沛斯博凍晶注射劑 1 毫克 (BESPONSA 1 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion)
醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 BESPONSA 1 mg Powder for Concentrate for
Solution for Infusion
成分 inotuzumab ozogamicin
建議者 美商惠氏藥廠（亞洲）股份有限公司台灣分公司
藥品許可證持有商 美商惠氏藥廠（亞洲）股份有限公司台灣分公司 含量規格劑型 1mg/瓶，凍晶注射劑
主管機關許可適應症 Besponsa 單獨使用，適用於治療患有復發型或頑固型 CD22 陽 性 B 細胞前驅因子之急性淋巴芽細胞白血病（ALL）之成人病 患。具費城染色體陽性（Ph+）的復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之 ALL 的成人病患，應至少對一種酪胺酸激酶抑 制劑（TKI）治療無效。
建議健保給付之適應 症內容
1. 治療患有復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之急性 淋巴芽細胞白血病（ALL）之成人病患且計畫進行造血幹細 胞移植的病人。
2. 上述成人病患如具費城染色體陽性（Ph+），應至少對一種酪 胺酸激酶抑制劑（TKI）治療無效。
建議健保給付條件 □無
■有，每位病人限給付兩療程。須事前審查核准後使用。
建議療程 以 3 至 4 週為一週期給予。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
□非突破創新新藥
■突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本案藥品之臨床治療地位為用於治療復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞 前驅因子之急性淋巴芽細胞白血病（ALL）且計畫進行造血幹細胞移植（HSCT）
的成人病人；費城染色體為陽性（Ph+）之 ALL 病人，應至少對一種 TKI 治療無
效。針對本案目標病人群我國現行已給付藥品之臨床使用現況，在費城染色體陰 性（Ph-）者主要使用 blinatumomab；費城染色體陽性（Ph+）者，主要使用化療 組合（包括：FLAG、MXN/Ara-C、HIDAC）合併或不合併使用第二/三線 TKI 藥品。因此，綜合考量我國核發之藥品許可證情形、健保署給付規定、臨床指引 建議、ATC 碼以及我國臨床使用情形，blinatumomab 以及化療組合中使用比例最 高的 FLAG 皆可做為本案藥品之療效參考品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：針對 R/R B-cell precursor ALL（包括 Ph+與 Ph-）
病人，使用 inotuzumab ozogamicin（以下簡稱 InO）比較他種治療藥品的相對療 效與安全性評估文獻，主要來自一項項開放性、多國、多中心、第三期、隨機對 照試驗 INO-VATE ALL。該試驗共納入 326 位 18 歲以上之 R/R CD22 陽性 B-cell precursor ALL 病人，以 1:1 隨機分配至接受 InO 或化學治療（包括 FLAG、
MXN/Ara-C 及 HIDAC）。
在主要療效指標，初期納入的 218 位病人中，InO 組相較於化療組有統計上顯著 較高比例的病人達完全緩解或完全緩解伴隨不完全血液學恢復（CR/Cri）（80.7%
vs. 29.4%，組間差異 51.4%；P<0.001）；其中 InO 組也有較高比率的病人達微量 殘存疾病（minimal residual disease, MRD）陰性（78.4% vs. 28.1%, P<0.001）且有 較長的 DoR 中位數（4.6 個月 vs. 3.1 個月；P=0.03)。
在次要療效指標，全部 326 位隨機分派受試者中，InO 組相較於化療組有統計上 顯著較長的 PFS（5.0 個月 vs. 1.8 個月；P<0.001)，但 OS（7.7 個月 vs. 6.7 個月；
P=0.04），並未達到預設的統計顯著值（P=0.0208）。InO 組也有較高比率的病人 後續接受 HSCT。
在安全性部分，InO 組相較於化療組有較多病人發生治療引發之肝毒性（51% vs.
34%）。VOD/SOS
a
的發生率，InO 組為 13%，化療組則<1%。因治療引發之死亡 率於 InO 組為 5.5%（9/164），其中 5 人為接受 HSCT 之後出現 VOD/SOS 導致死 亡。四、 醫療倫理：雖無相關系統性收集之資訊可供參考，但依據 NICE 於 107 年 9 月 19 日公告之科技評議指引，委員會認為 inotuzumab ozogamicin 雖未顯示存活效益，
但能顯著改善 CR/Cri 讓較多病人可接受後續骨髓移植，且較少出現嚴重輸注反應 並具有給藥方便性，使病人在接受治療時不影響生活品質。
五、成本效益：建議者提出一份本土情境的藥物經濟學研究，以健保署觀點探討單獨使 用本品相較於標準化療組合，用於治療患有復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前 驅因子之 ALL 成人病患之成本效用分析。分析結果顯示，相較於使用標準化療組
a肝靜脈栓塞症（veno-occlusive disease, VOD）/竇狀隙阻塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome, SOS）。
合，使用本品治療患有復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之 ALL 之成人 病患，其 ICER
b
為平均每增加 1 生命年（life year）預估會增加約 173 萬元之健保 醫療費用，平均每增加 1 個 QALYc
預估會增加約 230 萬元之健保醫療費用。六、財務衝擊：根據建議者提出的財務影響分析，本品納入健保給付後使用人數約為第 一年 13 人至第五年 34 人，年度藥費約為第一年 3,890 萬元至第五年 1 億 340 萬元，
扣除被取代藥品治療與相關醫療費用後之財務影響，以健保藥費預算觀點分析約為 第一年 1,850 萬元至第五年 2,000 萬元，以健保總額預算觀點分析約為第一年 1,470 萬元至第五年 690 萬元。
本報告認為建議者提出的財務影響分析架構大致清楚，但病人數推估部分並未詳加 說明，可能影響財務預估結果。本報告在諮詢臨床專家意見以及參考相關文獻後，
重新預估本品納入健保的財務影響，預估本品納入給付後，使用人數約為第一年 19 人至第五年 35 人之間，本品年度藥費約為第一年 5,770 萬元至第五年 1 億 640 萬元間。以健保藥費觀點預估時，財務影響約為第一年 3,630 萬元至第五年 3,650 萬元間；以健保總額觀點預估時，財務影響約為第一年 3,350 萬元至第五年 2,830 萬元間。本報告對於復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之 ALL 成人病患 符合接受造血幹細胞移植的比例、本品在 Ph−患者市佔率以及使用本品的住院天數 等不確定性高之參數進行敏感度分析，結果詳如下表。
本報告之財務影響分析結果彙整表
分析方案 財務影響（健保總額觀點）
基礎分析 第一年 3,350 萬元至第五年 2,830 萬元間
敏 感 度 分 析
計畫造血幹細胞之移植比例
40% 第一年 2,550 萬元至第五年 2,260 萬元 60% 第一年 3,860 萬元至第五年 3,310 萬元 Besponsa 在 Ph−患者市佔率
高市佔（50%至 70%） 第一年 2,720 萬元至第五年 2,430 萬元 低市佔（10%至 50%） 第一年 3,590 萬元至第五年 3,070 萬元 使用 Besponsa 治療住院天數
17 天 第一年 3,150 萬元至第五年 2,450 萬元 30 天 第一年 3,450 萬元至第五年 3,010 萬元 健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估
本案藥品經 2019 年 5 月份專家諮詢會議審議，初步結論為建議納入健保給付，並 調整費城染色體陽性（Ph+）病患給付條件為應至少使用過兩種 TKI 藥物治療無效。因 此，查驗中心依據專家會議建議之支付價格及給付規定草案，重新計算財務影響，預估
b ICER 為遞增成本效益比（incremental cost-effectiveness ratio）的縮寫。
c QALY 為經健康生活品質校正生命年（quality-adjusted life year）的縮寫。
在本品納入給付後，使用人數約為第一年 15 人至第五年 30 人，本品年度藥費約為第一 年 4,560 萬元至第五年 9,120 萬元。以健保藥費觀點預估時，財務影響約為第一年 2,440 萬元至第五年 2,150 萬元；以健保總額觀點預估時，財務影響約為第一年 2,180 萬元至 第五年 1,350 萬元。另外，調整本品住院天數、本品用於 Ph−患者市佔率以及計畫進行 HSCT 比例等參數進行敏感度分析，預估財務影響約為第一年 1,540 萬元至 2,410 萬元 之間，第五年約為 960 萬元至 1,590 萬元之間。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2
商品名 Besponsa Blincyto FLAG 化學治療組合
d
主成分/含量 inotuzumabozogamicin，1 mg/vial
