治療肝癌的新技術—經肝動脈釔 90 放射性栓塞
張育霖
台南市郭綜合醫院 內科部
摘 要
雖經多年防治，肝癌仍為台灣癌症死因排名第二位。對早期肝癌以手術及局部清除術治 療效果佳，但對中末期肝癌的處理就顯得棘手，尚需考慮患者的體能、治療大體積腫瘤時對 周遭器官的傷害及藥物對全身的影響。許多患者承受不住經肝動脈栓塞、化學治療、放射線 治療的副作用。標靶藥物如Sorafenib 副作用較少，但效果差強人意。經肝動脈釔90放射性 栓塞是新興治療肝癌的技術，經導管將含放射性釔90的適量（遠較體外放射線治療劑量高）
基質經肝動脈送達供給腫瘤的細支，進行局部放射線治療。若能精密評估血管供應情形，排 除至肺、胃腸道的分流，此治療的副作用輕。歐美等不少國家已有多年治療研究，有不錯成 績。目前國內有多家醫院引進此技術治療原發肝癌及肝轉移癌，研究其長期成效。
關鍵詞：肝癌(Hepatocellular carcinoma)
經肝動脈放射性栓塞治療(Trans-arterial radioembolization) 釔90 (Yttrium-90)
肝轉移癌(Metastatic liver cancer)
前言
醫 學 日 益 進 步， 過 去 許 多 難 以 控 制 的 疾 病現在大多獲得改善，唯癌症仍是個棘手的難 題。在台灣，自1982年起，癌症即為十大死因 首位，至今未改變。依據行政院衛生署資料：
2010年死因為惡性腫瘤者，占率28.4%。肝癌 在十大癌症順位排名第二，占18.9%，僅次於肺 癌。若單算男性，則肝癌在十大癌症死亡率順 位排名第一。
欲 提 升 國 民 健 康， 應 加 強 防 治 肝 癌。 罹 患肝癌的主要危險因子為病毒性肝炎、酒精、
藥物等。台灣是慢性B 型肝炎及 C 型肝炎盛行
區域，除確保新生兒B 型肝炎檢驗及疫苗接種 外，亦應加強慢性BC 肝炎患者追蹤檢查。同時 教育民眾避免酗酒、不當使用藥物，建議一般 民眾接受包括腹部超音波的例行健康檢查。對 於不幸罹患肝癌的患者，依其病情，給予適當 治療。
肝癌若能早期發現，治療成效佳。在未達 肝硬化或是雖肝硬化但肝功能代償能力良好的 患者，單一肝臟腫瘤以手術切除治療為主1，五 年存活率大於百分之五十2。肝癌的治療主流目 前大多參照參考美國肝病學會2011年治療肝癌 的指引(practice guidelines)1，以BCLC 分期及患 者 體 能 狀 態（ECOG performance status：0： 無
聯絡人：張育霖 通訊處：台南市民生路二段22 號 郭綜合醫院 11 樓內科醫局
症狀；1：有症狀，但活動自如，對生活無大影 響；2：需臥床，但時間不到半日 / 每日；3：需 臥床，但時間超過半日/ 每日；4：整日臥床；
5：死亡3）為依據選擇適當的治療，如圖一。
若肝癌顆數多，單一腫瘤直徑不大於五公分或 少於三顆腫瘤且直徑都小於三公分，臨床醫師 可依患者病況及意願採用局部消除治療術(local ablation therapy) 治療腫瘤。局部消除治療術包 括多項技術，目前較常用的治療是經皮穿肝酒 精注射、射頻燒灼術，理想治療效果等同手術 切除。在器官移植風氣較盛行的國家如美國，
還可考慮肝移植，但在台灣，器官移植風氣尚 不足。若肝癌體積大但未侵犯肝門靜脈且患者 肝功能、體能還好(Child-Pugh A-B, performance status 0)， 則 可 考 慮 作 經 肝 動 脈 栓 塞 (trans- arterial embolization, TAE) 或經肝動脈化學藥物 栓 塞(trans-arterial chemoembolization, TACE)。
腫瘤更大或侵犯肝門靜脈時或患者體能狀態不 佳 時， 治 療 就 受 到 限 制， 可 用 化 學 治 療、 放 射線治療延緩病況進展，但患者須承受種種副
