微生態失調在重症的角色

微生態失調在重症的角色

陳主光　　張育霖　　陳進生　　黃文威

台南市郭綜合醫院　內科部

摘　要

重症 (critical illness) 包括敗血症、急性肺傷害及多重器官失能 (multiple-organ dysfunction) 等，是一個需投入大量資源醫治的課題。許多研究支持腸道是多重器官失能症候群的驅動者 (motor)，而微菌叢恆定受破壞是其間變化的關鍵之一。健康的腸道微菌叢 (microbiota) 協助人 類維持腸道功能及免疫。當微菌叢出現不良改變，即微生態失調 (dysbiosis) 時，易引發許多 代謝性及發炎疾病。近年來應用新技術，非經培養 (culture-independent) 去氧核醣核酸 (DNA) 定序方法，對微菌叢變化如何影響疾病發展有大量發現。重症病人因生理變化及治療介入，

使胃腸蠕動變慢，積聚大量微菌；也影響腸道免疫、損傷腸道防禦。於此環境，腸道微菌 叢從共生模式 (commensal lifestyle) 轉變成毒性強的致病模式 (pathogenic lifestyle)。困難梭菌 (Clostridium difficile) 造成偽膜性大腸炎，而 Pseudomonas、Enterobacteria 等致病菌經呼吸道 嗆入及經淋巴循環，導致嚴重肺炎、急性肺傷害，也影響腦等多處器官，使重症惡化，嚴重 者造成多重器官衰竭。治療重症病人時，應減少藥物或介入措施對有益微菌叢的破壞、謹慎 使用抗生素。專一性清除口咽及消化道病菌法可減少加護病房病原菌，但會提升細菌對抗生 素的抗藥性。益生菌 (probiotics) 可減少感染、呼吸器相關肺炎。早期腸道營養可降低死亡 率。糞便微菌移植 (fecal microbiota transplantation) 可治療困難梭菌感染造成的腸炎甚至進一 步治療微生態失調所致之嚴重腹瀉及多重器官失能症候群。本文為綜論。希望將來經更多研 究，掌握微生態失調在重症的角色並發展對應的治療，以利人類健康。

關鍵詞：微菌叢 (Microbiota) 重症 (Critical illness) 微生態失調 (Dysbiosis) 腸 – 肺軸 (Gut-lung axis)

腸 – 淋巴假說 (Gut-lymph hypothesis)

前言

重症可視作一症候群，包括敗血症、急性肺 傷害及多重器官失能等，造成全球性龐大的死亡及 經濟負擔

。

重症占近四成醫院費用

雖投入許多資源，

治療重症病人仍遭遇難題，如：抗藥病株充斥，研 發新抗生素已面臨瓶頸；眾多維生設備支持下，

病人仍發展至多重器官失能而難挽回。欲解決這僵 局，應追本溯源，找尋重症的起始或關鍵樞紐，予 以控制。

早在 1986 年，

腸道是多重器

聯絡人：張育霖　通訊處：台南市民生路二段22 號郭綜合醫院 11 樓內科醫局　台南市郭綜合醫院內科部

官失能症候群的驅動者

。近年來應用非經培養 (culture-independent) 微菌去氧核醣核酸 (DNA) 定 序方法如 16S 核糖體核醣核酸 (rRNA) 定序，對微 菌的研究有爆炸性的發展，讓我們釐清致病菌對全 身健康的影響。身體的微菌叢有九成位於腸道內，

當正常微菌叢在重症時遭受到不良改變，即微生態 失調時，致病菌毒性影響腸道免疫及屏障，加上重 症時生理變化及治療介入損傷腸道防禦，更多腸道 致病菌傳播至全身，終致多重器官失能，甚至衰 竭！本文回顧文獻，闡述微菌叢在重症病人發生變 化，自腸道影響重症的發展，並提出經矯正微生態 失調以治療重症的策略。

微菌叢

微 菌 叢 (microbiota)， 以 前 稱 作 正 常 菌 叢 (normal flora)，指居住於宿主體內包括口腔、腸 道、陰道及呼吸道等處的生態群落 (ecological com- munity)。組成的微菌包括細菌、古菌 (archaea)、

