個月 (95% CI 2.8 to 4.5)對照 2.6 個月(95% CI 1.6 to 2.8)(HR 0.59[95% CI 0.49 to 0.72]；p<0.0001)。
客觀反應率(ORR): 治療組 7% (95% CI 4.6 to 10.7)對照安慰劑組<1% (95% CI 0.2 to 2.5) (p<0.0001)。
疾 病 控 制 率 (DCR): 治 療 組 56% (95% CI 50.4 to 61.8)對照安慰劑組 46% (95% CI 40.0 to 51.6)(p=0.011)。
次族群分析
AFP ≥400 ng/mL 次族群之中位數無疾病惡化 存活期為治療組 2.7 個月(95% CI 1.5 to 2.8)對 照安慰劑組 1.5 個月 (95% CI 1.4 to 2.1) AFP<400 ng/mL 次族群之中位數無疾病惡化 存活期為治療組 4.5 個月(95% CI 3.0 to 5.6)對 照安慰劑組 2.8 個月 (95% CI 2.2 to 3.0)
治療組共 28 位病人(10%)相較於安慰劑組的 8 位病人(3%)因不良事件退出試驗。
治療組共 7 位病人(3%)因治療相關不良事件而 死亡: 2 位(1%)出現肝臟衰竭、其餘各出現 1 例 (<1%)如多重器官衰竭、腎衰竭、急性肝衰竭、
不明原因死亡、菌血症以及泌尿道感染。
而在安慰劑組共 4 位病人死亡(1%)，原因亦各 出現 1 例(<1%)如肺栓塞、食道靜脈曲張出血、
菌血症休克、及急性呼吸窘迫症候群。
治療組發生之治療後出現嚴重不良事件比例 (122/277，44%)高於安慰劑組(89/276，32%)。
最常通報之治療後出現嚴重不良事件(≥1%)為 惡性腫瘤惡化。
任一組發生率高於 5%之三級以上不良事件: 腹 水 (治療組 13/277 [5%]對照安慰劑組 11/276 [4%])、高血壓(治療組 34/277 [12%]對照安慰劑 組 10/276 [4%])、全身無力(治療組 14/277 [5%]
對照安慰劑組 5/276 [2%])、惡性腫瘤惡化(治療 組 18/277 [6%]對照安慰劑組 11/276 [4%])、AST 指數上升(治療組 15/277 [5%]對照安慰劑組 23/276 [8%])、血小板減少症 (治療組 13/277 [5%]對照安慰劑組 1/276 [<1%])、高膽紅素血症 (治療組 3/277 [1%]對照安慰劑組 13/276 [5%]) 以及血中膽紅素上升(治療組 5/277 [2%]對照安 慰劑組 14/276 [5%])。
以 ramucirumab 作為 晚期肝細胞癌病人第 二線治療在整體存活 期上並未顯著優於安 慰劑。但 ramucirumab 在次要療效評估指標 如 無 疾 病 惡 化 存 活 期、基礎點至腫瘤發生 惡化時間、以及客觀反 應率的表現較安慰劑 為佳。
作者/年代
(試驗名稱) 主要療效指標與數值 次要療效指標與數值 不良事件及發生率 文獻結論
Kudo 2017 (REACH)
[19]
中位數整體存活期(OS): 治 療組 12.9 個月對照安慰劑組 8.0 個月 (HR 0.621 [95% CI 0.391 to 0.986]；p= 0.0416)。
次族群分析
AFP ≥400 ng/mL 次族群之中 位 數 整 體 存 活 期 為 治 療 組 12.9 個月對照安慰劑組 4.3 個 月 (HR 0.464 [95% CI 0.232 to 0.926]; P= 0.0263)
中位數無疾病惡化存活期(PFS): 治療組 4.1 個月對照安慰劑組 1.7 個月 (HR 0.449 [95%
CI 0.285 to 0.706]；p=0.0004)。
客觀反應率(ORR): 治療組 11%對照安慰劑 組 2% (p=0.0817)。
疾病控制率(DCR): 治療組 67%對照安慰劑 組 46% (p=0.0462)。
治 療 組 通 報 至 少 一 件 治 療 後 出 現 不 良 事 件 (TEAE)比例(100%)高於安慰劑組(87%)。
三級以上治療後出現不良事件中，治療組發生 率高於安慰劑組達 5%以上者: 腹水(治療組 [7%]對照安慰劑組[2%])、高血壓(治療組 [7%]
對照安慰劑組[2%])、以及膽管炎(治療組 [7%]
對照安慰劑組[0%])。
Ramucirumab 用 於 日 本族群作為晚期肝細 胞癌第二線治療相較 於安慰劑可改善 OS、
PFS 以及 ORR。對於 AFP≥400 ng/mL 的族 群亦見到 OS 明顯延長 的療效。
Zhu 2019 (REACH-2)
[20]
中位數整體存活期(OS): 治 療組 8.5 個月(95% CI 7.0 to 10.6)對照安慰劑組 7.3 個月 (95% CI 5.4 to 9.1) (HR 0.710 [95% CI 0.531 to 0.949] ； p=0.0199)。