blinatumomab，35 mcg/vial
fludarabine、
cytarabine、G-CSF (filgrastim)
劑型/包裝 凍晶注射劑／每玻璃 小瓶含 1 mg，調配後 每 1 mL 溶液含 0.25 mg inotuzumab ozogamicin
凍晶注射劑／單劑小 瓶內含 35 mcg 凍晶粉
末 -
WHO/ATC
碼 L01XC26 L01XC19 -
主管機關許 可適應症
Besponsa 單獨使用，
適用於治療患有復發 型或頑固型 CD22 陽 性 B 細胞前驅因子之 急性淋巴芽細胞白血 病（ALL）之成人病 患。具費城染色體陽 性（Ph+）的復發型或 頑固型 CD22 陽性 B
1. 微 量 殘 留 病 灶 (MRD) 陽性 B 細胞 前驅細胞之急性淋巴 芽細胞白血病 (ALL) BLINCYTO 適 用 於 治療第一次或第二次 完全緩解後仍有大於 或等於 0.1%微量殘留 病灶 (MRD)之 B 細 胞前驅細胞急性淋巴
-
d各種化學治療藥品、用量及療程，皆會因病人先前所接受過之治療方式及目前疾病狀況而異。
細胞前驅因子之 ALL 的成人病患，應至少 對一種酪胺酸激酶抑 制劑 （ TKI） 治療無 效。
芽 細 胞 白 血 病 (ALL)。
2. 復 發 型 或 頑 固 型 B 細胞前驅細胞之急 性淋巴芽細胞白血病 (ALL) BLINCYTO 適 用於治療復發型或頑 固型 B 細胞前驅細 胞之急性淋巴芽細胞 白血病 (ALL) 。 健保給付
條件
擬訂中 治療先前接受至少兩
種化療療程(如 TPOG 之療程表)治療無效或 已復發第二次或以上 費城染色體陰性(Ph-) 復發型或頑固型 B 細 胞前驅因子之 ALL 成 人病患，且計畫進行 造血幹細胞移植的病 人，每位病人限給付 2 療程。
-
健保給付價 擬訂中 61,747 元 -
仿單建議 劑量與用法
以 3 至 4 週為一週 期。第 1 個週期（3 週）：建議總劑量為每 週期 1.8 mg/m
2
。後續 週 期 （ 4 週 ）： 達 到 CR/CRi 的病人，建議 總劑量為每週期 1.5 mg/m2
； 未 達 到 CR/CRi 的病人，建議 總劑量則為每週期 1.8 mg/m2
。對於後續進行造血幹 細胞移植（HSCT）的 病人，建議治療時間 為 2 個週期；若這些 病人在 2 個週期後未 達到完全緩解（CR）
或完全緩解伴隨不完 全血液學恢復（CRi）
一 個 療 程 包 括 1 個 週 期引導治療，加上至 多 3 個 週 期 的 鞏 固 治 療。
一個引導或鞏固治療 週期，包括28天的持 續靜脈輸注給藥，以 及接續14天的無治療 間期（總共42天）。
第一個週期的第 1至 7天每天給予9 mcg，
第 8 至 28 天 每 天 給 予 28 mcg。之後，在每 個 週 期 的 第 1 至 28 天 每天給予28 mcg。
-
且 微 量 殘 存 疾 病
（MRD）陰性，可考 慮進行第三個週期。
若 病 人 未 進 行 HSCT ， 可 繼 續 接 受 BESPONSA，總計最 多 6 個週期。若病人 未在 3 個週期內達到 CR/CRi ， 應 停 止 治 療。
療程 以 3 至 4 週為一週 期，每週期以 4 小瓶 使用量做計算（使用 台灣≥19 歲國人平均 體表面積[BSA]=1.68 m
2
）2 個療程 (56 小瓶)
-
每療程 花費
擬訂中 3,457,832 元
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison） 近年來，最多病人使用或使用量最多
的藥品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
於民國 107 年 7 月 6 日公告一份最終給付建議，在廠商願意降 價前提 下， 建議給 付 inotuzumab ozogamicin 於 R/R B-cell precursor ALL 成人病患。建議之給付條件包括：
有計畫進行 HSCT 病人，治療直到無法耐受毒性或疾病惡 化，使用上限為 3 個週期。
沒有計畫進行 HSCT 病人若有達到完全緩解或完全緩解伴 隨不完全血液學恢復（CR/CRi）以及微量殘存疾病（minimal residual disease, MRD），使用上限為 6 個週期。
費城染色體陽性（Ph+）病人，須至少須接受過一種 TKI 或 合 併 多 種 藥 物 之 前 導 化 療 （ multi-drug induction chemotherapy）。
PBAC（澳洲） 於民國 107 年 11 月的 PBAC 會議中建議納入給付。尚未發表正 式評估報告。
NICE（英國）
於民國 107 年 9 月 19 日公告一份科技評議指引（TA541），在申 請廠商同意遵守商業協定（commercial arrangement）的前提下 建議給付。建議給付之適應症與本案藥品之許可適應症相同，
但並未限制病人有否骨髓移植計畫。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【沛斯博凍晶注射劑 1 毫克】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 108 年 02 月 23 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、 疾病治療現況
(一) 疾病簡介[1, 2]
白血病（leukemia）又稱血癌，是因骨髓造血細胞不正常增生，進而影響骨 髓造血功能的惡性疾病；分為急性與慢性、骨髓性與淋巴性來分類，主要類型包 括：急性淋巴芽細胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）、急性骨髓性白 血病（acute myelogenous leukemia, AML）、慢性淋巴性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）、慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）及其 他罕見類型。ALL 乃由於未成熟的淋巴細胞在骨髓、血液和其他器官不受控制 地增殖，導致正常造血功能喪失及器官衰竭，可能致命。診斷步驟包括：病史及 理學檢查、血球數檢查、血液抹片檢查（觀察血球形態及數量，尤其是芽細胞）、
生化檢查、骨髓檢查、病理切片檢查、染色體分析（包括費城染色體 [Philadelphia chromosome, Ph] 陽性檢驗），及免疫表現型分類。
依照免疫表現型的分析，ALL 可分為三種亞型：(1) B 細胞前驅因子（B-cell precursor）ALL、(2) 成熟 B 細胞（mature B-cell）ALL、(3) T 細胞（T-cell）ALL。
在 B 細胞譜系（B cell lineage）中，最常見的為 B 細胞前驅因子表現型，約占 85%，
其特徵是細胞質免疫球蛋白（cytoplasmic immunoglobulins）呈陽性，以及細胞 標 記 CD10/CD19/CD22/CD79a 呈 陽 性 。 本 案 藥 品 Besponsa
®
（ inotuzumab ozogamicin）的適應症針對細胞標記 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之 ALL，B 細胞 表現型中約有 90%的病人 CD22 呈現陽性。(二) 治療方式[3]
ALL 的第一線治療以化學治療（以下簡稱化療）為主，可能會併用或不併 用 酪 胺 酸 激 酶 抑 制 劑 （ tyrosine kinase inhibitor, TKI ）。 復 發 型 ／ 頑 固 型
（relapsed/refractory, R/R）ALL 的治療目標為讓疾病達到完全緩解（complete remission, CR），並接受後續的造血幹細胞移植治療（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT），HSCT 是 ALL 唯一的治癒方式。R/R ALL 的治療方式會 依據不同費城染色體表現而有所不同。費城染色體陽性（Ph+）者其費城染色體表 現異常
a
，此類病人存活率低，通常於第一次完全緩解時，即實行異體幹細胞移 植。費城染色體陰性（Ph-）的病人，則為費城染色體正常。根據 2018 年 NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指引之建議，
費城染色體陽性（Ph+）R/R ALL 病人的治療方案包括：inotuzumab ozogamicin
（TKI 不耐受／頑固型）、TKI±化療、TKI±類固醇（steroid），建議等級
b
皆為 category 2A。費城染色體陰性（Ph-）病人的治療方案包括：inotuzumab ozogamicin（建議等級：category 1）、blinatumomab（建議等級：category 1），以及化療（建 議等級：category 2A）。不同費城染色體表現之 R/R ALL 之資料整理如下表。
費城染色體表現 特徵 NCCN 建議治療方案
費 城 染 色 體 陽 性
（Ph+）
• 費城染色體異常
• 病人存活率低，通常於第一 次 CR 時即實行 HSCT
• inotuzumab ozogamicin (TKI intolerant/refractory)
• TKI±化療
• TKI±類固醇
[建議等級皆為 category 2A]
a 根 據 2017 年 的 WHO 分 類 為 B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2)[BCR-ABL1]
b
NCCN 建議等級： Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.