黴菌及病毒，依對宿主關係有共生菌 (commen-

sals) 及潛在致病菌 (pathobionts)。微菌叢在人體內 聚集最多的地方在腸道內

。

腸 道 微 菌 叢 的 種 類 超 過 500 種， 總 數 達 10

，總重約 1.5 至 2 公斤

。微菌叢對人出生 後腸道功能及免疫發展有深切的影響：健康的 腸道微菌叢如一＂代謝器官＂，讓人體可自碳水 化合物及蛋白質獲取能量；產生維生素、合成 胺基酸、影響鐵質吸收，有助於人體多種基本 功能的運行

；促使腸壁製造免疫球蛋白

，具 免疫作用，維持人體健康。

但當微菌叢出現不良改變，即微生態失調 時，易招致許多疾病如肥胖、代謝性疾病、過 敏、腸炎及發炎性腸道疾病等

。食物、生活習 慣、生理變化、疾病如肥胖及代謝症候群等也 會改變腸道微菌叢

。生理、病理、體內微菌叢 三者之間會互相作用與影響。當人體出現疾病 時也會因為疾病本身或醫療改變體內微菌叢，

這種相互作用不僅影響疾病的嚴重性也與藥物 的療效相關。

肺

腦

肝 淋巴 胃

健康 微菌叢

微生態失調

Pseudomonas aeruginosa 、 Enterobacteriaceae 、 Acinetobacter baumanii 、 Proteus、Serratia…

肺炎、急性肺傷害/急性 呼吸窘迫症候群

全靜脈營養 意識不清(病情或鎮靜劑)、咳嗽反 射低下、嗆入、胃食道逆流…

氫離子幫浦 阻斷劑

壓力、發炎、休克

腸道屏障受損

專一性清除消化道致病菌 、 補充益生菌、糞便微菌移植、

基因工程…

影響腦功能包括神經發展、

認知及行為

多重器官衰竭

偽膜性 大腸炎 抗生素

胃蠕動變慢

細菌過度生長 腸蠕動變慢

腸道

巴胺、類鴉片 藥劑… )

圖一：重症與微菌叢變化/ 微生態失調的互相影響。

重症病人的腸道及微菌叢變化

在重症病人，生理變化如高血糖會使胃、

十二指腸及空腸蠕動變慢

，低血鉀症會引起腸 阻塞

；治療藥物如多巴胺 (dopamine) 會使胃 及十二指腸蠕動變慢

，類鴉片 (opioid) 藥劑抑 制腸蠕動

。

健康腸道微菌叢可促使腸壁製造抗微生物 多肽及分泌型免疫球蛋白 A (secretory IgA, sIgA) 對抗病原菌

。重症、敗血症的壓力提升血中糖 質類固醇濃度，致腸道黏膜漿細胞凋亡而減少 免疫球蛋白 A 及免疫球蛋白 M 表現，細菌較易 附著腸細胞、移入組織

。正腎上腺素及其他 因應壓力的產物會調整黏膜對腸菌的反應而改 變微菌叢

。氮為發炎反應的產物之一，它有 利於大腸內大腸桿菌的生長

。受壓力宿主的 腸道環境有利於伺機性致病菌如 Pseudomonas aeruginosa 生長

。宿主發炎時會使腸道原有或 新加厭氧菌增長，尤其是 Enterobacteriaceae

。 也常見 proteobacteria 增殖、Firmicutes 減少

。 外 傷 致 休 克 病 人， 其 腸 道 黏 膜 層 變 薄、

絨毛受傷、腸道通透性增加，造成腸道屏障功 能 受 損

。 腸 缺 血 再 灌 流 (intestinal ischemia- reperfusion, IR) 會破壞腸道屏障，讓內毒素進入 血液而引起發炎

。

抗生素是重症病人治療敗血症的基石，加 護病房內約七成病人使用抗生素

。但它對腸 道微菌叢有許多不良影響：抗生素導致腸道微 菌叢多樣性變少，影響腸道免疫，促成一些院 內感染及抗藥性病株

。

重症病人長時間於加護病房治療，因生理 壓力及抗生素等治療，打亂腸道固有微菌叢，

只剩超少微菌種類 (ultra-low-diversity commu- nities)。常只有一到四種微菌，但具多重抗藥 性。微菌因棲息條件變化而改變其性質，從共 生模式 (commensal lifestyle) 轉變成毒性強的致 病 模 式 (pathogenic lifestyle)

