慢性 C 型肝炎治療的新進展：
從干擾素到直接抗病毒藥物
劉俊人1,2 許景盛3 高嘉宏1,2
1台大醫學院 臨床醫學研究所；
2台大醫院內科部暨肝炎研究中心；
3慈濟醫院臺北分院肝膽腸胃科
摘 要
C 型肝炎病毒感染一直是全球公共衛生上的重要課題。慢性 C 型肝炎的治療在近年來已 經有了長足的進步，亞太地區在這個研究領域上也有許多深入的研究與新的發現。本文針對 這個主題，首先就全球慢性C 肝病毒感染的現況做概述。其次對全球慢性 C 肝治療方式的演 進作介紹，以及目前依據不同C 肝病毒基因型與病毒動力學所建立的個人化治療作解說。最 後並針對未來C 肝治療的可能發展方向作介紹。
關鍵詞：慢性C 型肝炎（Chronic hepatitis C）
治療（Treatment）
干擾素（Interferon）
直接抗病毒藥物（Direct-acting anti-viral）
反應引導式治療（Response-guided therapy）
引言
C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 感染 一直是全球公共衛生上的重要課題。慢性C 型 肝炎的治療在近年來已經有了長足的進步，亞 太地區在這個研究領域上也有許多深入的研究 與新的發現，以下本文將針對這個主題分成三 個部分來說明：首先就全球慢性C 肝病毒感染 的現況作概述。其次對全球慢性C 肝治療方式 的演進作介紹，以及目前依據不同C 肝病毒基
因型與病毒動力學的個人化治療作解說1-3。最 後並針對未來C 肝治療的可能發展方向作討論。
一、全球目前慢性C 肝病毒感染的概況
根據世界衛生組織的估計，全球目前至少 有一億八千萬以上的人遭到C 肝病毒的感染，C 肝病毒可以分成六種主要的基因型4，在歐美已 開發國家以及臺灣，主要是以C 肝病毒基因型 第1或2型為主，第3型主要出現在東南亞地區 或是靜脈注射藥癮患者中，第4型主要發現在中
Reprint requests and Correspondence：Dr. Jia-Horng Kao
Address： Graduate Institute of Clinical Medicine, National Taiwan University College of Medicine, 1 Chang-Te Street, Taipei 10002, Taiwan
東與北非地區，第5型在南非，而第6型主要在 香港與越南發現。
就C 肝病毒感染的自然史而言，急性 C 肝 病毒感染後有百分之五十五到八十五的人會變 成為慢性C 肝病毒感染。這些慢性 C 肝病毒感 染者中有七成的機會在10年後變成慢性 C 型肝 炎的患者，變成慢性C 型肝炎的患者中，有近 兩成的人在20年後會產生肝硬化。在肝硬化的 C 肝患者中，每年有百分之一到四的機會產生肝 細胞癌，百分之四到五的機會發生肝功能代償 失調。
二、 慢性 C 肝治療的演變：依據 C 肝病毒基因 型以及病毒動力學的個人化治療
治 療C 肝 有 下 列 好 處： 一、 減 低 C 肝 病 毒的傳染力，二、降低患者產生肝硬化或肝功 能代償失調的危險性，三、降低肝細胞癌的風 險，四、提高C 肝患者的存活率，五、改善 C 肝患者的生活品質。
慢 性C 肝治療的主要目標為永久消滅病 毒，也就是病毒學上的C 肝治癒。然而 C 肝治 療的終極目標為希望C 肝患者的肝臟組織學及 臨床指標能夠進步，一方面能減緩肝臟組織纖 維化的進展及肝硬化產生，另一方面則希望能 夠防止肝臟衰竭與肝細胞癌的發生。
C 肝患者接受干擾素 (interferon, IFN) 治療 時，根據治療前中後病毒量的變化，也就是病毒
學反應(virologic response)，可以將病人分成幾 種不同的類型1-3。假如病人在接受治療的二十四 週內仍無法將血清中的C 肝病毒清除時，我們稱 之為「對治療無效者」(non-responder)。對治療無 效的患者可以分成兩類：假如患者在接受治療 十二週後，病毒量仍無法降低為原病毒量的百 分之一時，稱為無反應者(null responder)；若患 者接受治療二十四週後，雖然病毒量已降低為 原病毒量的百分之一，但是血清中仍檢測得到C 肝病毒時，稱為部分反應者(partial responder)。
此外，如果病人在治療結束時的血清已檢測不 到病毒，但是在治療結束後二十四週內又再度 檢測到血清中C 肝病毒的核醣核酸 (HCV RNA) 時，吾人稱之為「復發者」 (relapser)。假如病人 在治療結束時血清中已經檢測不到病毒，治療 結束二十四週後的血清中仍檢測不到C 肝病毒 的核醣核酸時，吾人則稱之為「持續病毒學反應 者」 (sustained virologic responder, SVR)。