Category 2A: Based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.
費城染色體表現 特徵 NCCN 建議治療方案 費 城 染 色 體 陰 性
（Ph-） • 費城染色體正常
• inotuzumab ozogamicin [category 1]
• blinatumomab [category 1]
• 化療 [category 2]
二、 疾病治療藥品於我國之收載現況
(一) WHO 疾病分類碼查詢[4]
本案藥品 inotuzumab ozogamicin 的 WHO ATC 分類碼為「L01XC26」，屬於
「Monoclonal antibodies」。其中 ATC 分類碼前五碼相同者共有 32 項，於我國具 有急性白血病之許可適應症者只有一項：「L01XC19 blinatumomab」，且該藥品已 收載為健保用藥品項。
(二) 相近治療地位之藥品[5, 6]
本案藥品之許可適應症為用於治療復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子 之急性淋巴芽細胞白血病（ALL）之成人病人；費城染色體為陽性（Ph+）之 ALL 病人，應至少對一種 TKI 治療無效。基於建議者提出之建議健保給付適應症，本案 藥品之臨床治療地位為符合上述許可適應症且計畫進行造血幹細胞移植（HSCT）的 病人。
於衛生福利部食品藥物管理署之藥品許可證暨相關資料查詢作業，適應症
（藥品）部分以「急性淋巴芽細胞白血病」、「急性淋巴性白血病」、「急性淋巴母 細胞白血病」、「急性白血病」、及「ALL」等關鍵字查詢，具許可適應症可用於 急性淋巴芽細胞白血病（ALL）病人者，共有 11 種藥品成分，整理於表三。
諮詢臨床醫師的意見，針對本案目標病人群－復發型或頑固型（R/R）B 細胞 ALL，若費城染色體為陰性（Ph-）且計畫進行造血幹細胞移植的病人，目前臨床上 主要使用健保已收載之 blinatumomab（Blincyto
®
）治療；不適合使用 blinatumomab 者則使用化療。費城染色體為陽性（Ph+）的 ALL，我國現行第一線治療會使用化 療合併 TKI，身體狀況較差的病人則使用 TKI 合併類固醇（steroid）藥品；因此，本 案目標病人群 R/R ALL 大多已接受過至少一種 TKI 治療。R/R ALL 最常使用三種化 療組合（包括：FLAG、MXN/Ara-C、HIDAC）合併使用第二／三線 TKI 藥品（包 括：dasatinib、ponatinib）；三種化療組合所包含之藥品列於下表。化療組合 藥品成分
FLAG fludarabine、cytarabine、G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)/filgrastim
MXN/Ara-C mitoxantrone、cytarabine (Ara-C) HIDAC 高劑量 cytarabine
三種化療組合中，使用比例最高者為 FLAG。這些化療藥品中，fludarabine
c
和 mitoxantroned
於我國皆無 ALL 之許可適應症；但國際上這些藥品成分常會做 為仿單標示外使用（off-label use）。臨床醫師指出，mitoxantrone 可使用健保給付，但 fludarabine 則需自費使用。第二／三線 TKI 藥品（dasatinib、ponatinib）目前 健保皆有收載。
本報告在諮詢相關臨床專家後，臨床醫師表示在臨床使用上，費城染色體陰性
（Ph-）的病人，若計畫進行造血幹細胞移植者，主要會使用健保已收載之 blinatumomab（Blincyto
®
）治療，若無法接受移植或不適合使用 blinatumomab 者才 考慮使用化療，故 blinatumomab 與本案藥品具有相同治療地位。而對於費城染色體 陽性（Ph+）的病人，我國臨床使用最多者為三種化療組合（包括：FLAG、MXN/Ara-C、HIDAC）合併或不合併使用第二／三線 TKI 藥品，因此針對 Ph+病人，與本案藥品 具有相同治療地位者包括上述三種化學治療組合合併或不合併使用 TKI。
表三、目前可用於治療急性淋巴芽細胞白血病（ALL）之藥品
ATC code
成分名 我國許可適應症 劑型／
單位含量
健保現行給付條件
（僅摘要 ALL 相關）
L01AB01 busulfan
併用化療藥物及/或放射線治療，作 為下列患者進行造血前驅細胞移植 前 之 條 件 療 法 (CONDITIONING REGIMEN)：急性淋巴性白血病，
急性非淋巴性白血病，急性骨髓性 白血病，慢性骨髓性白血病，非何 杰金氏淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤，
多發性骨髓瘤。
注射劑／
6 mg/ml
基於我國主管機關適應症，無另 行規範給付範圍與條件。
L01BC01 至少使用過兩種常用投藥法治療無 注射劑／ 1.使用於先前接受至少兩種化療
c Fludarabine 於我國之許可適應症：用於 B 細胞慢性淋巴性白血病(CLL)病患的起始治療及 CLL 與 低 惡 性 度 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 (LG-NHL) 病 患 ， 歷 經 至 少 一 種 標 準 內 容 的 烷 化 基 藥 劑 (ALKYLATING AGENT)的治療方法都無效，或治療後雖有效但隨後疾病又繼續惡化的病人。
以本品作為第一線治療，只適用於重度病患即評估為 RAI III/IV 階段(BINET C 級)或 RAI I/II (BINET A/B 級)但併有疾病相關症候或病情持續惡化的病人。
d Mitoxantrone 於我國之許可適應症：乳癌、肝癌、急性非淋巴性白血病、多發性硬化症。
ATC code
成分名 我國許可適應症 劑型／
單位含量
健保現行給付條件
（僅摘要 ALL 相關）
clofarabine（如 Evoltra）
效，且已可預見無其他療法能達到 持久反應之復發(Relapsed)或難治 (Refractory)的 1~21 歲急性淋巴母 細 胞 白 血 病 (Acute Lymphoblastic Leukemia)病人。
1 mg/ml 療程(如TPOG之療程表)治療無 效 或 已 復 發 第 二 次 或 以 上 之 ALL，且計畫進行造血幹細胞移 植的病人(限21歲以下)，每位病 人限給付一療程。
2.須事前審查核准後使用，申請時 須檢附完整之造血幹細胞移植 計畫，並詳細記載確認捐贈者名 單、確認移植之執行醫院及移植 前調適治療等資料。
L01BC01 cytarabine (如 Cytosar)
急性顆粒白血病及其他急性白血病 注射劑／
100 mg/ml
基於我國主管機關適應症，無另 行規範給付範圍與條件。
L01CA01 vinblastine
急性白血病、淋巴肉瘤、何杰金氏 病。
注射劑／
1 mg/ml
基於我國主管機關適應症，無另 行規範給付範圍與條件。
L01CA02 vincristine
急性白血病。 注射劑／
1 mg/ml
基於我國主管機關適應症，無另 行規範給付範圍與條件。
L01DB06 idarubicin
成 人 的 急 性 非 淋 巴 性 白 血 病
（ANLL）、成人與孩童的急性淋巴 性白血病（ALL）。
注射劑／
1 mg/ml
基於我國主管機關適應症，無另 行規範給付範圍與條件。
L01XC19 blinatumomab (如Blincyto)
1. 微量殘留病灶 (MRD) 陽性 B 細胞前驅細胞之急性淋巴芽細 胞白血病 (ALL) BLINCYTO 適 用於治療第一次或第二次完全 緩解後仍有大於或等於 0.1%微 量殘留病灶 (MRD)之 B 細胞 前驅細胞急性淋巴芽細胞白血 病 (ALL)。
2. 復發型或頑固型 B 細胞前驅細 胞 之 急 性 淋 巴 芽 細 胞 白 血 病 (ALL) BLINCYTO 適用於治療 復發型或頑固型 B 細胞前驅細 胞 之 急 性 淋 巴 芽 細 胞 白 血 病 (ALL) 。
凍晶注射 劑／35 mcg/vial
9.64. Blinatumomab (如Blincyto) 1.適用於治療先前接受至少兩種
化療療程(如TPOG之療程表)治 療無效或已復發第二次或以上 費城染色體陰性復發型或頑固 型B細胞前驅因子之急性淋巴 芽 細 胞 白 血 病 之 (Ph(-) Relapse/ Refractory B-cell precursor Acute Lymphoblastic Leukemia；Ph(-) B-cell precursor R/R ALL) 成人病患，且計畫進 行造血幹細胞移植的病人，每位 病人限給付2療程。
2.須事前審查核准後使用，申請時 須檢附完整之造血幹細胞移植 計畫，並詳細記載確認捐贈者名
ATC code
成分名 我國許可適應症 劑型／
單位含量
健保現行給付條件
（僅摘要 ALL 相關）
單、確認移植之執行醫院及移植 前調適治療等資料。
L01XC26 inotuzumab ozogamicin 本案申請藥品