作用，生活品質低落。針對難以藉手術切除或 局 部 治 療 清 除 的 肝 癌， 新 興 治 療 如 標 靶 藥 物 Sorafenib、經肝動脈放射性栓塞，都有文獻提 出不錯的治療效果，但也都有受限的地方。本 文主要就經肝動脈釔90（Yttrium-90, Y-90）放射 性栓塞作概略介紹。
經肝動脈放射性栓塞治療
顧名思義，這治療兼具經肝動脈栓塞及放 射線治療。肝癌的主要養分供應源是肝動脈，
經細分、針對供應腫瘤的動脈分支作填塞可使 腫瘤壞死，降低對正常肝細胞的傷害，這治療 對腫瘤與正常細胞的作用比例為3至20比14。 這對殘存肝功能有限的患者尤其重要！選用適 當的輻射原送入腫瘤深處進行局部短距離放射 線治療，則可避免傳統體外放射線治療對放射 線沿路經過器官的輻射傷害！
因一般體外放射線治療顧及肝臟非腫瘤肝 組 織 能 承 受 的 傷 害， 故 能 量 最 高 只 能 達30葛 雷。而經肝動脈放射性栓塞治療能量可達50至
圖一： 美國肝病學會 2011 年治療肝癌的指引 ( 實線 )。經肝動脈放射性栓塞治療 ( 虛線 ) 的角色還需要更多研究支持（參考 美國肝病學會2011 年肝癌治療指引1）。
肝癌
BCLC分期 分期A-C
PS 0-2, Child –Pugh A-B
分期0
PS 0, Child –Pugh A 分期D
PS >2, Child –Pugh C
非常早期（0）
單一腫瘤<2公分
早期（A）
最多三顆腫瘤，都
<3公分
中期（B）
多發腫瘤
嚴重期（C）
侵犯肝門靜脈及/或局部 淋巴結、轉移，PS 1-2
末期（D）
單一腫瘤 至多三顆腫瘤
都<3公分
測量門脈壓及
膽紅素 增高 評估相關疾病
正常 無 有
手術切除 肝移植 局部清除治療
經肝動脈（化
學藥物）拴塞 Sorafenib 症狀治療 經肝動脈放射
性拴塞
?
?
?
?
PS: performance status
150葛雷，通常採用95葛雷以上5，所以進一步 較體外放射線治療提高輻射劑量，增加對局部 腫瘤的殺傷力！
經 選 擇， 適 當 輻 射 原 在 達 到 治 療 效 果 後 迅速衰退為無害原子，對人體的毒性傷害如發 燒、腹痛、嘔吐、骨髓傷害不像化學治療那麼 嚴重。
釔90 簡介
經肝動脈放射性栓塞治療需選擇適當的輻 射原，目前以釔90為主。它經由於反應爐內中 子撞擊釔89產生，放射出 β 射線。半衰期64.2 小 時， 之 後 衰 退 為 鋯（zirconium）。 發 散 能 量 0.9367 百萬電子伏特（MeV），在組織內穿透 距離平均2.5公厘，最遠11公厘。目前有兩家 上市產品，一是澳洲的SIR-Spheres，為樹脂基 質；一是加拿大的TheraSphere，含玻璃基質6。 SIR-Sphere 已在歐盟、亞洲等許多國家獲准用以 治療難以切除的肝腫瘤。在美國，獲准搭配經 動脈化學藥物治療用以治療轉移至肝的結腸癌。
TheraSphere 在美國，獲准用以治療難以切除的 肝癌，在歐洲及一些國家獲准用以治療難以切 除的肝腫瘤2。
在台灣，目前已有多家醫院使用SIR-Sphere 進行經肝動脈放射性栓塞治療。
經肝動脈釔90 放射性栓塞治療
一、術前評估7
可考量此治療的患者為具難以清除的肝腫 瘤而其肝代償功能尚可、未達肝、腎衰竭，體 能狀態好，預估餘命大於三個月者。
患者需瞭解此治療的作法、可能副作用，
非懷孕、計畫懷孕、哺乳者，新近未接受肝放 射線治療。
胃腸肝膽科醫師事先向患者及家屬說明治 療的方式、預期效果、可能副作用。
初 步 需 檢 驗 血 液（含 白 血 球 分 化 狀 態）、
肝功能（含膽紅素、白蛋白、凝血功能）、腎功 能、腫瘤標記（胎兒蛋白，轉移癌者檢驗相關標 記如癌胚抗原）。
進 一 步 需 肝 血 管 結 構 單 純， 無 過 多 分 流
（shunt）至鄰近器官，包括以下檢查：
以三相（3-phase）電腦斷層或核磁共振影像 評估腫瘤/ 非腫瘤肝體積、有無侵犯肝門靜脈、
遠端轉移。以血管攝影術評估腫瘤血管供應，
也預估治療時有否側支血管會將放射性物質帶 至胃腸道，若有，先行栓塞這些小側支血管2。