( 一 ) 依據 C 肝病毒基因型的個人化治療
之前的研究發現，不同的C 肝病毒基因型 對於治療的效果是不一樣的。歐美的研究資料 顯示，C 肝病毒基因第1型對於長效型干擾素 (peginterferon, PegIFN or P) 與雷巴威林 (ribavirin, RBV or R) 合併治療的反應率為29%-52%，基因 第2或第3型對治療的反應率為79%-84%1-3。因 此美國肝病學會(AASLD) 治療準則建議：感染 C 肝病毒基因第1或第4型的患者需接受48週的
表一：慢性C 型肝炎治療的建議
基因型 療程 （週） 長效型干擾素劑量( 每週一次皮下注射 ) 雷巴威林劑量( 每日劑量，口服 )
基因型 1 48 180 μg PegIFN α-2a 1000 mg (<75 kg)
基因型 4–6 1200 mg (>75 kg)
1.5 μg/kg PegIFN α-2b 800 mg (<65 kg) 1000 mg (65–85 kg) 1200 mg (85-105 kg) 1400 mg (>105 kg)
基因型 2/3 24 180 μg PegIFN α-2a 800 mg (all)
1.5 μg/kg PegIFN α-2b 800 mg (<65 kg) 1000 mg (65–85 kg) 1200 mg (>85 kg)
長效型干擾素與雷巴威林的合併治療，第2或 3型患者的標準治療則為24週的合併治療9 ( 表 一)。值得注意的是，與歐美國家的報告相比，
黃種人對標準C 肝治療的效果較白種人好5-8。 臺灣大學及高雄醫學大學的研究團隊皆發現，
使用長效型干擾素並按照體重調整雷巴威林劑 量進行治療時，接受24週療程的 C 肝病毒基因 第1型感染患者可以有近60% 的 SVR。假如患 者 接 受48週的治療時，其 SVR 更可以提高到 80% 左右。
( 二 ) 依據 C 肝病毒動力學的個人化治療
C 肝干擾素治療的預測因子主要分為兩大 類，第一類是與病毒相關的因子，第二類則是 與宿主(host) 相關的因子6,7,9,10。與病毒相關的預 測因子中，除了治療前的C 肝病毒量與病毒基 因型外，評估C 肝患者接受治療時的 C 肝病毒 量變化( 病毒動力學變化 ) 為目前臨床上預測患 者SVR 的重要參考。臨床上常被用來評估患者 治療效果的病毒動力學指標，是接受治療時的 快 速 病 毒 學 反應(rapid virologic response, RVR) 及早期病毒學反應(early virologic response, EVR) ( 表二 )11。
快速病毒學反應的定義為：患者接受治療 四週時，以敏感的C 肝病毒核醣核酸試劑檢驗 時仍檢測不到C 肝病毒量 (< 50 IU/mL) 時稱之。
早期病毒學反應的定義為：以C 肝病毒核醣核 酸定量試劑檢驗，當患者接受治療十二週時的C 肝病毒量較治療前的病毒量減少100倍或以上時 稱之11。針對治療時沒有達到RVR 患者之 EVR
可細分為cEVR (complete EVR) 與 pEVR (partial EVR) 兩種。cEVR 定義為：患者治療四週時沒 有達到RVR，但是以敏感的 C 肝病毒核醣核酸 檢驗患者接受治療十二週時的血清檢測不到病 毒量(<50 IU/mL) 時稱之。pEVR 則為患者治療 四週時沒有達到RVR，但是治療十二週時的血 清中C 肝病毒量較治療前的病毒量減少100 倍或 以上時稱之。研究報告顯示，患者治療時達到 RVR 者，較只有達到 cEVR 或 pEVR 者，有最高 的SVR 比率。
臺灣大學與高雄醫學大學的研究團隊皆指 出，如果C 肝病毒基因第1型感染的患者在治療 前的病毒量較低並且治療時有達到RVR 者，有 較高的SVR 比率，並且該類患者接受24週治療 的效果與接受48治療者相當6,7。如果C 肝病毒 基因第2或3型感染的患者在治療時有達到 RVR 時，該類患者同樣有較高的SVR 比率。高雄醫 學大學的研究報告甚至指出：當C 肝病毒基因 第2型感染的患者治療中達到 RVR 時，接受16 週治療的效果與接受24週治療者不相上下12。 因此C 肝患者可以根據病毒基因型、治療前病 毒量的高低以及治療中是否有達到RVR 來進行 個人化的治療 ( 圖一 )。