單獨使用，適用於治療患有復發型 或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因 子之急性淋巴芽細胞白血病（ALL）
之成人病患。具費城染色體陽性
（Ph+）的復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之 ALL 的成 人病患，應至少對一種酪胺酸激酶 抑制劑（TKI）治療無效。
凍晶注射 劑／1 mg/vial
建議收載中。
L01XE01 imatinib mesylate
治 療 正 值 急 性 轉 化 期 (BLAST CRISIS)、加速期或經 ALPHA-干擾 素治療無效之慢性期的慢性骨髓性 白血病(CML)患者，治療成年人無 法手術切除或轉移的惡性胃腸道基 質瘤。用於治療初診斷為慢性骨髓 性白血病(CML)的病人。治療初診 斷為費城染色體陽性急性淋巴性白 血病（Ph+ ALL)且併用化療之成年 及兒童患者。做為治療成人復發性 或難治性費城染色體陽性急性淋巴 性白血病(Ph+ ALL)之單一療法。治 療患有與血小板衍生生長因子受體
（PDGFR)基因重組相關之骨髓發 育不全症候群(MDS)/骨髓增生性 疾病(MPD)之成人患者。治療患有 系統性肥大細胞增生症(SM)，限具 FIP1L1-PDGFR 基因變異且不具有 c-Kit 基因 D816V 突變之成人患 者。治療嗜伊紅性白血球增加症候 群(HES)與或慢性嗜伊紅性白血病 (CEL)且有血小板衍生生長因子受 體(PDGFR)基因重組之成人患者。
作為成人 KIT(CD 117)陽性胃腸道 基 質 瘤 完 全 切 除 (complete gross resection)後之術後輔助治療。治療
膠囊劑／
100 mg
9.22. Imatinib (如Glivec)：
限用於
4.治療初診斷為費城染色體陽性 急性淋巴性白血病（Ph+ ALL）
且併用化療之成年人。
5.未曾使用imatinib治療之成人復 發性或難治性費城染色體陽性 急性淋巴性白血病(Ph+ ALL) 之單一療法。
ATC code
成分名 我國許可適應症 劑型／
單位含量
健保現行給付條件
（僅摘要 ALL 相關）
患有無法手術切除、復發性或轉移 性且有血小板衍生生長因子受體 (PDGFR)基因重組之隆突性皮膚纖 維肉瘤(DFSP)之成人患者。
L01XE06 dasatinib
1.治療新診斷的慢性期費城染色體 陽性慢性骨髓性白血病(Ph+ CML) 的成人。
2.治療患有慢性、加速或急性期慢 性 骨 髓 性 白 血 病 ， 且 對 先 前 含 imatinib 的治療有抗藥性或無耐受 性的成人。
3.亦適用於患有費城染色體陽性急 性 淋 巴 性 白 血 病 ， 且 對 先 前 含 imatinib 的治療有抗藥性或無耐受 性的成人。
4.適用於治療患有慢性期費城染色 體 陽 性 慢 性 骨 髓 性 白 血 病 (Ph+
CML)之兒童病人。
膜衣錠／
20 mg, 50 mg, 70 mg
9.30.Dasatinib (如 Sprycel) 2.第二線使用(104/12/1)：
(2)治療患有費城染色體陽性急性 淋 巴 性 白 血 病 ， 且 對 先 前 經 imatinib 400mg(含)以上治療後 有抗藥性或無耐受性的成人。
(3)需檢送病歷及對 imatinib 耐受 性不良或無效的證明。
L01XE24 ponatinib
治療無法以其他 TKI 治療的慢 性期、加速期或急性期慢性骨髓 性白血病（CML）或費城染色體 陽 性 急 性 淋 巴 性 白 血 病 (Ph+ALL) 成人患者。
治療T315I 陽性之慢性期、加速 期或急性期慢性骨髓性白血病 (CML)或 T315I 陽性之費城染 色 體 陽 性 急 性 淋 巴 性 白 血 病 (Ph+ALL) 成人患者。
膜衣錠／
15 mg, 45 mg
9.67. Ponatinib (如 Iclusig )：
(3)急性淋巴性白血病(ALL)患 者，先前曾使用 imatinib 與 dasatinib 兩種藥物治療均失敗 或無法耐受。
L01XX02 L-asparaginase
急性白血病（包括由慢性白血病轉 變成急性者）惡性淋巴腫。
凍晶注射 劑／
10000 KU, 5000 KU
基於我國主管機關適應症，無另 行規範給付範圍與條件。
三、 療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議者提供之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/ PubMed/
Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研 究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR（加拿大） 於 2018 年 7 月 6 日公告。
PBAC（澳洲） 至2019年2月12日止，尚未發表醫療科技評估報告。
NICE（英國） 於 2018 年 9 月 19 日公告。
其他實證資料 1. 蘇格蘭 SMC（2018 年 6 月 11 日）
2. Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 第三期臨床試驗 INO-VATE ALL 相關文獻
(一) CADTH/pCODR（加拿大）[7]
pCODR 及其專家審查委員會（pCODR expert review committee, pERC）於 2018 年 7 月 6 日公告一份最終給付建議以及臨床指引報告（clinical guidance report）。在廠商願意降價前提下，建議給付 InOtuzumab ozogamicin（以下簡稱 InO）於 R/R B-cell precursor ALL 成人病人。
1. 建議之給付條件
有計畫進行 HSCT 病人，治療直到無法耐受毒性或疾病惡化，使用上限為 3 個週期。
沒有計畫進行 HSCT 病人若有達到完全緩解或完全緩解伴隨不完全血液學 恢復（CR/CRi）以及微量殘存疾病（minimal residual disease, MRD），使用 上限為 6 個週期。
費城染色體陽性（Ph+）病人，須至少須接受過一種 TKI 或合併多種藥物之 前導化療（multi-drug induction chemotherapy）。
2. 評估重點 (1) 疾病負擔
ALL 約占急性白血病的 15%，超過 34 歲罹患 ALL 者療效不佳。與第一線
治療相比，目前 R/R B-cell precursor ALL 並沒有標準治療。這些病人的預後不 佳，在接受第二線的救援性化學治療（salvage chemotherapy）後未能達到疾病緩 解者存活比率很低。目前第二線治療會使用第一線治療未使用的化療組合（如：
hyper-CVAD
e
、FLAG、MXN/Ara-C、HIDAC），治療目標為達到緩解並進行治癒 性的 HSCT。再次前導化療（re-induction）失敗或是因為併發症、缺乏捐贈者而 無法進行 HSCT 的病人，則沒有治癒療法而只能接受緩和性治療。由於 R/R ALL 病人的存活期很短，亟需有效的治療方式來延長病人壽命。(2) 相對療效證據
根據第三期、多中心、開放標籤的隨機分派臨床試驗 InO-VATE ALL 的結 果，雖然病人數目很少，pERC 認同相較於化療，InO 能統計上顯著改善 CR/CRi 與無惡化存活期（progression-free survival, PFS）；雖然整體存活期（overall survival, OS）中位數未達統計顯著差異，但在治療的第 14 個月之後兩治療組之存活曲線 明顯區分開來，顯示 InO 在 14 個月後可以幫助延長病人的存活。然而，由於追 蹤期太短，無法確定長期效益。
pERC 注意到 InO 治療組中有較高的病人比例接受 HSCT，這可能是由於較 多病人達到 CR/Cri 而提高病人接受後續治癒性 HSCT 的比例。然而，pERC 並 不確定接受 HSCT 病人比例的差異是否與 14 個月之後 InO 治療組存活率的延長 有關。另外，並非所有 InO 治療組的病人都有接受 HSCT，因此未能確定無法接 受 HSCT 的病人接受 InO 治療的長期效益。
(3) 證據侷限性
申請者提供了一份 InO 與 blinatumomab 的間接治療比較（indirect treatment comparison, ITC），顯示 InO 組有較多的病人達到 CR/CRi 且較多病人接受 HSCT，但 OS 與 PFS 沒有統計上顯著差異。此一 ITC 分析有許多方法學上的侷 限，包括病人族群不同、許多變項未經過調整校正；由於此一證據具有侷限性，
InO 相較於 blinatumomab 的治療效果具有許多不確定性。
(4) 病人報告之療效
由病人報告之生活品質與健康狀態，兩組在分數上沒有統計上顯著差異。
(5) 安全性
出現第 3 級或第 4 級不良事件的發生率，化療組較 InO 組高（96.5% vs. 89.
