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慢性C 型肝炎之治療指引與好處

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慢性 C 型肝炎之治療指引與好處

吳啟榮1  黃怡翔1,2

1臺北榮民總醫院 內科部胃腸肝膽科

2國立陽明大學臨床醫學研究所內科學科

摘  要

慢性C 型肝炎感染長期會導致肝硬化及肝癌等併發症,然而口服直接抗病毒藥 (Direct- acting antiviral, DAA) 的發展以及健保的給付,讓患者現在有機會可以接受到和以往干擾素相 比,耐受性高以及治癒率高的治療。目前口服抗病毒藥物也進到了全基因型藥物的時代,使 得治療的方式可以更加單純,甚至不須合併使用雷巴威林(Ribavirin)。然而在藥物的選擇上,

還是要依據患者C 型肝炎基因型、肝臟疾病嚴重程度以及先前有無干擾素治療失敗經驗,來 作為決定之依據。本文整理了目前針對各病患族群最新的治療指引建議以及健保給付規範。

關鍵詞:慢性 C 型肝炎感染 (Chronic hepatitis C infection) 直接抗病毒藥物 (Direct-acting antiviral)

前 言

C 型肝炎感染一直是造成慢性肝病的主要 原因之一1。在台灣,約有40 萬人是慢性 C 型 肝炎患者。以C 型肝炎感染的自然史而言,在 急 性 感 染 後, 約 有80% 的患者會變成慢性感 染,而當中又有20% 的人會在 20 年內進展成 肝硬化。這些肝硬化的患者有可能再進一步產 生肝癌及失代償性肝硬化等嚴重肝臟疾病併發 症。而近年來因為DAA 藥物的發展,使得消 C 型肝炎變得不再是遙不可及的目標。患者 只需接受2 到 3 個月的療程,即可達到 90% 以 上的治癒率,且和過去的干擾素相比,耐受性 也大大的提高。因此世界衛生組織WHO 也提 出了希望在2030 年前消滅 C 型肝炎的目標。

本文整理了目前歐洲肝臟研究學會(European

Association for the Study of the Liver, EASL) 及美 國肝臟疾病研究協會(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 於 2018 及 2019 年所發表之最新 C 型肝炎治療指引2,3,以 及目前國內健保給付規定之現況。

治療慢性 C 型肝炎目標及好處

慢性C 型肝炎治療最重要的目標就是“根 治”C 型肝炎,意即達到持續病毒學抑制反應 (Sustained virological response, SVR)。達到 SVR 有許多好處,可減少肝臟發炎壞死、逆轉纖維 化、減少纖維化產生之併發症( 例如:門脈高 )、減少肝癌發生以及減少 C 肝所產生的肝外 症狀,進而增進生活品質。此外以公衛的角度 而言,治療本身也是一種預防C 肝繼續傳播的 手段。

聯絡人:黃怡翔 通訊處:臺北市石牌路二段201 號 台北榮民總醫院內科部胃腸肝膽科

(2)

治療藥物選擇

由於DAA 藥物抗病毒效力好、安全、耐受 性佳以及方便使用,目前對於不論是以前有無 使用過干擾素治療失敗或是肝硬化患者,都是 治療慢性C 型肝炎的最佳選擇。而對於 DAA 藥 物的選擇,最重要的三個決定因素就是:一、

基因型;二、肝臟疾病的嚴重程度;三、有無 先前治療經驗。此外,在抗病毒效力相同下,

應儘量選擇不需合併雷巴威林以及最少合併藥 物的治療方式,以提高治療耐受性及減少藥物 交互作用機會。以下將依基因型介紹目前對於 沒有肝硬化或是有代償性肝硬化(Child A) 可供 治療之藥物選項,相關藥物選擇及療程整理於 ( 表一 ):

一、基因型 1a

可使用於基因型1a 的藥物有:

( 一 ) 宜譜莎 (Epclusa, sofosbuvir/ velpatasvir) 不論有無先前治療經驗、無肝硬化或具有 代償性肝硬化患者,皆使用固定一天一顆,共 12 週療程4