以核子醫學檢查，模擬栓塞治療，將鎝99 標 記 的 白 蛋 白（technetium-99m labeled macroa- ggregated albumin, 99mTc-MAA）注射進預計治 療的區域，評估治療時肺及胃、十二指腸受影 響的程度。針對通往胃腸道的血管側支可先作 栓塞阻絕。若模擬檢查發現經血管分流至肺部 的量大，可預期之後放射性栓塞治療會使肺受 到較嚴重的輻射傷害，須調整治療能量。依過 去經驗，分流至肺而肺能承受的最高能量為單 次30葛雷或多次累計50葛雷8。
二、治療
放 射 科 醫 師 視 肝 腫 瘤 顆 數、 分 佈 擬 訂 計 畫，一次或分期將適量的釔90基質注射進針對 腫瘤細分的肝動脈分支。
治療期間可給患者預防性的胃腸藥防範可 能出現的發炎甚至潰瘍，其它藥物包括止吐、
止痛、退燒藥。若評估患者免疫功能不佳，可 給予預防性抗生素。
三、可能併發症
若術前評估完善、術中準確注射放射性栓 塞基質至目標，無分流至他處，且輔以預防性 治療，可使併發症出現的機會降至最低。
約 四 分 之 一 患 者 術 後 可 能 會 有 短 時 期 的 倦怠、腹痛、噁心，少數患者出現胃潰瘍、肺 炎。膽囊壁可能會暫時性變厚但極少發炎至需 開刀。若不幸出現輻射性肝炎，可用類固醇治 療7。
四、追蹤及預後
術後留意患者症狀，追蹤血液（含凝血功 能）、生化（含肝功能）直至穩定。二週後，追 蹤腫瘤標記。
影 像 學 追 蹤： 於 術 後6至12週 作 電 腦 斷 層，之後第一年內每三個月追蹤，穩定後延長 至每半年追蹤，可瞭解肝結構變化（腫瘤消除程 度、有否新小腫瘤發生）。若設備允許，於術後
6至12週作正子攝影，一年內每三個月追蹤，
它對代謝性變化較敏感，可較早偵測腫瘤變化 以評估治療成效9。
預後與患者接受治療時的肝病病情有關。
Goin 等學者於2005年發表，其患者經治療，分 期為Okuda I 者平均存活628日，分期為 Okuda II 者平均存活324日。而具不利的因素包括瀰漫 型肝癌、高GOT 及 GPT（高於正常上限五倍）
者，三個月內死亡率高10。經肝動脈釔90放射 性栓塞治療流程如圖二。
經肝動脈釔90 射栓塞性治療成績
評估以非手術方法治療肝癌等固體腫瘤的 效 果， 可 採 用RECIST（the Response Evaluation Criteria in Solid Tumor）或 RECIST 1.1版 (revised) 為 標 準： 完 全 緩 解(Complete Response, CR) 指 腫瘤完全消失，部分緩解(Partial Response, PR) 指腫瘤最大徑總和減少30% 以上，疾病惡化 (P rogressive Disease, PD) 指腫瘤最大徑總和增加 20% 以上，疾病穩定 (Stable Disease, SD) 指腫瘤 穩定，變化介於PR 與 PD 之間。
Lau 等學者於1998年發表論文，其71位患
者的肝癌已無法切除，接受經肝動脈釔90放射 性栓塞。治療後，19位患者腫瘤縮小至原體積 一半以下，達部分緩解， 46位患者血清胎兒蛋 白濃度下降。有四位患者因腫瘤變小得以接續 手術切除，其中兩位完全痊癒11。
Carr 等學者於2004年發表論文，其65位肝 癌患者接受平均134葛雷能量的經肝動脈釔90 放射性栓塞，無嚴重併發症。Okuda I 患者平均 存活649日，Okuda II 患者平均存活302日12。
Kulik 等學者於2004年發表論文，其患者 接受平均202葛雷能量的經肝動脈釔90放射性 栓 塞， 一 個 月 後 以 核 磁 共 振 追 蹤， 腫 瘤 縮 小 39%13，達部分緩解。
Salem 於2011年發表，其研究發現相較肝 動脈化學藥物栓塞，經肝動脈釔90放射性栓塞 毒性較低，存活率相當14。