e hyper-CVAD：包含 cyclophosphamide、vincristine、doxorubicin 和 dexamethasone 的一種化療組 合。
6%）；但 InO 組病人出現肝靜脈栓塞症（veno-occlusive disease, VOD）的比例較 高。pERC 認為 InO 的副作用在可接受的範圍內且可以透過適當的治療、監測與 調整劑量來處理。
3. 結論
與化療相比，本案藥品 InO 顯示出整體臨床效益，臨床上可顯著改善 PFS、
具中等但可接受的毒性反應，且維持病人之生活品質。然而，與化療相比，InO 並未改善 OS，也缺乏與 blinatumomab 的直接比較證據。由於本案藥品能改善 PFS 且減緩生活品質下降，pERC 認同其符合病人需求。
(二) PBAC（澳洲）[8]
2018 年 11 月舉行的 PBAC 會議中，考量 InO 與 blinatumomab 具有不同的 治療機轉，在某些病人中兩者可互相轉換使用，且 InO 可提供無法接受 HSCT 或接受 HSCT 後惡化的病人額外的治療選項，建議將 InO 納入給付。至 2019 年 2 月 12 日止，PBAC 尚未發表正式評估報告。
(三) NICE（英國）[9]
NICE 於 2018 年 9 月 19 日公告一份科技評議指引（TA541），在申請廠商同 意遵守商業協定（commercial arrangement）的前提下建議給付。
1. 建議之給付條件
NICE 建議給付之適應症與本案藥品之許可適應症相同，但並未限制病人是 否有計畫進行造血幹細胞移植。
2. 評估重點 (1) 療效參考品
NICE 委員會認為以 FLAG 為主的化學治療是最合適的比較品。目前英國針 對 R/R B-cell ALL 最常使用的治療方式為 FLAG 合併使用 idarubicin；Ph+病人會 使用 FLAG 加上 TKI 或是單獨使用 TKI；然而，化療副作用較強會造成病人不 適。英國在評估本案藥品時尚未將 blinatumomab 納入給付，因此 blinatumomab 未被列入療效參考品。
(2) 臨床效益
與現有化療組合相比，InO 並未顯示存活效益，但較多病人可以接受後續骨 髓移植，且符合 NICE 延長病人之臨終壽命之標準。ALL 疾病嚴重影響年輕病人 及其家人之生活機能，而 InO 能顯著改善 CR/CRi、少出現嚴重輸注反應，具有 給藥方便性，使病人在接受治療時不影響生活品質。NICE 認同 InO 在改善 CR/CRi 及給藥方便性上，皆優於現有化療。
(3) 安全性
InO 會增加病人出現可能致命的 VOD 的風險，VOD 主要發生在使用烷基化 劑（alkylating agents）治療的病人身上，然而英國現行建議治療已不使用烷基化 劑。NICE 認為其潛在危險副作用 VOD 是可以處理的，且臨床醫師可藉由逐步 累積使用經驗來減少 VOD 發生的可能性。NICE 認同 InO 的安全性在可接受的 範圍內。
(四) 其他實證資料
1. 蘇格蘭 SMC [10]
SMC 於 2018 年 5 月 4 日發布評估報告，建議給付 InO，給付條件與本案適 應症相同且限用於有計畫進行幹細胞移植的病人。SMC 認同比起現行化療選 項，InO 可改善疾病緩解率以及整體存活，符合孤兒藥（ultra-orphan）與臨終治 療標準；建議以病人可近性方案（patient access scheme）降價給付。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane library /PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如 下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效 測量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：R/R B-cell precursor ALL（包括 Ph+與 Ph-）
排除條件：無設限
Intervention
使用 inotuzumab ozogamicin 治療Comparator
未設限Outcome
未設限Study design
隨機分派臨床試驗（RCT）、系統性文獻回顧依照上述之 PICOS，透過 Cochrane library/PubMed/Embase 等文獻資料庫，
於 2019 年 2 月 10 日，以「precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma/acute lymphoblastic leukemia/acute lymphoblastic leukemia 」 以 及 「 inotuzumab ozogamicin/Besponsa」等為關鍵字進行搜尋，詳細搜尋策略請見附錄一。
(2) 搜尋結果
搜尋 PubMed、Cochrane Library 與 Embase 電子資料庫平台，經逐筆標題摘 要與內文閱讀篩選，針對 R/R B-cell precursor ALL（包括 Ph+與 Ph-）病人，使 用 inotuzumab ozogamicin 比較他種治療藥品的相對療效與安全性評估文獻，共 尋獲一項 RCT－INO-VATE ALL 試驗，包括 4 篇文獻[11-14]，相關結果整理如下。
A. 方法
INO-VATE ALL 試驗是一項開放性、多國多中心、第三期臨床試驗，評估 InO 用於 R/R CD22 陽性 B-cell precursor ALL 病人的安全性和療效。共納入 326 位 18 歲以上的病人，以 1:1 的比例隨機分配至 InO 組（N=164 [164 人接受治療]）
或化療組（N=162 [143 人接受治療]），化療組使用試驗研究者所選擇的藥物，包 括 FLAG（N=102 [93 人接受治療]）、MXN/Ara-C（N=38 [33 人接受治療]）及 HIDAC（N=22 [17 人接受治療]）。試驗重點整理於表四。
a. 收納標準
主要納入條件包括：
≥ 18 歲的 R/R CD22 陽性 B-cell precursor ALL（包括 Ph-與 Ph+）成年病 人。
具有≥ 5%的骨髓芽細胞。
曾接受過 1 或 2 種救援性化療。
ECOG
f
體能狀況：0 至 2 分。 肝功能正常。
血清肌酸酐（Scr
g
）≤ 1.5 倍正常值上限（ULN） 若病人為 Ph+，須至少對 1 種第二代或第三代 TKI 或標準化療治療無效。
b. 療效指標
f ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
g Scr: serum creatinine
主要療效指標包括：由指標裁定委員會（endpoint assessment committee, EAC）評估之 CR
h
/CRii
以及 OS；次要指標包括：MRD 陰性j
、緩解持續時間（duration of remission, DoR）、HSCT 率和 PFS。
c. 分析
主要分析（包括 CR/CRi 和 MRD 陰性）的病人族群包括初期納入的 218 位 病人，存活分析以及 OS、PFS、DoR 和 HSCT 比率等分析則包括所有 326 位隨 機分配病人。
d. 病人資料
共收納 326 位受試者（ITT 族群），年齡中位數為 47 歲（範圍：18 至 79 歲）， 其中 55 人（17%）已接過 HSCT。276 人（85%）為 Ph-；49 人（15%）為 Ph+，
Ph+病人中 4 人未曾接受過 TKI，28 人曾接受 1 種 TKI，17 人曾接受 2 種 TKI；
最多病人使用的 TKI 為 dasatinib（42 人），其次為 imatinib（24 人）。
表四、試驗重點整理
試驗設計
設計：開放標籤、隨機控制、第三期試驗（非雙盲）
試驗代碼（ClinicalTrials.gov）：NCT01564784
病人數：隨機分派（N=326）／接受治療（N=307）
多中心：25個國家、129個中心
病人收納時間：2012年8月至2015年1月