( 二 ) 艾百樂 (Maviret, glecaprevir/ pibrentasvir) 除具有代償性肝硬化且有先前干擾素治療 失敗經驗患者須使用12 週,其餘病患皆可使用 固定一日三錠,共8 週療程5,6

( 三 ) 夏奉寧 (Harvoni, sofosbuvir/ ledipasvir) 跟據健保給付規定,除具有代償性肝硬化 表一:無肝硬化或代償性肝硬化患者接受DAA 藥物健保給付治療療程 ( 週 )

基因型

有無先前 治療失敗 經驗*

全基因型藥物 特定基因型藥物

GLE/PIB ( 艾百樂 ,

Maviret)

SOF/VEL ( 宜譜莎 , Epclusa)

SOF/LDV ( 夏奉寧 ,

Harvoni)

GZR/EBR ( 賀肝樂 , Zepatier)

PTV/OBV/r +DSV ( 維建樂+易奇瑞 ,

ProD)

有無代償性肝硬化 - -

有無NS5A RAS 變異 - - - - - - - -

1a 8 8 12 12 12 12 12 16+RBV 12+RBV 24+RBV

8 12 12 12 12 12+RBV 12+RBV 12+RBV 24+RBV

1b 8 8 12 12 12 12 12 12 12

8 12 12 12 12 12+RBV 12+RBV 12 12

2 8 8 12 12 12 12

8 12 12 12 12 12+RBV

3 8 12 12

12**

16 16 12

4 8 8 12 12 12 12 12

8 12 12 12 12 12+RBV 16+RBV

5 8 8 12 12 12 12

8 12 12 12 12 12+RBV

6 8 8 12 12 12 12

8 12 12 12 12 12+RBV

DAA, direct-acting antiviral; EBR, elbasvir; GLE, glecaprevir; GZR, grazoprevir; LDV, ledipasvir; OBV, ombitasvir; PIB, pibrentasvir; PTV, paritaprevir; r, ritonavir; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; VEL, velpatasvir.

* 先前治療經驗指有接受過干擾素 / 雷巴威林或 sofobuvir 治療。

**EASL 治療指引建議宜譜莎用於基因型 3 若具有 NS5A RAS 變異陽性或無法檢測,建議合併雷巴威林治療 12 週。

(3)

且有先前干擾素治療失敗經驗患者需合併使用 雷巴威林,其餘患者皆使用固定一天一顆,共 12 週療程7,8

( 四 ) 賀肝樂 (Zepatier, grazoprevir/ elbasvir) 用於基因型1a 的情形較為複雜,根據健保 給付規定,使用前須先檢測NS5A RASs 變異,

不具變異且無干擾素治療失敗經驗的患者,可 使用一天一錠12 週療程,若有干擾素治療失敗 經驗,則須再合併使用雷巴威林;另外若是具 RASs 變異,只建議使用在無干擾素治療失敗 經驗的患者,需使用16 週療程且合併使用雷巴 威林9

( 五 ) 維建樂+易奇瑞 (Viekirax+ Exviera, Ombi- tasvir / paritaprevir/ritonavir + dasabuvir) 在基因型1a 患者使用上需合併雷巴威林治 療,且在療程上,無肝硬化患者需12 週,代償 性肝硬化患者更要拉到24 週,故 2018 年 EASL C 型肝炎治療指引已不建議使用在基因型 1a 患 者。目前雖然根據健保給付規定仍可使用,但 臨床實務上已少人使用。

二、基因型 1b

( 一 ) 宜譜莎 (Epclusa, sofosbuvir/ velpatasvir) 不論有無先前治療經驗、無肝硬化或具有 代償性肝硬化患者,皆使用固定一天一顆,共 12 週療程。

( 二 ) 艾百樂 (Maviret, glecaprevir/ pibrentasvir) 除具有代償性肝硬化且有先前干擾素治療 失敗經驗患者須使用12 週,其餘病患皆可使用 固定一日三錠,共8 週療程。