針對 AFP 基礎值進行調整分 析(因安慰劑組之中位數數值 較 低 ) ， 結 果 仍 支 持 ramucirumab 的 效 益 (HR 0.697 [95% CI 0.520 to 0.934]；p<0.0156)。
合 併 分 析 REACH 及 REACH-2 試驗中 AFP ≥400 ng/mL 病人(542 名，治療組 及對照組各 316 及 226 名)，
結果顯示中位數 OS 為治療
中位數無疾病惡化存活期(PFS): 治療組 2.8 個月(95% CI 2.8 to 4.1)對照安慰劑組 1.6 個月 (95% CI 1.5 to 2.7)(HR 0.452 [95% CI 0.339 to 0.603]；p< 0.0001)。
中位數基礎點至影像追蹤出現惡化時間(Time to radiographic progression): 治療組 3.0 個 月(95% CI 2.8 to 4.2)對照安慰劑組 1.6 個月 (95% CI 1.5 to 2.7)(HR 0.427 [95% CI 0.313 to 0.582]；p< 0.0001)。
客觀反應率(ORR): 治療組 5%對照安慰劑組 1% (p=0.1697)。
疾病控制率(DCR): 治療組 59.9% (95% CI 53.1 to 66.7)對照安慰劑組 38.9% (95% CI 29.1 to 48.8) (p=0.0006)。
中位數治療持續時間為 12 週對照 8 週。
中位數至肝癌症狀惡化時間(以 FHSI-8 total score 評估)為治療組 3.7 個月(95% CI 2.8 to 4.4)對照安慰劑組 2.8 個月(95% CI 1.6 to 2.9)
治療組共 35/197 位病人(18%)相較於安慰劑組 的 10/95 位病人(11%)因任何不良事件退出試 驗。因治療相關不良事件退出試驗比例則為治 療組 21 人(11%)對照安慰劑組 3 人(3%)。
因任何原因死亡(無論在治療期間或是結束治 療後 30 天內)比例為治療組 20% (n=39)對照安 慰劑組 17% (n=16)。治療組中有 6 位病人(3%) 各自因急性腎損傷、全身性水腫、肝腎症候群、
心肌梗塞、肺炎以及腎衰竭而死亡。安慰劑組 中有 3 位病人(3%)各自因肺部疾病、心肌梗塞 以及呼吸道感染而死亡。其中，3 件發生在治療 組的死亡事件被認為與治療相關，原因分別為 急性腎損傷、肝腎症候群以及腎衰竭。
治療組常見的 治療後出現不良事件為 : 倦怠 27%、周遭水腫 25%、高血壓 25%以及食慾降 低 23%。
針對 AFP≥ 400 ng/mL 且 之 前 接 受 過 sorafenib 之晚期肝細
胞 癌 病 人 ，
ramucirumab 相較於安 慰劑，能達到主要評估
指 標 期 待 ，
ramucirumab 為可耐受 且安全上不良事件是 可處理的。
作者/年代
(試驗名稱) 主要療效指標與數值 次要療效指標與數值 不良事件及發生率 文獻結論
組 8.1 個月對照 5.0 個月，HR 0.694 (95% CI 0.571 to 0.842)；p= 0.002。
(HR 0.799 [95% CI 0.545 to 1.171]；p=0.238)，
而至 ECOG PS 體能狀態惡化之評估，兩組亦 未 達 到 差 異 (HR 1.082 [95% CI 0.639 to 1.832]；p=0.77)。
嚴重的不良事件發生比例為治療組 35%對照安 慰劑組 29%。其中治療相關的嚴重不良事件比 例為 11%對照 5%。
Kudo 2020 (REACH-2)
[21]
中位數整體存活期(OS): 治 療組 10.2 個月對照安慰劑組 5.4 個月 (HR 0.599 [95% CI 0.303 to 1.187])
針對 AFP 基礎值進行調整分 析，結果仍支持 ramucirumab 的效益，調整後中位數 OS 為 治療組 10.4 個月對照安慰劑 組 6.7 個月(HR 0.531 [95% CI 0.266 to 1.057])
合 併 分 析 REACH 及 REACH-2 試 驗 日 本 病 人 中 AFP≥400 ng/mL 者，結果顯 示中位數 OS 為治療組 10.8 個月對照 4.5 個月，HR 0.555 (95% CI 0.348 to 0.885)。
合 併 分 析 REACH 及 REACH-2 試驗日本病人中無 法耐受 sorafenib 者(簡稱 A 組) 以及使用 sorafenib 仍疾 病惡化者(簡稱 B 組)，結果顯 示 A 組之 OS HR 為 0.652 (95% CI 0.190 to 2.231)，而 B 組之 OS HR 0.545 (95% CI 0.327 to 0.910)。
中位數無疾病惡化存活期(PFS): 治療組 4.1 個月對照安慰劑組 1.5 個月 (HR 0.282 [95%