( 三 ) 宿主基因變異與 C 肝患者治療成效的關係 宿 主IL28B 基 因 變 異 與 C 肝 病 毒 感 染 有 關， 不 但 與C 肝病毒感染後的自然清除有關 (spontaneous clearance)， 也 與 C 肝 患 者 接 受 干 擾素合併雷巴威林的治療反應有關13,14。研究發 現與C 肝病毒感染有關的 IL28B 基因單一核苷
表二：Ｃ型肝炎患者治療時的病毒反應
持續病毒學反應 (SVR) 在治療結束後24週時，用極敏感的檢驗方式，仍然無法從血清中檢驗出 C 肝病 毒核糖核酸時，就可以判定患者已經達到持續病毒學反應，也就是病毒學上的 治癒。
快速病毒學反應 (RVR) 在治療的4週後檢測不到 C 肝病毒的核糖核酸時，就可以說病人已經達到快速病 毒學反應。
早期病毒學反應 (EVR) 在治療12週後對病人進行 C 肝核糖核酸的定量檢驗時，發現病毒量已經變為原 病毒量的百分之一以下或是根本檢測不到C 肝病毒核糖核酸時，就可以說病人 已經達到早期病毒學反應。治療無法達到早期病毒學反應的患者，通常無法達 到持續病毒學反應，可以考慮中止治療。
治療終止時病毒學反應 (ETVR) 在治療結束時無法檢測到C 肝病毒的核糖核酸。
酸 多 態 性(single nucleotide polymorphism, SNP) 主要有兩個：rs12979860與 rs8099917，這兩個 SNP 間 存 有 連 鎖 不 平 衡 (linkage disequilibrium) 的關係。由於黃種人在rs12979860上有較高比 率的C/C allele ( 對偶基因 ) (International HapMap Project)，而帶有 rs12979860 C/C allele 的 C 肝患 者對於干擾素相關治療的反應較帶有T/C 或 T/T allele 的患者為好，部分解釋了為何黃種人對於 干擾素相關治療的反應該較白種人為佳。
三、C 肝患者治療的新進展
目前干擾素和雷巴威林對於C 型肝炎的治 療雖然有大幅的進步，但對於第1型 C 型肝炎患 者的療效仍不甚理想，並且治療療程較久，副 作用多，價格昂貴，因此新藥的發展對於C 型 肝炎治療有其必要。新的藥物研發包括將目前 的干擾素和雷巴威林結構上做改變，以增加其 半衰期，減低其可能的副作用。例如：albumin- labeled interferon (Albuferon) 是將干擾素結構改 變，意圖降低副作用，但結果顯示對SVR 的提 升並不顯著，而且出現新的副作用。Viramidine
（taribavirin）是雷巴威林的原型藥物，可以降 低雷巴威林造成貧血的副作用，但是其SVR 比 率也不比雷巴威林的效果好。
免疫反應對於C 型肝炎病毒的清除扮演重 要的角色，因此有一些藥物即是作用在TLR-7
（Toll-like receptor-7）或 TLR-9，藉由調節免疫 反應來活化細胞內的抗病毒反應。Isatoribine 即 是作用在TLR-7的受體，目前正在進行臨床試 驗。
另外一大類的藥物是根據C 型肝炎病毒的 複製生活史加以研發，其中每一個步驟都是抗 病毒藥物研發的目標，該類藥物稱作C 型肝炎 直接抗病毒藥物(direct-acting anti-viral, DAA)15,16
（表三）。其中最具潛力的藥物為蛋白酶抑制 劑（protease inhibitor）和 RNA 聚 合 酶 抑 制 劑
（polymerase inhibitor）。以下介紹幾個已經在歐 美上市或是正積極發展中的直接抗病毒藥物。
當中，boceprevir (BOC or B) 以及 telaprevir (TVR or T) 兩種 DAAs 已經在2011年中於歐美被許可 用來治療第1型 C 型肝炎患者17-20（表四）。
( 一 )Boceprevir
Boceprevir 為 一 種 蛋 白 酶 抑 制 劑（NS3-4A serine protease inhibitor），經完整第三期臨床試 驗證實同樣可用來治療基因型第1型患者。為口 服劑型，一天三次，每次劑量為800毫克。早 期，基因型第1型患者使用 Boceprevir (BOC, B) 和長效型干擾素/ 雷巴威林之三合一組合治療28
18
圖 1. C 型肝炎個人化治療指引
初次治療之 C 肝患者
基因型 1 或 4 基因型 2 或 3
低病毒量和快速 病毒學反應(+)
快速病毒學反應(+) 高病毒量和快速
病毒學反應(±)
快速病毒學反應(-)
早期病毒學反應(+) 早期病毒學反應(-)
合併治療48 週
合併治療24 週 停止治療 合併治療12 到 16 週 合併治療24 週