Kim 於2006年發表，其患者接受經肝動脈 釔90放射性栓塞後，肝癌體積大幅縮小，符合 Milan 條件，申請肝移植。移植後，追蹤狀況穩 定15。
Lau 於2007年發表，經治療使原難以切除 的肝癌縮小至可處理體積，再予以切除，患者
具難以清除肝腫瘤而肝代償功能 尚可的患者
血管攝影
血液、生化、腫 瘤標記、影像如
電腦斷層 核子醫學—鎝99白 蛋白微粒注射
經肝動脈釔90放射性 栓塞治療
肺分流量大
選擇其它治療
無肺分流或量小
選擇其它 治療
無肝腎衰竭、
肝腫瘤未嚴重 侵犯重大血管 胃腸道分流量大 無胃腸道分流
或量小，
予以栓塞
觀察有無副作用
追蹤影像（電腦 斷層、正子攝 影）、腫瘤標記
穩定 腹痛、噁心、發燒
評估、治療 穩定
穩定
保持追蹤
考慮手術切除或 局部清除術除去 腫瘤
復發、新 生腫瘤
腫瘤大幅 縮小，降分期
跨科討論
圖二：經肝動脈釔90 放射性栓塞治療流程示意。
五年存活率24.9至57%16。
經肝動脈釔90 放射栓塞性治療肝轉 移癌
不同於一般肝組織主要（大於75%）由肝門 靜脈供應養分，肝癌及轉移至肝的腫瘤80% 至 100% 養分來自肝動脈17。經肝動脈釔90放射栓 塞性可治療肝原發癌，也被進一步推廣用來治 療肝轉移癌。經肝動脈釔90放射性栓塞治療使 腫瘤縮小，再加上化學治療甚至開刀、局部清 除治療，可使腫瘤消除的效果更完善。
許多癌症都可能轉移至肝，最常見的是腺 癌（adenocarcinomas），其次是神經內分泌腫瘤
（neuroendocrine tumors）。腺癌中，約半數來自 結腸癌18。
Gray 於2001年發表，針對72位結腸癌轉移 至肝的患者，比較單經肝動脈化學治療與事前 先行經肝動脈放射性栓塞合併治療，發現接受 經肝動脈放射性栓塞合併治療者延緩腫瘤進展 效果明顯較佳19。
Van Hazel 於2004年發表，收集其結腸癌轉 移至肝患者臨床試驗第二期（phase II）的結果，
系統性化學治療合併經肝動脈釔90放射性治療 達到部分緩解的人數明顯較多20。
Jakobs 於2008年 的 論 文 指 出， 對 系 統 性 化學治療反應不佳或已受不了一連串化學治療 相關副作用的患者，改接受經肝動脈釔90放射 性治療，可平均存活約10個月，其中癌胚抗原
（CEA）及影像學追蹤隨治療有改善者，存活時 間可更長21。
現況
如前所述，歐美許多國家已允許經肝動脈 釔90放射性栓塞治療肝原發癌及轉移癌，全球 也有許多相關研究正在進行22。
在台灣，截至2012年，台北榮民總醫院李 潤川醫師已治療超過100人，其中包括50位原 發性肝細胞癌患者，其他為續發性肝腫瘤累計 122回治療經驗，於一個月半至兩個月後追蹤，
發現95% 患者腫瘤縮小或得以控制。其中兩位 患者原先肝腫瘤大而無法以手術治療，經治療
腫瘤縮小，得以用手術切除腫瘤。三至六個月 後追蹤，腫瘤維持穩定。依據台北榮民總醫院 網站內容更新：進一步累計至今，已有超過百 次的經驗，多數患者為化學治療失敗或其他治 療無效的情況下採取經肝動脈釔90放射栓塞性 治療，經過治療之後平均可延長16.5個月 ( 其中 包括原發性肝癌、大腸直腸癌肝轉移以及其他 癌症肝轉移等患者)。(Personal data)
目前採取此治療需經衛生署專案申請，跨 科討論。健保未給付，費用約60至70萬元。
結論
經肝動脈釔90放射栓塞性治療肝原發癌及 轉移癌是新興的技術，特色是在體內加重局部 腫瘤的治療，而減少對周遭器官及系統性的傷 害，使副作用降至最低。全球尤其歐美已有許 多論文證實它的效果，在亞洲包括台灣也正陸 續進行相關研究，初步成績還不錯。此治療方 興未艾，還待大規模、長時間追蹤，若確認其 長期治療成效，可望被收入公認的肝癌/ 肝轉移 癌治療導引，普及後也可望降低費用，甚至納 入台灣健保，嘉惠這群原本受疾病進展、傳統 治療副作用所苦而走投無路的患者！
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The New Technique to Treat Liver Tumors:
Trans-Arterial Yttrium-90 Radioembolization
Yu-Lin Chang
Department of Internal Medicine, Kuo General Hospital, Tainan, Taiwan
The incidence of hepatocellular carcinoma and relative death is still high in Taiwan. Surgery and local ablation therapy have good effect for treatment of early small tumors. For big tumors or tumors involving major vessels, traditional treatments such as trans-arterial embolization, chemotherapy and radiotherapy has limitation owing to these patients usually have poor performance status at the time. Besides, adverse effects of these treatments induce poor life quality. Target therapy such as Sorafenib has less adverse effect than systemic chemotherapy but its effect for treating hepatocellular carcinoma is not well for many patients. New technique, trans-arterial yttrium-90 (Y90) radioembolization, are gaining acceptance as a potential therapy for hepatocellular carcinoma and liver metastases. Via catheter-based liver-directed therapy, doctor injects micron-sized embolic particles loaded with a radioisotope into specific artery supplies tumor. Local lethal radiation kills tumors without much insult to healthy hepatocytes. With meticulous pretreatment assessment, adverse effect of this treatment is light. Trans-arterial Y90 radioembolization has been adapted in America and many countries for several years, many studies show good effect for controlling hepatocellular carcinoma and liver metastases. Several hospitals in Taiwan apply this new technique to treat proper patients. It may become a common well-tolerable treatment for hepatic tumors in future. (J Intern Med Taiwan 2012; 23: 159-165)