CI 0.144 to 0.553])。
中位數基礎點至腫瘤發生惡化時間(TTP): 治 療組 4.1 個月對照安慰劑組 1.4 個月 (HR 0.248 [0.121–0.508])。
客觀反應率(ORR): 治療組 7.3% (95% CI 0 to 15.3)對照安慰劑組 0%。
疾病控制率(DCR): 治療組 70.7% (95% CI 56.8 to 84.7)對照安慰劑組 33.3% (95% CI 11.6 to 55.1)。
合併分析 REACH 及 REACH-2 試驗日本病 人中AFP≥400 ng/mL 者: 中位數 PFS 為治療 組 3.9 個月對照 1.4 個月，HR 0.341 (95% CI 0.212 to 0.550)。ORR 為治療組 9.8%對照安慰 劑組 2.5%。DCR 為治療組 67.2%對照 35.0%。
A 組 PFS HR 0.158 (95% CI 0.030 to 0.825)，
而 B 組 PFS HR 0.385 (95% CI 0.231 to 0.642)
Ramucirumab 發生三級以上治療後出現不良事 件的比例較安慰劑高。常見的治療後出現不良 事件為食慾降低(32%)、周邊水腫(29%)、高血 壓(27%)以及全身不適(27%)，其中三級以上最 常見者為高血壓(15%)。
在 REACH -2 試驗已 證明 ramucirumab 用 於AFP≥ 400 ng/mL 且 之前接受過 sorafenib 之晚期肝細胞癌病人 具療效。此日本病人次 族群分析亦得到同樣 結論。Ramuciruamb 對 於日本病人在相同條 件下同樣可延長 OS、
PFS 以及 TTP。本案藥 品為可耐受且有效的 第二線肝細胞癌治療。
作者/年代
(試驗名稱) 主要療效指標與數值 次要療效指標與數值 不良事件及發生率 文獻結論
(二) 病人通報結果(patient-focused outcome)
Chau 2017 (REACH)
[22]
Quality of Life Assessment
ITT AFP ≥400 ng/ml
Ramucirumab Placebo Ramucirumab Placebo
FHSI-8 total score, mean (SD)
Baseline 26.17 (4.898) 26.70 (4.647) 25.84 (5.030) 25.92 (4.978) Cycle 4 25.98 (4.251) 26.28 (5.313) 25.86 (4.196) 25.52 (4.846) Cycle 10 26.30 (4.731) 27.54 (4.043) 25.82 (4.807) 27.80 (4.686) Cycle 16 26.50 (4.861) 28.50 (3.050) 25.24 (5.389) 28.29 (3.147) End of treatment 23.66 (5.964) 24.28 (6.552) 23.80 (5.685) 22.58 (6.560) End of treatment FHSI-8
score change from baseline, mean (SD)
−2.44 (5.561) −2.86 (5.618) −2.21 (5.627) −3.73 (5.875)
P-value from t-test for end of treatment FHSI-8 score change from baseline
0.3722 - 0.0381 -
EQ-5D index score, n, Mean (SD)
Baseline 271, 0.783 (0.218) 266, 0.827 (0.191) 116, 0.778 (0.215) 123, 0.807 (0.202) Cycle 4 168, 0.782 (0.225) 146, 0.795 (0.245) 68, 0.792 (0.207) 54, 0.753 (0.271) Cycle 10 74, 0.788 (0.255) 46, 0.867 (0.131) 21, 0.804 (0.254) 10, 0.887 (0.123) Cycle 16 49, 0.806 (0.240) 25, 0.871 (0.106) 18, 0.810 (0.196) 7, 0.896 (0.102) End of treatment 168, 0.672 (0.315) 193, 0.705 (0.309) 78, 0.688 (0.314) 95, 0.635 (0.314) Change from baseline in EQ-5D index score