經費來源：Pfizer
收納標準
納入標準 排除標準
≥ 18 歲
R/R CD22 陽 性 B-cell precursor ALL（Ph-/Ph+）
具有≥ 5%的骨髓芽細胞
曾接受過 1 或 2 種救援性化 療
ECOG 體能狀況：0 至 2 分
Scr≤ 1.5 倍 正 常 值 上 限
單 獨 骨 髓 外 復 發 （ isolated extramedullary relapse）
Burkitt’s 或混合細胞系白血病
（mixed lineage leukemia）
活動性中樞神經侵犯白血病
罹患其他癌症
曾患有 VOD 或竇狀隙阻塞症 候 群 （ sinusoidal obstruction
h CR 定義：骨髓內芽細胞< 5%，同時無周邊血白血球芽細胞，周邊血球計數完全恢復（血小板
≥100×109/L 且 ANC ≥ 1 × 109/L），且任何髓外疾病均已恢復。
i CRi 定義：骨髓內芽細胞 < 5%，同時無周邊血白血球芽細胞，周邊血球計數部分恢復（血小 板 < 100×109/L 且/或 ANC < 1×109/L），且任何髓外疾病均已恢復。
j MRD 定義：白血球芽細胞占骨髓細胞的 0.01%以下。
（ULN）
Ph+病人須至少對 1 種第二 代或第三代 TKI 或標準化 療治療無效
syndrome, SOS）
試驗組別
InO組 化療組
隨機分派人數：N=164
接受治療人數：N=164
療效分析人數：N=164
安全性分析人數：N=164
隨機分派人數：N=162
接受治療人數：N=143
療效分析人數：N=162
安全性分析人數：N=143
試驗指標
主要指標
OS
CR/CRi次要指標
OS
PFS
DoR
HSCT比率
安全性資料B. 結果 a. 療效
緩解率分析 [如表五]
初期納入的 218 位病人中（兩組各 109 人），完全緩解率（CR/CRi）InO 組 顯著較高（InO 組 vs. 化療組：80.7% vs. 29.4%, P<0.001），比率差異為 51.4%
（P<0.001）。
達到 CR/CRi 的病人中，InO 組有較高比率的病人顯示 MRD 陰性（InO 組 vs.
化療組：78.4% vs. 28.1%, P<0.001）且 DoR 中位數較長（InO 組 vs. 化療組：
4.6 個月 vs. 3.1 個月；P=0.03)。
兩治療組中，多數病人在第 1 治療週期達到 CR/CRi（InO 組 vs. 化療組：
64/88 [73%] vs. 29/32 [91%]）。 存活分析 [表五、表六]
全部 326 位隨機分派受試者中，InO 組的 PFS 中位數顯著較長（InO 組 vs. 化 療組：5.0 個月 vs. 1.8 個月；P<0.001)；OS 中位數也較長（InO 組 vs. 化療 組 ： 7.7 個月 vs. 6.7 個月 ；P=0.04），但 並未達 到預設 的統 計 顯著值
（P=0.0208）。
由 於 兩 組 的 存 活 資 料 偏 離 等 比 例 風 險 假 設 （ proportional hazards
assumption），因此使用探索性事後分析（exploratory post hoc）來限制平均 存活時間分析（截斷時間：37.7 個月）以更準確定義 InO 的臨床效益。此一 事後分析顯示 InO 組的 OS 較化療組長（平均數[標準差]：13.9 個月[1.10] vs.
9.9 個月[0.85]；P=0.005）。
全部 326 人中，2 年存活率 InO 組為 23%（95% CI, 16%至 30%），化療組為 10%（95% CI, 5%至 16%）。
HSCT 比率
InO 組有較高比率的病人接受 HSCT（InO 組 vs. 化療組：41% [n=45/109] vs.
11% [n=12/109]; P<0.001）
達 CR/CRi 的病人中，InO 組有較高比率的病人直接接受 HSCT（InO 組 vs.
化療組：48% [n=41/85] vs. 32% [n=10/31]; P=0.12）; 這些病人的緩解時間分 別為 5.5 個月（95% CI, 4.9 至 8.0）及 5.7 個月（95% CI, 0.8 至未達到）。
表五、療效結果－CR/CRi、MRD 陰性
InO 組 (N=109) 化療組 (N=109) 比率差異：%
(97.5% CI) P 值 緩解率：n (%) [95% CI]
CR/CRi 88 (80.7) [72 to 88] 32 (29.4) [21 to 39] 51.4% (38 to 64) P<0.001 CR 39 (35.8) [27 to 46] 19 (17.4) [11 to 26] 18.3% (5 to 32) P =0.002 CRi 49 (45.0) [35 to 55] 13 (11.9) [7 to 20] 33.0% (20 to 46) P <0.001 MRD 陰性比率：n (%) [95% CI]
達 CR/CRi 病人 69/88 (78.4) [68 to 87]
9/32 (28.1)
[14 to 47] 50.3% (30 to 71) P <0.001
註：CI=信賴區間；CR=完全緩解；CRi=完全緩解伴隨不完全血液學恢復；DoR=緩解持續時間；InO=
inotuzumab ozogamicin；ITT=意圖治療；MRD=微量殘存疾病。
表六、療效結果－OS、PFS、DoR
InO 組 化療組 HR[97.5% CI] P 值 OS 中位數(月) [97.5% CI]
*
7.7 [6.0, 9.2] 6.7 [4.9, 8.3] HR=0.77 [0.58, 1.03] p=0.04 PFS 中位數(月) [97.5% CI]*
5.0 [3.7, 5.6] 1.8 [1.5, 2.2] HR=0.45 [0.34, 0.61] p< 0.001DoR 中位數(月) [95% CI]
†
4.6 [3.9, 5.4] 3.1 [1.4, 4.9] HR=0.55 [0.31, 0.96] P=0.03註：CI=信賴區間；DoR=緩解持續時間；HR=風險比；InO= inotuzumab ozogamicin；
OS=整體存活期；PFS=無惡化存活期。
* 存活分析病人群，InO 組與化療組分別 N=164 人與 N=162 人。
† 緩解分析病人群中由試驗主持人評估達 CR/Cri 者，InO 組與化療組分別 N=85 人與 N=31 人。
生活品質
健 康 相 關 生 活 品 質 使 用 EORTC QLQ-C30 （ European Organization for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire）及 EQ-5D-3L
（EuroQol Group 5 Dimensions Questionnaire）兩種量表來測量，InO 組相較於化 療組之生活品質分數，數值上雖較佳但仍未達統計顯著性（EORTC QLQ-C30 整 體健康狀態/生活品質：62.1 vs. 57.8；EQ-5D index：0.80 vs. 0.76）。
InO 組於 EORTC QLQ-C30 量表中出現改善的面向包括：生理功能、職能（role functioning）、社交功能以及食慾等。
b. 安全性
2016 年 3 月 8 日截止的資料中，共 207 位病人被納入安全性分析（InO 組：
n=164；化療組：n=143）。InO 組的治療時間中位數較長（InO 組：8.9 週 [IQR=4.1 至 13.1]，約為 3 治療週期；化療組：0.9 週 [0.9 至 1.1]，約為 1 治療週期）。
不良事件發生率 InO 組為 99%（163/164），化療組為 100%（143/143），治 療相關不良事件發生率 InO 組為 88%，化療組為 91%。嚴重不良事件發生率，InO 組為 51%，化療組為 50%；治療相關嚴重不良事件發生率 InO 組為 31%，化療 組為 29%。
所有等級的治療引發之肝毒性（hepatotoxicity），InO 組顯著較高（InO 組 vs.