治療前
時間
( 周 )
4
12
圖一：C 型肝炎個人化治療指引。
週 (SPRINT-1) 可以獲得54% 的 SVR 比率，而對 照 組 未 使 用Boceprevir 下，48週療程的 SVR 比 率僅為38%，支持 Boceprevir 和長效型干擾素 / 雷巴威林之三合一組合療法。後續完成的大型 第三期臨床試驗（SPRINT-2, RESPOND-2），分 別利用B/P/R 合併療法初次治療或再次治療基因
型第1型患者17,18，茲簡述如下。
SPRINT-2
本研究試驗中，基因型第1型未曾治療者 被分為3組，每一組都先接受4週之 P/R lead-in (LI) 治療，之後第一組再接受44週 P/R 當作對 照；第二組再接受24週之 B/P/R 三合一療法，
當 第8週至第24週間血清 HCV RNA 仍測得到 時，再追加20週之 P/R 療法 (RGT 療法 )；最後 一組患者再接受固定44週之 B/P/R 治療。結果 顯示RGT 組 SVR 比率很高 (67%)，相近於先給 予4週 P/R LI 後 續 接 受44週 B/P/R(68%) 策 略 的試驗組；對照組之SVR 比率最低 (40%)。結 論：boceprevir 合併 P/R 可顯著提高 SVR 比率，
貧血和味覺改變則是常見且需注意的副作用。
本研究同時顯示在首次治療基因型第1型 患 者， 當 得 到RVR 時， 治 療 時 間 可 縮 短。 整 體治療族群中約2/3得到 RVR，治療期間僅需 24-28週，另外二合一 LI 治療第4週 HCV RNA 下降大於或等於1log10 IU/mL 時可有效預測發生 SVR。
RESPOND-2
本研究針對HCV 基因型第1型對 P/R 治療 反應不佳患者進行分組試驗。病患分為3組，每 一組都先接受4週之 P/R lead-in (LI) 治療：對照 組再接受44週 P/R 治療；第二組接續32週之 B/
P/R 三合一療法，當第8週血清 HCV RNA 仍測 得到時，再追加12週之 P/R 療法 (RGT 療法 )；
第三組接續44週 B/P/R 固定療程治療。結果顯 示對照組之SVR 比率僅為21%，B/P/R 三合一療 法可得到較佳SVR，第二組療法之 SVR 比率為 59%，第三組療法之 SVR 比率為66%。當三合 一療法第四週偵測不到病毒時，經32週三合一 表三：Ｃ型肝炎直接抗病毒藥物治療
HCV life cycle inhibitor （病毒生活周期抑制劑）
• Viral entry inhibitors（病毒進入抑制劑）
–Hepatitis C immunoglobulin (HCIg) –HCV-Ab 68 and HCV 65 (monoclonal Ab)
• HCV RNA translation inhibitors（HCV RNA 轉譯抑制劑）
–AVI-4065 (antisense)
–VGX-410C (small molecular IRES inhibitor) –TT 033 (siRNA)
• Post translational processing inhibitors（後轉譯處理抑制劑）
NS3-4A serine protease inhibitors（絲胺酸蛋白酶抑制劑）
–Boceprevir –Telaprevir
–RG7227 (Danoprevir) –TMC435 (Simeprevir) –MK5172
–MK7009 –BI-201335
–BMS 650032 (Asunaprevir) –ABT450 (ritonavir)
• HCV replication inhibitors （HCV 複製抑制劑）
NS5B polymerase inhibitors （聚合酶抑制劑）
–GS-7977 –BI-207127
–R1626 (Mericitabine) –Tegobuvir
–ABT-333
NS5A polymerase inhibitors （聚合酶抑制劑）
–BMS790052 (Daclatasvir) –PPI-461
Cyclophilin inhibitor –DEBIO-025 (Alisporivir)
Helicase inhibitors （螺旋酶抑制劑）
–QU663
–Recombinant Ab fragments
• Viral assembly and release inhibitors（病毒組合及釋放 抑制劑）