Cycle 4 166, −0.038 (0.189) 145, −0.046 (0.245) 67, −0.031 (0.208) 53, −0.071 (0.277) Cycle 10 71, −0.054 (0.212) 45, 0.003 (0.148) 21, −0.024 (0.206) 10, 0.034 (0.191) Cycle 16 47, −0.062 (0.214) 25, −0.012 (0.085) 18, −0.028 (0.192) 7, −0.009 (0.114) End of treatment 166, −0.129 (0.290) 190, −0.144 (0.280) 77, −0.120 (0.320) 93, −0.191 (0.297) EQ-5D VAS score, n, Mean (SD)
Baseline 271, 72.0 (18.15) 265, 72.6 (17.93) 117, 73.2 (17.72) 124, 72.1 (18.96) Cycle 4 167, 72.8 (18.02) 148, 73.1 (18.70) 68, 73.7 (17.23) 56, 70.9 (16.96)
治療組與安慰劑組之 間 的 FHSI-8 、 EQ5D 並 未 達 到 統 計 上 差 異 。 作 者 結 論 是 ramucirumab 未影響生 活 品 質 。 但 是 在 AFP≥400 ng/mL 的 族群中，治療組能延 長存活同時亦帶給 病人生活品質的優 勢。
作者/年代
(試驗名稱) 主要療效指標與數值 次要療效指標與數值 不良事件及發生率 文獻結論
Cycle 10 75, 73.9 (18.75) 46 46, 78.4 (16.35) 22, 74.5 (20.05) 10, 84.9 (13.30) Cycle 16 49, 77.4 (18.82) 25, 81.1 (12.04) 18, 73.8 (24.91) 7, 87.4 (9.09) End of treatment 169, 62.4 (20.30) 199, 65.7 (20.31) 79, 62.7 (20.56) 98, 61.9 (19.78) Change from baseline in EQ-5D VAS score
Cycle 4 165, −1.2 (16.37) 146, −1.3 (18.39) 67, −2.4 (19.91) 55, −4.0 (18.59) Cycle 10 72, −2.0 (13.46) 45, 3.8 (15.58) 22, −0.8 (17.24) 10, 8.0 (11.60) Cycle 16 47, −0.2 (17.16) 25, 3.6 (13.41) 18,−0.2 (23.86) 7, 7.6 (10.50) End of treatment 168, −10.8 (19.18) 196, −9.0 (18.26) 79, −11.8 (21.27) 97, −11.9 (18.42)
(三) 事後分析(post- hoc analysis)
Chau 2018 (REACH)
[23]
此為 REACH 試驗之事後分析，主要希望探討接受 ramucirumab 或安慰劑治療後兩組 AFP 以及影像學上的變化，結果顯示 治療至 AFP 惡化時間(time to AFP progression): 治療組 3.2 個月(95% CI 2.7 to 4.6)對照安慰劑組 1.6 個月 (95% CI 1.5 to 2.3)；HR 0.621 (95% CI 0.495 to 0.780)；p<0.0001。
治療至影像學上發現惡化時間(time to radiographic progression): 治療組 3.5 個月(95% CI 2.8 to 4.5)對照安慰劑組 2.6 個 月 (95% CI 1.6 to 2.8)；HR 0.613 (95% CI 0.505 to 0.744)；p<0.0001。
研究亦分析 AFP 反應與 OS 的關聯性，結果顯示具 AFP 反應比未具 AFP 反應病人的中位數 OS 也較長: 13 個月對照 6.2 個 月，HR 0.457 (95% CI 0.338 to 0.616)；p<0.0001。但如果以治療組別來區分的話，具 AFP 反應的族群中，治療組與安慰劑 組具有相近的存活效益，未達到差異。但如果是未具 AFP 反應的族群，治療組有較優的存活效益(7.5 個月對照 5.2 個月，
HR 0.758 [95% CI 0.600 to 0.958]；p=0.020)
無論是治療至 AFP 惡 化時間，亦或是治療至 影像學惡化時間，治療 組的表現皆優於安慰 劑組。Ramucirumab 可 延長治療至 AFP 惡化 時間、延緩 AFP 指數 的上升且極可能引發 AFP 反應；同樣也在 影像學上看到相似的 結果。
(五) 建議者提供之資料
建議者於送審資料中，共提供 13 篇文獻作為參考，除其中 3 篇標示為機密 之文件不在此敘述外g，大部分文獻已於本報告中呈現。