化療組：83/164 [51%] vs. 49/143 [34%] ）。VOD/SOS 的發生率，InO 組為 13%(22/164)，其中 5 人治療後未接受 HSCT（5 人中 2 人在治療前已接受過 HSCT）。InO 組中接受 HSCT 的 77 人中，有 17 人（22%）出現 VOD/SOS，5 項事件發生於 HSCT 之後且為致命性的。化療組接受 HSCT 的 32 人中，有 1 人
（3%）出現非致命性的 SOS。出現 VOD/SOS 的危險因子包括：後續接受 HSCT
（尤其若調理療法[conditioning regimen]包含兩種烷基藥物、年紀較大，以及 HSCT 前血清膽紅素較高的病人。其他危險因子包括：治療前具有肝病／肝炎病 史、使用 InO 於後線的搶救性治療，及 InO 治療程次數較多等。
因治療引發之死亡率於 InO 組為 5.5%（9/164），其中 5 人為接受 HSCT 之 後出現 VOD/SOS 導致死亡。
(五) 建議者提供之資料
建議者提供之療效相關文獻包括：1 篇針對 R/R ALL 之系統性文獻回顧，
以及 1 篇本案藥品與 blinatumomab 之間接比較（ITC）研究之摘要。
四、 療效評估結論
(一) 療效參考品
基於建議者提出之建議健保給付適應症，本案藥品之臨床治療地位為用於治 療復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之急性淋巴芽細胞白血病（ALL）且 計畫進行造血幹細胞移植（HSCT）的成人病人；費城染色體為陽性（Ph+）之 ALL 病人，應至少對一種 TKI 治療無效。
針對本案目標病人群，國際臨床指引依費城染色體表現不同建議使用不同的 治療方案，主要治療選項包括：(1) 費城染色體陽性（Ph+）者：inotuzumab ozogamicin（本案藥品）、TKI±化療、TKI±類固醇；(2) 費城染色體陰性（Ph-）
者：inotuzumab ozogamicin、blinatumomab 及化療。我國臨床使用現況，根據台 灣臨床醫師的意見，在費城染色體陰性（Ph-）者主要使用 blinatumomab；費城染 色體陽性（Ph+）者，主要使用化療組合（包括：FLAG、MXN/Ara-C、HIDAC）
合併或不合併使用第二／三線 TKI 藥品（包括：dasatinib、ponatinib），三種化療 組合中其中以 FLAG 使用比例最高。因此，綜合考量我國核發之藥品許可證情形、
健保署給付規定、臨床指引建議以及我國臨床使用情形，blinatumomab 以及化療 組合中使用比例最高的 FLAG 皆可做為本案藥品之療效參考品。
(二) 主要醫療科技評估組織建議
1. CADTH/pCODR（加拿大）
pCODR 於 2018 年 7 月 6 日公告一份最終給付建議，在廠商願意降價前提 下，建議給付 InOtuzumab ozogamicin（以下簡稱 InO）於 R/R B-cell precursor ALL 成人病患。建議之給付條件包括：
有計畫進行 HSCT 病人，治療直到無法耐受毒性或疾病惡化，使用上限為 3 個週期。
沒有計畫進行 HSCT 病人若有達到完全緩解或完全緩解伴隨不完全血液學 恢復（CR/CRi）以及微量殘存疾病（minimal residual disease, MRD），使用 上限為 6 個週期。
費城染色體陽性（Ph+）病人，須至少須接受過一種 TKI 或合併多種藥物之 前導化療（multi-drug induction chemotherapy）。
2. PBAC（澳洲）
2018 年 11 月的 PBAC 會議中建議納入給付。尚未發表正式評估報告。
3. NICE（英國）
NICE 於 2018 年 9 月 19 日公告一份科技評議指引（TA541），在申請廠商同 意遵守商業協定（commercial arrangement）的前提下建議給付。建議給付之適應 症與本案藥品之許可適應症相同，但並未限制病人是否有計畫進行造血幹細胞移 植。
(三) 相對療效與相對安全性
針對 R/R B-cell precursor ALL（包括 Ph+與 Ph-）病人，使用 inotuzumab ozogamicin 比較他種治療藥品的相對療效與安全性評估文獻，主要來自一項項開 放性、多國、多中心、第三期臨床試驗 INO-VATE ALL，目的在評估本案藥品用 於 R/R CD22 陽性 B-cell precursor ALL 病人的安全性和療效。共納入 326 位 18 歲以上的病人，以 1:1 的比例隨機分配至 InO 組（N=164 [164 人接受治療]）或 化療組（N=162 [143 人接受治療]），化療組使用試驗研究者所選擇的藥物，包括 FLAG、MXN/Ara-C 及 HIDAC。
在主要療效指標，初期納入的 218 位病人中（兩組各 109 人），CR/CRi 在 InO 組顯著較高（InO 組 vs. 化療組：80.7% vs. 29.4%, P<0.001），比率差異為 51.4%
（P<0.001）。達到 CR/CRi 的病人中，InO 組有較高比率的病人顯示 MRD 陰性
（InO 組 vs. 化療組：78.4% vs. 28.1%, P<0.001）且 DoR 中位數較長（InO 組 vs.
化療組：4.6 個月 vs. 3.1 個月；P=0.03)。
在次要療效指標，全部 326 位隨機分派受試者中，InO 組的 PFS 中位數顯著 較化療組長（5.0 個月 vs. 1.8 個月；P<0.001)；OS 中位數也較長（7.7 個月 vs. 6.7 個月；P=0.04），但並未達到預設的統計顯著值（P=0.0208）。InO 組有較高比率 的病人接受 HSCT（InO 組 vs. 化療組：41% vs. 11%；P<0.001）。達 CR/CRi 的 病人中，InO 組有較高比率的病人直接接受 HSCT（InO 組 vs. 化療組：48% vs.