( 三 ) 夏奉寧 (Harvoni, sofosbuvir/ ledipasvir) 跟據健保給付規定,除具有代償性肝硬化 且有先前干擾素治療失敗經驗患者需合併使用 雷巴威林,其餘患者皆使用固定一天一顆,共 12 週療程。

( 四 ) 賀肝樂 (Zepatier, grazoprevir/ elbasvir) 用於基因型1b 的情形則較為單純,無肝硬 化或具有代償性肝硬化患者,皆使用固定一天 一顆,共12 週療程,惟先前有干擾素治療失敗 經驗者需合併雷巴威林治療。

( 五 ) 維建樂+易奇瑞 (Viekirax+ Exviera, Ombi- tasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ) 1b 患者使用上一樣較為單純,不論有無 先前治療經驗、無肝硬化或具有代償性肝硬化 患者,皆使用固定一天一顆,共12 週療程10

三、基因型 2

( 一 ) 宜譜莎 (Epclusa, sofosbuvir/ velpatasvir) 不論有無先前治療經驗、無肝硬化或具有 代償性肝硬化患者,皆使用固定一天一顆,共 12 週療程。

( 二 ) 艾百樂 (Maviret, glecaprevir/ pibrentasvir) 除具有代償性肝硬化且有先前干擾素治療 失敗經驗患者須使用12 週,其餘病患皆可使用 固定一日三錠,共8 週療程。

( 三 ) 夏奉寧 (Harvoni, sofosbuvir/ ledipasvir) 跟據健保給付規定,除具有代償性肝硬化 且有先前干擾素治療失敗經驗患者需合併使用 雷巴威林,其餘患者皆使用固定一天一顆,共 12 週療程。

四、基因型 3

( 一 ) 宜譜莎 (Epclusa, sofosbuvir/ velpatasvir) 對於無肝硬化患者,不論有無先前治療經 驗,皆使用固定一天一顆,共12 週療程。至於 代償性肝硬化患者,則需依據NS5A RASs 變異 檢測結果,若是具有變異或是無法檢測,12 週 療程需再合併使用雷巴威林。

( 二 ) 艾百樂 (Maviret, glecaprevir/ pibrentasvir) 對於未曾接受過干擾素治療患者,無肝硬 化者可使用8 週療程,代償性肝硬化患者需使

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12 週療程;而至於有先前干擾素治療失敗經 驗患者,不論是否有代償性肝硬化,一律需使 16 週。

五、基因型 4

( 一 ) 宜譜莎 (Epclusa, sofosbuvir/ velpatasvir) 不論有無先前治療經驗、無肝硬化或具有 代償性肝硬化患者,皆使用固定一天一顆,共 12 週療程。

( 二 ) 艾百樂 (Maviret, glecaprevir/ pibrentasvir) 除具有代償性肝硬化且有先前干擾素治療 失敗經驗患者須使用12 週,其餘病患皆可使用 固定一日三錠,共8 週療程。

( 三 ) 夏奉寧 (Harvoni, sofosbuvir/ ledipasvir) 跟據健保給付規定,除具有代償性肝硬化 且有先前干擾素治療失敗經驗患者需合併使用 雷巴威林,其餘患者皆使用固定一天一顆,共 12 週療程。

( 四 ) 賀肝樂 (Zepatier, grazoprevir/ elbasvir) 對於無肝硬化或具有代償性肝硬化患者,

且無干擾素治療經驗者,使用一天一顆,共12 週療程;而先前有干擾素治療失敗經驗者需使 用至16 週且需合併雷巴威林治療。

六、基因型 5/6

( 一 ) 宜譜莎 (Epclusa, sofosbuvir/ velpatasvir) 不論有無先前治療經驗、無肝硬化或具有 代償性肝硬化患者,皆使用固定一天一顆,共 12 週療程。

( 二 ) 艾百樂 (Maviret, glecaprevir/ pibrentasvir) 除具有代償性肝硬化且有先前干擾素治療 失敗經驗患者須使用12 週,其餘病患皆可使用 固定一日三錠,共8 週療程。