。 主 要 致 病 菌 種 為 Staphylococcus、Enterococcus

、 Enterobac- teriaceae ( 包 括 E coli 及 Klebsiella)

及 Pseu- domonas

。健康時數量稀少的黴菌如 Candida

albicans 及 Candida glabrata 在重症時也展現威 脅

。

重 症 經 一 週 加 護 治 療 包 括 抗 生 素 使 用，

腸 道 微 菌 叢 組 成 減 少； 經 兩 週 變 化 更 劇， 且 enterococcus 量增。器官衰竭程度及加護病房 死 亡 率 在 微 菌 叢 多 樣 性 大 幅 減 少 及 大 量 呈 現 enterococcus 者尤為嚴重

。腸道微菌叢多樣性 變少造成不良影響：少了產丁酸 (butyrate) 微 菌，腸道會因缺乏丁酸這能量來源而退化

。 重 症 病 人 腸 道 中 短 鍊 脂 肪 酸 包 括 醋 酸、 丙 酸 及丁酸都明顯減少

，不利於腸道細胞能量補 給。腸道共生菌維持免疫恆定的機制之一是經 丁酸引發大腸調節 T 細胞 (colonic regulatory T cells) 分化

。 腸 道 微 生 態 失 調 時， 丁 酸 產 出 少，腸道免疫調節也會受影響。

健 康 的 腸 道 微 菌 叢 有 益 於 防 範 病 原 菌 增 殖，稱作定殖抗性 (colonization resistance)

。當 健康腸道微菌叢因抗生素等影響而改變時，將 降低對困難梭菌 (Clostridium difficile) 的定殖抗 性

，困難梭菌的毒性株會造成腹瀉、偽膜性 大腸炎。

Alverdy 等的老鼠研究發現，營養來自腸 道灌食者較自靜脈供給者，腸道黏膜抵禦細菌 沾黏的分泌型免疫球蛋白濃度高

。重症病人 有時會採全靜脈營養 (total parenteral nutrition, TPN)，腸道黏膜抵禦能力將減弱。此時腸道微 菌 叢 會 轉 變 為 以 格 蘭 性 陰 性 Proteobacteria 為 主，使黏膜增加原發炎性胞泌素如干擾素 γ 及 腫瘤壞死因子 α，加上上皮細胞生長因子減少，

造成細胞凋亡，導致上皮屏障功能喪失

。腸 道致病菌易侵入循環而致病。

長期使用氫離子幫浦阻斷劑 (Proton pump inhibitors, PPIs) 因 抑 制 胃 酸， 降 低 對 微 菌 的 抵禦，導致小腸細菌過度生長 (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)

。 du Moulin 等對 60 位重症病人使用制酸劑或 cimetidine 的研究分析 發現 87% 病人於上呼吸道及胃中培養出相同微 菌， 31 位病人發生革蘭氏陰性菌引起的肺炎，

致病菌大多來自胃； 8 位上呼吸道及胃中菌種不

同的病人未發生肺炎

。

重症病人呼吸道及肺的微菌叢變化，

腸 – 肺軸 (gut-lung axis)

重症病人常有呼吸道的疾病及治療介入，

此處的微菌叢也有重大變化：

過去肺被認為是無菌的，新近由於非經培 養的微菌檢驗技術進步，對呼吸道及肺的微菌 叢研究有大幅進展。 Dickson 等提出“改造島模 型＂ (the adapted island model) 以闡述呼吸道及 肺的微菌叢消長

：

呼 吸 道 及 肺 的 微 菌 叢 的 組 成 受 三 要 素 影 響，包括微菌移入、被排出及其繁殖率。

一、正向利於微菌移入肺及下呼吸道的因 子如︰肺的解剖性區段 ( 如右中肺葉 ) 口咽微 菌量多、咽功能不全、意識不清、嗆入、胃食 道逆流、仰臥、藥物 ( 如︰氫離子幫浦阻斷劑 ) 等。