四、療效評估結論 1. 療效參考品
本案藥品建議之健保給付適應症為「單一療法適用於治療接受過 sorafenib 治療且 alpha-fetoprotein (AFP)≥400 ng/mL 之肝細胞癌病人」，參考目前晚期肝細 胞癌治療相關指引對於使用 sorafenib 後之治療建議，以及我國許可適應症、健 保收載現況與療效實證比較資料，本報告認為本案藥品之主要療效參考品為具間 接比較研究之 regorafenib；而與本案藥品具相同 ATC 分類碼之 nivolumab 則可為 次要療效參考品。
2. 主要醫療科技評估組織建議
1. 加拿大 CADTH：至 2020 年 3 月 31 日止未查獲相關評估報告。
2. 澳洲 PBAC：至 2020 年 3 月 31 日止未查獲相關評估報告。
3. 英國 NICE：於 2019 年 10 月 30 日公告，無法針對 ramucirumab 用於治療先 前使用過 sorafenib 且疾病惡化或無法耐受 sorafenib 之無法切除肝細胞癌的 病人提出建議，因為建議者(禮來公司)並未提出申請；對此，建議者回覆暫 無申請納入給付的意願，因為本案藥品無法符合英國 NHS 所期待之成本效 益。
4. 蘇格蘭 SMC：於 2019 年 11 月 11 日公告，因為建議者(禮來公司)並未提出 申請，故無法建議給付 ramucirumab 用於治療先前使用過 sorafenib 且 AFP≥
400 ng/mL 之無法切除晚期肝細胞癌病人。
3. 相對療效與安全性
與本次申請條件較為接近為 REACH-2 試驗，主要療效指標結果顯示，針對
g 包括通用技術文件模組二中之臨床療效摘要（Summary of Clinical Efficacy）及其附錄、1 篇系 統性文獻回顧（旨在探討局部晚期或轉移性肝細胞癌第二線治療之療效、耐受性及健康相關生 活品質，惟尚未列入 REACH-2 試驗結果）、1 篇網絡統合分析（旨在間接比較 ramucirumab 與 其他藥品用於經 sorafenib 治療且 AFP≥ 400 ng/mL 之晚期肝細胞癌病人之療效與安全性；比較 藥品包括 regorafenib、cabozantinib 及 sorafenib）。
AFP≥ 400 ng/mL 且之前接受過 sorafenib 之晚期肝細胞癌病人，ramucirumab 相較 於安慰劑，可達到主要評估指標期待，中位數整體存活期(OS): 治療組 8.5 個月 對照安慰劑組 7.3 個月 (HR 0.710 [95% CI 0.531 to 0.949]；p=0.0199)。其他結果 如下：
1. 中位數無疾病惡化存活期(PFS):治療組 2.8 個月對照安慰劑組 1.6 個月 (HR 0.452 [95% CI 0.339 to 0.603]；p< 0.0001)。
2. 中位數基礎點至影像追蹤出現惡化時間(time to radiographic progression): 治 療組 3.0 個月對照安慰劑組 1.6 個月 (HR 0.427 [95% CI 0.313 to 0.582]；p<
0.0001)。
3. 客觀反應率(ORR)為 5%對照 1% (p=0.1697)。疾病控制率(DCR)為 59.9%對 照 38.9% (p=0.0006)。
4. 中位數基礎點至肝癌症狀惡化時間(以 FHSI-8 total score 評估)為治療組 3.7 個月對照安慰劑組 2.8 個月 (HR 0.799 [95% CI 0.545 to 1.171]；p=0.238)。
而至 ECOG 體能狀態惡化之評估，兩組並未達到差異(HR 1.082 [95% CI 0.639 to 1.832]；p=0.77)。
5. 嚴重的不良事件發生比例為治療組 35%對照安慰劑組 29%。Ramucirumab 為可耐受且安全上不良事件是可處理的。
6. 在日本次族群分析中，亦可見 ramucirumab 在 AFP≥ 400 ng/mL 且之前接受 過 sorafenib 之晚期肝細胞癌病人，可有效延長 OS、PFS、ORR 以及 DCR。
OS 中位數為治療組 10.2 個月對照安慰劑組 5.4 個月(HR 0.599 [95% CI 0.303 to 1.187])；PFS 中位數為治療組 4.1 個月對照安慰劑組 1.5 個月(HR 0.282 [95% CI 0.144 to 0.553])。ORR 為 7.3%對照 0%；DCR 為 70.7%對照 33.3%。
在 REACH 試驗中之次族群(AFP≥ 400 ng/mL)分析裡，其中位數整體存活期 為治療組 7.8 個月(95% CI 5.8 to 9.3)對照安慰劑組 4.2 個月 (95% CI 3.7 to 4.8)，
ramucirumab 結果較安慰劑為佳。
4. 醫療倫理
無系統性收集之相關資訊可供參考。