( 三 ) 夏奉寧 (Harvoni, sofosbuvir/ ledipasvir) 跟據健保給付規定,除具有代償性肝硬化 且有先前干擾素治療失敗經驗患者需合併使用

雷巴威林,其餘患者皆使用固定一天一顆,共 12 週療程。

單純化 C 型肝炎治療流程

由於全基因型DAA 藥物的出現,且不須 合併使用雷巴威林治療,使得C 型肝炎的治療 複 雜 度 大 幅 降 低, 所 以2019 AASLD 及 2018 EASL C 型肝炎治療指引中皆針對未曾接受過 干擾素治療患者提供“單純化治療選項”。首 先在治療前準備部分,需先評估病患肝纖維化 程度,可選擇使用非侵入式的影像檢查( 如:

Fibroscan) 或是指數 ( 如:FIB-4 score) 做評估,

而不一定需要肝臟切片。目前健保給付規定在 2020 年 3 月 1 日後已無限制各藥物在 METAVIR F3 以上才可使用。此外,因 DAA 會與許多藥 物產生交互作用關係,所以在開始治療之前,

仔 細 回 顧 患 者 的 用 藥, 尤 其 是 共 病 症 多 的 患 者,也是十分重要。最後藥物的選擇則儘量單 純化,以無肝硬化病患而言,不論基因型皆可 選擇艾百樂治療8 週或是宜譜莎治療 12 週。而 代償性肝硬化患者,則是除了基因型3,其餘一 樣皆可選擇艾百樂治療8 週或是宜譜莎治療 12 週。藉由簡化治療降低難度門檻,有助於加速 消滅C 型肝炎計畫。

嚴重肝臟疾病患者治療選擇

一、 失代償性肝硬化 ( 無肝癌 ) 且正在等待肝臟 移植患者

和無肝硬化及代償性肝硬化患者不同,在 失代償性肝硬化患者上是絕對禁止使用干擾素 及含有蛋白酶抑制劑(Protease inhibitor) 的 DAA 藥 物。 根 據2018 EASL C 型 肝 炎 治 療 指 引,

失代償性肝硬化且正在等待肝臟移植患者,若 MELD score 小於 18-20,可先儘快開始 C 肝治 療;但若MELD score 大於 18-20,則應先等肝 臟移植後,在開始C 肝治療,除非等待的時間 已經超過六個月。治療的選項只有sofosbuvir 為 組合的藥物可考慮。依照目前健保給付規定,

基因型1 到 6 都可選用宜譜莎合併雷巴威林使 12 週療程,另外基因型 1 也可以選用夏奉寧 合併雷巴威林使用12 週療程。若病人無法使

(5)

用雷巴威林,也可單獨使用宜譜莎或夏奉寧24 週,但目前健保未有此給付項目。

二、肝癌且正在等待肝臟移植患者

對於這類型的病人,肝臟移植才是最主要 的治療目標,C 型肝炎的治療可以在移植之前 或之後,以不影響肝臟移植為原則。藥物的選 擇上,則和一般無肝硬化或代償性肝硬化患者 相同。

三、 失代償性肝硬化或肝癌治療後無肝臟移植 機會患者

對失代償性肝硬化患者而言,DAA 藥物是 需要立即給予的,其藥物選擇和在等待肝臟移 植的失代償性肝硬化患者相同。至於C 型肝炎 相關的肝癌,根據Fanpu Ji 團隊於 2019 發表於 Journal of Hepatology 的統合分析中指出,肝癌 治療後再接受DAA 治療患者比起肝癌治療前 先接受DAA,可以達到更好的 SVR 比率,尤 其是再接受根除性治療的患者最為明顯11。所 以在C 型肝炎相關肝癌患者可以先考慮治療肝 癌再使用DAA。另外在以往干擾素治療年代,

使用干擾素治療可以顯著地下降肝癌在接受根 除性治療後的復發率12。然而,有些研究卻指 出,使用DAA 藥物可能會增加肝癌的復發13 由於這些研究為回朔性研究、且治療的方式也 不同,加上後面也有其他研究發現復發率並無 差異14,故是否真的會增加術後復發率在有證 據力更強的隨機分派試驗之前還有爭議,但目 前還是建議,病患在肝癌治療後,還是需給予 DAA 藥物,以保存肝臟功能及避免患者產生末 期肝病併發症。