二、 阻 礙 肺 及 下 呼 吸 道 排 除 微 菌 的 因 子 如︰咳嗽反射低下、氣管內插管、纖毛功能不 彰、免疫功能受損、藥物 ( 如︰鎮定劑、吸入類 固醇 ) 等。

三、微菌於肺及下呼吸道局部生長繁殖受 營養、氧氣壓力、溫度、酸鹼度、宿主發炎細 胞作用、微菌間競爭等影響，這類要素在固有 慢性肺病於重症時惡化上尤其重要

。

依上述因子影響，重症病人於生理變化、

藥物使用、治療介入下，肺及下呼吸道微菌叢 量將增加！

在 健 康 狀 態 時， 肺 的 微 菌 叢 與 口 腔 內 相 仿

，但在重症病人因為胃腸道蓄積的微菌逆 流 至 口 咽 而 被 吸 入 肺， 改 變 肺 部 微 菌 叢。 重 症病人口咽主要菌種從 Prevotella 菌及 Veillon- ella

、 viridans streptococci

轉變為以格蘭氏陰 性菌為主如 Acinetobacter baumanii

、 Pseudo- monas aeruginosa

、 Proteus、Serratia

等。肺 部微菌叢也漸變相仿於胃腸道

。

下消化道的微菌叢也會影響到肺部，機轉 為經腸系膜淋巴回流至胸管，回到左鎖骨下靜 脈至心而到肺部，被稱為“腸 – 淋巴假設＂(gut- lymph hypothesis)

。相關研究佐證為：

一、於腸系繫膜淋巴內偵測到微菌反映出

腸道內積聚的細菌，尤其是免疫低下或遠端腸 阻塞者。而造成敗血性死亡的微菌與腸系膜淋 巴內偵測到的微菌相仿

。

二、將外傷失血性休克後的豬腸道淋巴注 射到純 (naı¨ve) 鼠會導致急性肺傷害

。

三、於老鼠研究，休克前即將腸系膜淋巴 改道者可阻止肺傷害，休克後期才將腸系膜淋 巴改道者無法阻止肺傷害；休克後淋巴而非休 克後肝門血漿增加內皮細胞通透性

。

四、於大鼠研究，藉胸管導管將淋巴改道 抽離，可防止休克引致的肺傷害

。

許多研究的淋巴樣本中偵測不到細菌或其 去氧核醣核酸、內毒素；抑或即使設法去除內 毒素，仍無法消除外傷失血性休克後的淋巴導 致急性肺傷害的能力

。可見還有其它細菌相 關因子或物質作為傳播媒介

。

健 康 狀 態 時， 肺 內 不 似 腸 道 有 豐 富 營 養 供給微菌生長，但在大量致病菌侵入肺後，開 始局部發炎、內皮及上皮細胞損傷、肺泡內水 腫、營養增加、細菌更增長的惡性循環，導致 肺炎、急性呼吸窘迫症候群惡化

。

腸 – 肝 – 腦軸 (gut-liver-brain axis)

肝硬化病人因腸蠕動慢、肝合成分泌到腸 道的膽汁減少、腸道分泌免疫球蛋白 A 能力失 常，使腸內細菌過度生長

，加上肝病引起的 系統性發炎，有時還加上毒物如酒精的直接刺 激，腸道微菌叢受到不良影響致腸道微生態失 調， Lachnospiraceae、Ruminococcaceae 等菌種 減少，而 Enterobacteriaceae 及 Streptococcaceae 等菌種增加。經內毒素、發炎，透過腸 – 肝 – 腦軸 (gut-liver-brain axis) 造成腦病變，影響病 人認知功能

。考量腸 – 肝 – 腦軸路徑，使用 rifaximin 等不可吸收抗生素，可調控腸道微生 態失調，改善腦病變

。

腸 – 腦軸 (gut-brain axis)

腸 道 微 生 態 失 調 時 可 經 腸 道 多 肽、 胞 泌

素、代謝物，或交感、副交感神經影響腦功能

包括神經發展、認知及行為。反之，中樞神經

系統也會影響腸道微菌叢

。

重症 – 微生態失調 – 多重器官衰竭

重症病人經多項治療介入，身體微菌叢已 受改變，呈現微生態失調！近端胃腸道蓄積多 種導致多重器官衰竭的主要致病菌，如入住加 護病房的病人常見 Escherichia coli、Bacteroides fragilis 及 enterococci，而感染 Staphylococcus epidermidis、Candida 及 Pseudomonas 者其多重 器官衰竭指數 (MOF scores) 高