–Celgosivir (glucosidase inhibitor)
治療之SVR 為86%，經44週三合一治療之 SVR 為88%。之前治療屬於復發者再次治療之效果 比無反應者最好
( 二 )Telaprevir
Telaprevir 為另一種蛋白酶抑制劑，可以 抑 制C 型 肝 炎 病 毒 的 複 製。 為 口 服 劑 型， 一 天 三 次( 每 八 小 時 一 次 )， 每 次 劑 量 為750毫 克。 在 已 完 成 的 三 個 大 型 第 三 期 臨 床 試 驗 中
（ADVANCE, ILLUMINATE, REALIZE），分別 利 用Telaprevir (T) 及 PegIFN α (P) 與 雷 巴 威 林 (R) 合併療法初次治療或再次治療基因型第1型 患者8或12週，之後繼續使用 PegIFN α-2a 與雷 巴威林合併治療完成24週或48週的療程19,20，
茲簡述如下。
ADVANCE
本研究針對初次治療的基因型第1型試驗 組 先 給 予8或12週 Telaprevir 及 PegIFN alfa-2a 與雷巴威林(T/P/R) 合併治療，之後採取反應引 導式治療(response guided therapy, RGT) 24或48 週。結果發現接受48週 P/R 之對照組 SVR 比率 是44%，而接受12週以及8周 T/P/R 三合一組合 治療的SVR 比率則分別是75% 和69%。本研究 支持以Telaprevir 為基礎的12週三合一療法 SVR 比率最佳；相似於Boceprevir，進一步依據 RGT 分析，發現約有2/3患者僅需接受24週療程。
表四：第三期Boceprevir (B) 和 Telaprevir (T) 臨床試驗結果之整理
試驗名稱 藥物 族群 治療組別 試驗組
SVR 比率
標準治療組
SVR 比率 主要發現
SPRINT-2 B 未曾治療 黑人 RGT 在非黑人族群與48週一樣有效
-RGT 42% 23% 約2/3患者合適接受 RGT
-48週治療 53%
非黑人
-RGT 67% 40%
-48週治療 68%
ADVANCE T 未曾治療 8週三合一治療 69% 44% 12週三合一治療優於8週
12週三合一治療 75%
ILLUMINATE T 未曾治療 12週三合一治療 75% N/A 有eRVR 之患者，
-eRVR+24週治療 92% 24週療效不亞於48週療程之療效
-eRVR+48週治療 88% 約2/3患者合適接受縮短療程
RESPOND-2 B 曾治療過 RGT 復發者 毫無反應者被排除
- 之前復發者 69% 29%
- 之前對治療無效者 40%
48週治療 無反應者 復發者與未曾治療者有類似療效
- 之前復發者 75% 7%
- 之前對治療無效者 52%
REALIZE T 曾治療過 12週三合一治療 復發者與未曾治療者有類似療效
( 全部48週 )
- 之前復發者 86% 24%
- 之前部分反應者 57% 15%
- 之前毫無反應者 31% 5%
ILLUMINATE
本研究針對未曾治療過患者加以設計，經 12週 T/P/R 三合一組合療法得到 eRVR ( 治療第 4週和第12週時都測不到 HCV RNA) 時，進一 步分為兩組，一組再接受12週 P/R ( 共24週療 程)，另一組再接受36週 P/R ( 共48週療程 )。
結果顯示65.2% 患者可得到 eRVR，依照 RGT 給 予後續治療之SVR 比率分別為92% 和87.5%。
這兩個試驗一致支持未曾治療過之HCV 基 因 型 第1型患者得到 eRVR 時可縮短療程至24 週，獲得eRVR 機會約2/3。但針對肝硬化患者 則仍建議在12週三合一療法之後繼續接受36週 P/R ( 共48週療程 ) 之治療。這些研究同時提出 停藥準則，當第4週或第12週血清 HCV RNA 濃 度仍大於或等於1000 IU/mL 或第24週仍測得到 血清HCV RNA 時建議停止治療。
REALIZE
針對曾接受過治療患者分為三組，第一組 一開始便接受12週 T/P/R 三合一組合療法，第 二組先接受4週 P/R 再接受12週 T/P/R，第三組 接受48週 P/R 當作對照。結果顯示第一組及第 二組之SVR 比率分別是64% 和66%，顯著高於 對照組。之前治療屬於復發者(relapser) 再次治 療效果最好，對治療無效者(non-responder) 再次 治療之效果較差。復發者再次治療中得到eRVR 時，可縮短療程至24週。所有復發者中76% 可 得到eRVR，其中95% 得到 SVR。