32%；P=0.12）。
在安全性部分，不良事件發生率 InO 組為 99%（163/164），化療組為 100%
（143/143），治療相關不良事件發生率 InO 組為 88%，化療組為 91% 。嚴重不 良事件發生率，InO 組為 51% ，化療組為 50%；治療相關嚴重不良事件發生率 InO 組為 31%，化療組為 29%。
VOD/SOS 的發生率，InO 組為 13%（22/164）。InO 組中接受 HSCT 的 77 人中，有 17 人（22%）出現 VOD/SOS；化療組接受 HSCT 的 32 人中，有 1 人
（3%）出現非致命性的 SOS。因治療引發之死亡率於 InO 組為 5.5%（9/164），
其中 5 人為接受 HSCT 之後出現 VOD/SOS 導致死亡。
(四) 醫療倫理
雖無相關系統性收集之資訊可供參考，但依據 NICE 於 2018 年 9 月 19 日公 告之科技評議指引，委員會認為 inotuzumab ozogamicin 雖未顯示存活效益，但 能顯著改善 CR/Cri 讓較多病人可接受後續骨髓移植，且較少出現嚴重輸注反應 並具有給藥方便性，使病人在接受治療時不影響生活品質。
五、成本效益評估
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
1. 建議者提出之報告內容摘要
建議者提出一份本土情境的藥物經濟學研究，探討單獨使用 inotuzumab ozogamicin（以下簡稱本品）相較於標準化療組合（standard of care, SoC），用於 治療患有復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之 ALL 成人病患之成本效 用分析（cost-utility analysis）。模型相關資訊如下表所示：
項目 內容
評估觀點 健保署觀點
目標族群 患有復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之 ALL 之成人 病患。若費城染色體為陽性（Ph+），應至少對一種 TKI 治療無效 介入策略 以本品進行目標族群的治療
比較策略
以標準化療組合進行目標族群的治療，有三種治療組合：
(1) FLAG：fludarabine, cytarabine, G-CSF (2) MXN/Ara-C：cytarabine, mitoxantrone (3) HIDAC：高劑量 cytarabine
模型架構
以馬可夫模型（Markov model）為基礎，納入基礎狀態（stable state）、完全緩解（CR/CRi）、接受幹細胞治療後（post-SCT）、疾 病惡化和死亡等五種疾病狀態。模型內各狀態間轉移機率由四個 主要的治療結果決定，包含達到 CR/CRi 比率、接受 SCT 比率、
無惡化存活率以及整體存活率
評估期間 以終生（lifetime）為評估期間，模型中設定為 60 年 折現 對成本與效果折現，折現率設定為 3%
敏感度分析 單因子敏感度分析、機率性敏感度分析以及情境敏感度分析 在療效參數部分，建議者主要從已發表的臨床試驗（INO-VATE ALL phase III trial）[13]取得，包含整體存活期以及無惡化存活期數據，用以推估在決策模型 中各時間點下各疾病狀態的比例。另外，為了將試驗資料外推至試驗期間之後，
建議者使用有母數（parametric survival model）得以估計存活時間的分布，並根 據 NICE 技術支持文件[15]所建議的存活分析模型挑選流程，以尋找與試驗資料 最配適的母數分布模型。
在效用參數部分，由於目前缺乏合適的本土效用參數，建議者藉由臨床試驗
及國外文獻將健康相關生活品質資料納入決策模型分析。治療前的基本效用值、
治療後於疾病基礎狀態及達到 CR/CRi 的效用值皆採自 INO 第三期臨床試驗 [13]，治療後接受 SCT 的效用值選自 Kurosawa 等人研究[16]，治療後疾病惡化 的效用值取自 Aristides 等人的研究[17]。
在成本參數部分，建議者利用癌症登記表長表及健保資料庫分析取得下列項 目之本土實際成本，包含治療相關之每日住院費用、SCT 手術費用、SCT 術後 照護費用以及臨終安寧照護費用等。另外，相關治療藥物（包含標準化療、
blinatumomab 以及後續治療之 TKIs）則透過健保藥物給付項目及支付標準取得 本土藥品成本。
基礎分析（base-case analysis）結果顯示，相較於使用標準化療組合，使用 本品治療患有復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因子之 ALL 之成人病患，
其遞增成本效益比（Incremental cost-effectiveness ratio, ICER）為平均每增加 1 單位生命年預估會增加約 173 萬元之健保醫療費用、平均每增加一經健康生活品 質校正生命年（quality-adjusted life year, QALY）預估會增加約 230 萬元之健保 醫療費用。
在敏感度分析結果顯示，在單因子敏感度分析部分，所有不確定參數中以未 來療效結果之年折現率對成本效益分析結果最具影響力，台灣本土參數中以幹細 胞移植費用對成本效益分析結果最具影響力。在機率敏感度分析部分，建議者進 行 1000 次模擬，以 2017 年台灣人均 GDP 三倍為成本效益閾值（約 222 萬），符 合成本效益的機率約為 40%。
2. 查驗中心評論
對於建議者所提出的本土經濟評估報告，本報告認為該研究主題與研究設計 與擬申請的給付範圍相符，研究架構完整，對於方法與結果有完整呈現，模型所 採用的假設與參數多有詳細說明且提供文獻來源。惟該份報告仍有部分疑義與限 制，可能使分析結果在反映我國情境上有不確定性或有資訊受限情形。本報告相 關評論彙整如下：
(1) 建議者所提出的比較策略為標準化療，包含 FLAG、MXN/Ara-C 以及 HIDAC 三種治療組合。而在目標族群中費城染色體陰性（Ph−）病患，已有健保給 付藥品 blinatumomab 可使用，惟給付時間較近，經諮詢臨床醫師表示使用標 準化療組合應為可接受的比較策略。
(2) 在相對療效、安全性、流行病學資料以及效用值等參數大部分為參考國外研 究，但報告中並未說明相關文獻引用對於我國情境的適切性。
(3) 在整體執行品質部分，經評估發現建議者使用模型預估復發型或頑固型 ALL 病人總體存活期與實際觀察值有落差，雖有參考 NICE 技術支持文件選擇與 試驗資料最配適的母數分布模型，本報告建議應將納入選擇的不同母數分布 模型完整呈現，以利檢視不同母數分布下的模型與實際觀察值的配適程度，
增加模型選擇過程的透明性（transparency），並適度呈現不同母數分布模型 對於成本效益分析結果的敏感度分析。
(4) 建議者並未提供可驗證的模型，致使無法進一步評估結果計算的正確性。
綜合上述，建議者提出之成本效用分析雖有部分限制，但研究主題與研究設 計大致符合建議者主張，整體資訊參考程度尚稱充分，有助於瞭解我國情境下本 品相較於標準化療組合用於治療患有復發型或頑固型 CD22 陽性 B 細胞前驅因 子之 ALL 成人病患的成本效益。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 於 2018 年 7 月 6 日公告。
PBAC（澳洲） 至 2019 年 1 月 31 日止查無醫療科技評估報告。
NICE（英國） 於 2018 年 9 月 19 日公告。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：於 2018 年 6 月 11 日公告。
電子資料庫 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 無
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[7]
加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 （ Pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR）於 2018 年 7 月 6 日公布 pCODR 專家審查會議（pCODR Expert Review Committee, pERC ）最終建議報告， pERC 建議給付 Besponsa
®
（inotuzumab ozogamicin）用於治療復發型或頑固型 B 細胞前驅因子之 ALL，但收載本品前 提為成本效益須改善至可接受範圍，否則 pERC 不建議給付。報告中關於本品的 經濟評估重點如下：Pfizer Canada Inc.提交的經濟模型為比較本品與標準化療的 成本效果分析與成本效用分析，由 pCODR 經濟指導小組（Economic Guidance Panel, EGP）進行評估，另一替代情境則為本品與 blinatumonab 比較的經濟評估 模型。此藥物經濟模型採用狀態轉移馬可夫模型（state transition Markov model）， 病人在模型中的初始健康狀態為穩定疾病（stable disease），此狀態可維持、或轉 變為疾病惡化（disease progression）、達到 CR/CRi、接受 HSCT 或死亡。而病人 若進入疾病惡化，則將維持在此狀態直到死亡。納入分析的成本包含藥費成本、藥物施打成本（drug administration cost）、住院成本、HSCT 成本以及 AE 成本。
pERC 注意到 Pfizer Canada Inc.提交的基礎值分析中，本品與標準化療相比的 ICER 為 91,840 加幣/QALY，而 pCODR EGP 提出最佳估計值落在 178,800 加幣 /QALY 至 335,752 加幣/QALY 之間。另外，在本品與 blinatumonab 比較的情境 中，Pfizer Canada Inc.提交的基礎值分析顯示本品在成本效益上屬於優勢策略
（dominant，-7,642 加幣/QALY），然而 pCODR EGP 提出最佳估計值落在優勢策 略（-61,195 加幣/QALY）至 112,898 加幣/QALY 之間。整體而言，pERC 同意 EGP 在比較本品與化療、以及比較本品與 blinatumonab 的機率性 ICER 值，然而 pERC 表示本品與化療相比，除非藥價能大幅降低，否則不具成本效益。而 pERC 則認為本品與 blinatumonab 相比的成本效益分析結果具有高度不確定性，因為模 型中的療效資料來自間接比較。
2. PBAC（澳洲）[8]
至 2019 年 1 月 31 日止，未查獲與本品相關之醫療科技評估報告。
3. NICE（英國）[9]
英國 NICE 於 2018 年 9 月 18 日針對本品發布一份科技評估指引，建議給付 inotuzumab ozogamicin 作為復發型或頑固型、CD22 陽性、B 細胞前驅細胞之 ALL 成人病患之治療選項。其中復發型或頑固型患者若為費城染色體陽性，則 須至少接受過一種 TKI 治療。本品僅在 Pfizer Ltd 根據藥品給付協議下提供藥物 才建議給付。Pfizer Ltd 提交一份經濟評估分析，其經濟模型由三種分割存活次 模型（partitioned survival sub model）組成，分別為無惡化存活狀態、疾病惡化 狀態與死亡。在 Pfizer Ltd 提出比較本品與標準化療決定性（deterministic）ICER