。

胃 腸 道 微 生 態 失 調 相 關 於 腸 道 外 感 染 如 肺炎、傷口感染、泌尿道感染、腹膜炎及菌血 症。加護病房病人死亡率於 Pseudomonas 積聚 (colonization) 者較高，多重器官衰竭常發生在 Candida、Pseudomonas、S. epidermidis 單一或 多種積聚者

。

對策

治療重症病人時，應減少藥物或介入措施 對有益微菌叢的破壞，須謹慎使用抗生素。考 量腸道是許多重症的原點或引發惡性循環的樞 紐，期能藉矯正腸道微生態失調、回歸健康微 菌叢以減少重症惡化，進一步營造有利病情恢 復的條件。相關對策如下：

一、 專一性清除消化道病菌 (Selective decolo- nization of the digestive tract, SDD)

於 口 咽 及 消 化 道 使 用 不 被 吸 收 的 抗 生 素 ( 如：polymyxin, tobramycin, amphotericin) 以減 少過度增生的病原菌。

最早於 1987 年，Unertl 等對使用呼吸器的 病人研究，以 polymyxin B 及 gentamicin 將鼻、

口 咽 及 胃 除 菌， 結 果 經 預 防 性 除 菌 組 在 呼 吸 道、氣管的菌量明顯比對照組少，發生呼吸道 感染包括肺炎的比例也明顯比對照組少。整體 死亡率於兩組沒差異

。

Silvestri 等於 2012 年分析 25 年內 65 個隨 機控制試驗包括 15000 位病人及 11 個整合分析 (meta-analysis)，發現經專一性除菌者減少下呼 吸道感染 72%，減少血液感染 37%，降低死亡 率 29%

。

Price 等於 2014 年發表的整合分析 (meta-

analysis) 指出專一性清除消化道病菌可讓重症病 人降低死亡率 ( 風險 0.73，95% 信賴區間 0.64- 0.84)，其效果優於氯己定 (chlorhexidine)

。

使用專一性清除口咽及消化道病菌法可有 效減少加護病房病原菌，但它會提升細菌對抗 生素的抗藥性，所以這方法的推行一直被限制 住，未被廣泛推行

。

二、益生菌 (Probiotics)

補充益生菌對重症病人的好處可能基於抑 制病原菌沾黏於細胞、減少失血性休克後進入 循環的內毒素、減少移生至遠端器官的細菌及 在失血性休克者可保全迴腸屏障

。

Petrof 等 2012 年回顧多篇隨機性重症病 人研究，相較對照組，使用益生菌可降低感染 併 發 症 ( 相 對 風 險 0.82，95% 信 賴 區 間 0.69- 0.99，p 值 0.03，異質性 p 值 0.05，I 為 44%)；

於 使 用 呼 吸 器 者， 使 用 益 生 菌 者 的 呼 吸 器 相 關 肺 炎 (ventilator-associated pneumonia) 發 生 率明顯低於對照組 ( 相對風險 0.75，95% 信賴 區 間 0.59-0.97，p 值 0.03， 異 質 性 p 值 0.16，

I 為 35%)；使用益生菌者相較對照組於加護病 房死亡率相對低 ( 相對風險 0.80，95% 信賴區 間 0.59-1.09，p 值 0.16，異質性 p 值 0.89，I 為 0%)

。

Manzanares 等於 2016 年，分析自 1980 年 至 2016 年 30 個隨機控制試驗包括 2972 位重 症病人，使用益生菌者明顯減少感染 ( 危險比 0.80，95% 信 賴 區 間 0.68-0.95，p 值 0.009，

異 質 性 I

為 36%，p 值 0.09)； 明 顯 降 低 呼 吸 相 關 肺 炎 比 率 ( 危 險 比 0.74，95% 信 賴 區 間 0.61-0.90，p 值 0.002， 異 質 性 I