使用Telaprevir 常見的副作用為疲倦、皮膚 疹、頭痛及噁心，部分病人因為厲害的皮膚疹 而中斷治療。
其他蛋白酶抑制劑以及DAAs 如 BI201335、
TMC435、MK5172、asunaprevir 等 正 在 進 行 第 二或第三期的臨床試驗，值得進一步觀察。
結語
慢 性 Ｃ 型 肝 炎 的 治 療 在 過 去20年有很大 的進步，以長效型干擾素和雷巴威林的合併療 法大部分的病患是可以治癒的。C 型肝炎直接 抗病毒藥物與長效型干擾素及雷巴威林合併治
療將是未來Ｃ型肝炎治療及研究的重要方向，
包括以下幾個族群：長效型干擾素及雷巴威林 合併治療失敗病人的再次治療，腎功能不良或 是無法使用干擾素的病人，同時感染C 型肝炎 及HIV 的病人，末期肝病及預備換肝的病人 等。最近研究也嘗試利用不同種類干擾素( 如 interferon lambda) 來治療 C 型肝炎，並已陸續進 入臨床試驗階段。不同直接抗病毒藥物的組合 治療，完全避免干擾素，也是主要研發方向之 一。有了這些新藥物的加入以及不同類型的合 併治療，再加上吾人對宿主代謝因子及基因變 異的更加了解，將使未來C 肝患者的治療變得 更有效率、副作用也更加減少。相信不久的將 來，C 型肝炎會成為一個可以預防和治癒的疾 病。
致謝
感 謝 國 科 會、 衛 生 署 以 及 臺 灣 肝 炎 及 肝 癌 之 臨 床 試 驗 合 作 聯 盟(100-2325-B-002-052
& 101-2325-B-002-073, Resource Center, National Research Program for Biopharmaceuticals) 的協助。
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Advances in the Treatment of Chronic Hepatitis C:
From Interferon to Direct Acting Anti-virals
Chun-Jen Liu1,2, Cheng-Sheng Hsu3, and Jia-Horng Kao1,2
1Graduate Institute of Clinical Medicine;
2Department of Internal Medicine and Hepatitis Research Center, National Taiwan University College of Medicine and Hospital;
3Department of Internal Medicine,
Buddhist Tzu Chi General Hospital Taipei Branch
Hepatitis C virus infection is a global health problem. There is tremendous advancements in the treatment of chronic hepatitis C in the past two decades. Many new knowledgement in this research area and important treatment strategies are actually discovered by experts from the Asia-Pacific regions including Taiwan. In this review, we will briefly review the epidemiology of hepatitis C virus infection, current standard-of-care for patients with chronic hepatitis C, the role of hepatitis C viral genotype and on-treatment viral kinetics in the individualization of therapy. Finally we will introduce new direct-acting anti-viral-based triple therapy for patients with hepatitis C virus genotype 1 infection. (J Intern Med Taiwan 2012; 23: 383-391)