四、肝臟移植後復發患者

所 有 肝 臟 移 植 後C 型肝炎復發的患者皆 需 要 治 療, 因 為 肝 病 的 進 展 在 移 植 患 者 上 會 加速,有三分之一的患者會在五年內產生肝硬 15。所以治療最好是在移植術後三個月後儘快 開始。目前健保給付在移植術後可使用的藥物 只有夏奉寧,可使用在基因型1 和 4 患者上,

並且需要合併使用雷巴威林12 週。

特殊病患族群治療要點

一、合併 B 型肝炎感染

同時合併B 型肝炎的患者,其治療上和單 C 型肝炎患者在治療上並無不同,但要注意 潛在B 型肝炎再活化的風險16。故2018 EASLC 肝治療指引建議S 抗原陽性患者,應預防性使 用口服抗B 型肝炎用藥,直到 DAA 治療後 12 週。

二、合併 HIV 感染

同時合併HIV 患者,其治療上和單獨 C 型 肝炎患者在治療上一樣相同17,18,惟在選擇上需 考慮DAA 和抑制反轉錄病毒藥物之間的交互作 用。另外在治療後需注意合併HIV 的患者有較 高的再感染率,其危險因子包含男性同性間性 行為、靜脈注射藥物使用19,故持續地治療後 追蹤及衛教介入對這些病患也是相當重要。

三、嚴重腎功能不全及接受透析患者

對 於eGFR<30 的嚴重腎功能不全及正在 接受透析治療患者,目前的治療指引皆不建議 sofosbuvir 組合的用藥,其餘藥物選擇相同;

不 過Sergio M. 團 隊 於 2019 發 表 於 Journal of Hepatology 的 phase II 試驗發現宜譜莎 12 週療 程對於正在接受透析的患者,是一樣安全及有 效的20,也許未來會再開放使用。

治療後追蹤

根據AASLD 及 EASL 治療指引,中度纖維 (METAVIR F0-F2) 病患在治療後不需特別追 蹤。而嚴重纖維化(F3) 或肝硬化 (F4) 的患者則 需至少每半年追蹤腹部超音波,以監測肝癌生 成。此外對於具有高再感染風險族群,像是男 性同性間性行為、靜脈注射藥物使用者,則至 少每年追蹤一次HCV RNA。

結 論

口服直接抗病毒藥物提供了方便、安全、

順 應 性 和 治 癒 率 高 的 治 療 方 式, 加 上 目 前 也 已納入健保給付,相信在各醫療團隊的努力之

(6)

下,透過衛教、篩檢、治療、預防,達到世界 衛生組織WHO 所設下的目標:2030 年以前消 C 型肝炎,也是指日可待。

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(7)

Guidelines and Benefits for the Treatment of Chronic HCV Infection

Chi-Jung Wu1, and Yi-Hsiang Huang1,2

1

Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan;

2

Institute of Clinical Medicine, School of Medicine, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan

Chronic hepatitis C (HCV) infection is one of the major cause of the chronic liver disease and severe complication including cirrhosis and hepatocellular hepatoma. Due to the development of direct-acting antiviral (DAA) with the national health insurance (NHI) payment policy, the patients in Taiwan have the opportunities to use the well-tolerated and high virological efficacy Inferferon-free, even Ribavirin-free agents nowadays. Furthermore, in the era of using pangenotypic regimens, simplified HCV treatment algorithm could provide to the clinician, by reduced the complexity, to aim the strategy eliminating HCV before 2030 proposed by World Health Organization (WHO). The regimens will be considered according to the HCV genotype/ subtype, the severity of liver disease, prior treatment experience and special patient groups, such as HBV/HIV coinfection and patients with end-stage-renal- disease. This article integrate the latest treatment guidelines and the current NHI payment policy. (J Intern Med Taiwan 2020; 31: 150-156)

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