為 19%，p 值 0.27)；對死亡率沒明顯影響 ( 危險比 0.98，95%

信 賴 區 間 0.82-1.18，p 值 0.85， 異 質 性 I

為 0%)；減少抗生素使用日數 ( 加權均差為 -1.12，

95% 信 賴 區 間 -1.72--0.51，p 值 0.0003， 異 質 性 I

為 32%，p 值 0.22)； 對 住 加 護 病 房 日 數 沒明顯影響 ( 加權均差為 -3.26，95% 信賴區間 -7.82-1.31，p 值 0.16，異質性 I

為 93%，p 值

<0.00001)；對總住院日數沒明顯影響 ( 加權均差

為 -0.58，95% 信賴區間 -3.66-2.50，p 值 0.71，

異質性 I

為 74%，p 值 <0.00001)；對腹瀉沒明 顯影響 ( 危險比 0.97，95% 信賴區間 0.82-1.15，

p 值 0.74，異質性 I

為 5%，p 值 0.39)

。 重症照護營養網站 (www.criticalcarenutri- tion.com) 於 2015 年 5 月公佈加拿大臨床實行 指引，基於 28 個研究分析：使用益生菌減少感 染 ( 危險比 0.82，95% 信賴區間 0.69-0.97，p 值 0.02，異質性 I

為 41%)；有降低呼吸相關肺炎 比率的趨勢 ( 危險比 0.74，95% 信賴區間 0.55- 1.01，p 值 0.06，異質性 I

為 45%)；對加護病 房死亡率沒明顯影響 ( 危險比 0.84，95% 信賴 區間 0.64-1.1，p 值 0.21，異質性 I

為 0%)；對 住院死亡率沒明顯影響 ( 危險比 0.98，95% 信賴 區間 0.8-1.18，p 值 0.80，異質性 I

為 0%)；對 住院日數沒明顯影響 ( 加權均差為 -1.23，95%

信 賴 區 間 -4.21-1.74，p 值 0.42， 異 質 性 I

為 66%)；對住加護病房日數有減少趨勢 ( 加權均差 為 -3.26，95% 信賴區間 -7.82-1.31，p 值 0.16，

異質性 I

為 93%)；對腹瀉沒明顯影響 ( 危險比 0.95，95% 信賴區間 0.80-1.31，p 值 0.54，異質 性 I

為 5%)。委員會建議應對重症病人使用益 生菌。雖對益生菌種類無明確建議但提醒勿用 Saccharomyces，它可能引發黴菌血症

。

美 國 重 症 醫 學 會 (Society of Critical Care Medicine, SCCM) 及 美 國 靜 脈 及 經 腸 營 養 學 會 (American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, A.S.P.E.N.) 於 2016 年提出的指引，基 於隨機控制試驗證實安全而可獲益處如避免呼 吸器相關肺炎、偽膜性大腸炎及抗生素相關腹 瀉，建議於特定族群如肝移植、胰切除等，使 用已研究的益生菌。也建議於嚴重急性胰臟炎 病人在早期經腸進食時使用益生菌

。

期許未來經更多高品質、低臨床異質性的 研究，加強益生菌對重症病人助益的證據，進 一步掌握建議菌種及用量。

三、早期腸道營養 (Early enteral nutrition) 重症病人在入住加護病房 24 小時內進行腸 道灌食可減少死亡率，降低醫療費用

。重症 病人腸道充斥病原菌，幾乎無健康益菌，早期 (24 小時內 ) 腸道營養能助有益微菌生長、加強

定殖抗性及維持免疫恆定

。

雖知早期腸道營養的好處，但有些病人因 胃腸不適、腹瀉及腹脹而無法承受

，也有研 究建議腸道營養熱量在最初 48 至 72 小時應依 病人狀況略作限制

，適度以靜脈營養輔助熱 量需求

。合宜的腸道營養進程 (protocol) 與指 引 (guideline) 還待更多研究以累積支持證據。

四、 糞便微菌移植 (Fecal microbiota transplan- tation)

中國古時藥籍如戰國時期的五十二病方、

東漢時的金匱要略、東晉時期葛洪的肘後備急 方及明朝李時珍的本草綱目即已記載以糞便為 藥方治療腹瀉等疾病的方法

。

糞 便 微 菌 移 植 是 將 捐 贈 者 的 糞 便 物 質 經 鼻胃管、胃鏡、大腸鏡或灌腸注入受贈者的腸 道，期直接改變受贈者腸道微菌組成，轉為對 健康有益的狀態

。

困難梭菌是一種格蘭氏陽性、厭氧、產孢 子及毒素的細菌。它是常見的院內感染菌種，

造成腹瀉甚至偽膜性大腸炎

，會延長病人住院 日數

。加護病房病人感染困難梭菌風險高，依 Karanika 等 2015 年回顧文獻整合分析：加護病 房病人困難梭菌感染盛行率為 2% (95% 信賴區 間 1-2%)，在加護病房腹瀉病人的困難梭菌感染 盛行率為 11% (95% 信賴區間 6-17%)。困難梭菌 感染病人中， 25% (95% 信賴區間 5-51%) 發生偽 膜性大腸炎。困難梭菌感染增加在院死亡率及 延長加護病房及整體住院日數

。

困 難 梭 菌 感 染 時 腸 道 呈 現 微 生 態 失 調，

Proteobacteria 增加而 Firmicutes 及 Bacteroidetes 減 少。 經 糞 便 微 菌 移 植 可 恢 復 Firmicutes 及 Bacteroidetes 量，藉競爭以除掉困難梭菌

。糞 便微菌移植已被應用成功治療反覆困難梭菌感 染，以糞便灌腸行糞便微菌移植最早於 1958 由 Eiseman 等發表，成功治療四位偽膜性大腸炎病 人

。

Rossen 等於 2015 年回顧相關研究，對反覆

困難梭菌感染行糞便微菌移植的 33 個病例研究

共 867 位病人中，有 90% 腹瀉消退；於另一個

隨機控制試驗，腹瀉消退率達 94%

。 2013 年

美國困難梭菌感染 (Clostridium difficile infection, CDI) 治療指引建議於經脈衝式 vancomycin 治療 仍反覆發生第三次的困難梭菌感染應採取糞便 微菌移植治療

。有些研究認為糞便微菌移植 在治療發炎性腸炎、肥胖、代謝性症候群及功 能性胃腸疾病也有助益

。

應用糞便微菌移植於加護病房病人的經驗 還在起步中，不限於困難梭菌感染者，目前已 有一些病例報告： Li 等報告病例為一位 44 歲 女性，經迷走神經切斷術後發生敗血性休克住 加護病房，嚴重腹瀉達近 30 日藥物無效，以 16S 核糖體核醣核酸定序分析其糞便顯示微菌 叢極紊亂。經糞便微菌移植治療後臨床狀況改 善

。 Trubiano 等為一位嚴重困難梭菌感染的加 護病房病人進行糞便微菌移植，治療後困難梭 菌感染症狀消退

。Wei 等報告兩個腦傷病例，

因敗血性休克及多重器官失能而住加護病房，

期間發生嚴重腹瀉，兩位病人的糞便細菌、黴 菌培養、困難梭菌毒素 A 及 B 檢驗皆為陰性，

分析其糞便顯示微菌叢極紊亂。在接受糞便微 菌移植後，包括腹瀉、發燒、多重器官失能及 敗血症都獲得改善，顯示糞便微菌移植也許可 藉由矯正加護病房病人的微生態失調而消弭敗 血症及其併發症

。

應用益生菌、糞便微菌移植、專一性清除 腸菌法於治療加護病房 ( 重症 ) 病人的研究在美 國、加拿大、澳洲、瑞典等世界各地仍持續進 行中

。

展望

一、隨新世代檢驗微菌技術成熟後，可更 快更精準掌握致病微菌，專一性治療它。

二、 發 展 更 專 一 性“ 窄 效 (narrow-spec- trum)＂抗病原菌的藥劑。此類藥劑如研究中的 多肽 thuricin CD，為 Bacillus thuringiensis 產生 的細菌素 (bacteriocin)，可有效殺掉遠端大腸的 困難梭菌而不影響微菌叢組成

。

三、發展基因工程，如改造大腸桿菌，使 它釋放脓菌素 (pyocin)，殺致病的 Pseudomonas aeruginosa

。

四、益生原 (Prebiotics)，是一選擇性發酵 物，經特化提供腸道微菌叢成分／或作用，以 授予宿主益處及健康。如雙歧不可消化性寡糖 (bifidogenic, non-digestible oligosaccharides)，尤 其 是 菊 糖 (inulin) 與其水解產物果寡糖 (oligo- fructose) 及 ( 反式 ) 半乳寡糖 ((trans)galactooligo- saccharides) 即符合益生原特性

。其中半乳寡 糖可使 Bifidobacterium 數量增加

。使用益生 原，可增加有益腸道微菌以調節免疫系統

。合 生元 (synbiotics) 為益生菌與益生原合併。在重 症如重大腹部手術、創傷及加護病房病人，以 合生元治療可減少敗血症併發症

。應用益生原 或合生元於重症病人的研究仍陸續進行。

結論

重症是重要的健康議題，在全球都占高比 重的醫療負擔，雖傾力治療，不少重症病人仍 常發展至多重器官衰竭。

腸道在敗血症及多重器官失能症候群的發 展上可扮演著驅動者的角色

。重症病人因生 理變化及藥物、治療介入，於腸道常呈現微生 態失調，充斥致病菌；加上重病造成腸道上皮 損傷而破壞腸道屏障，助長腸道致病菌移生、

經淋巴循環傷及遠處器官，讓病情雪上加霜，

嚴重者導致多重器官衰竭、死亡。其中肺在重 症因受致病菌自呼吸道嗆入及經淋巴循環雙重 影響，常受創最快最嚴重！

微菌叢對人體健康有著多方面影響。近年 來應用非經培養去氧核醣核酸定序技術，對微 菌叢的研究得以大幅發展。雖然目前對重症病 人在腸道及呼吸道微生態失調的研究還在起步 階段，但已提醒我們其重要性。

以事先避免或事後矯正腸道微生態失調為

出發點，應注意為重症病人治療時應減少對健

康微菌叢的干擾，於重症發展時可考慮相關對

策如補充益生菌、早期腸道營養、糞便微菌移

植等。隨全球積極於微菌叢的研究，期待未來

能更掌握微生態失調在重症的角色並發展對應

的治療，以利人類健康。

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The Role of Dysbiosis in Critical Illness

Chu-Kung Chen, Yu-Lin Chang, Jin-Sheng Chen, and Wen-wei Huang Department of Internal Medicine, Kuo General Hospital, Tainan, Taiwan

Critical illness, including sepsis, acute lung injury and multiple-organ dysfunction, is an issue consuming great amount of medical resource. Many studies supported that the gut is the “motor” of multiple-organ dysfunction and the disruption of the homeostasis of microbiota is one of hinges in the process. Healthy microbiota maintains the function and immunity of human gut. Dysbiosis (adversely alteration of microbiota) is related to many metabolic and inflammatory diseases. In recent years, with culture-independent microbiome DNA sequencing methods, many studies were developed to explore the influence of microbiota to diseases. Due to the physical changing and inter- ventions of treatment, the patients with critical illness have slow gastrointestinal peristalsis that accumulates huge amount of bacteria and impaired gut immune/ barrier. The commensal lifestyle of the microbiota can be shifted to a pathogenic one during critical illness. Infection with Clostridium difficile induces diarrhea and pseudomembrane colitis. Pathogens such as Pseudomonas, Enterobacteriaceae induce or worsen pneumonia, acute lung injury, dys- function of brain and multiple organs via aspiration and lymph circulation. We should avoid the adversely alteration of microbiota when managing the patients with critical illness and be cautious with choosing antibiotics. Selective decolonization of the digestive tract decreases pathogens in ICU but increases bacterial resistance to antibiotics.

Probiotics decreases infection and ventilator-associated pneumonia. Early enteral nutrition decreases mortality in ICU. Fecal microbiota transplantation reduces Clostridium difficile colitis and may alleviate MODS and diarrhea by correcting the dysbiosis among patients in the ICU. This article is a review. With more studies to clarify the role of dysbiosis in critical illness and to develop the associated management in future will benefit human health. (J Intern Med Taiwan 2017; 28: 232-242)