急性骨髓性白血病之預後因子
黃炯棠 劉益昌 蕭惠樺 張肇松 林勝豐 劉大智
高雄醫學大學附設中和紀念醫院 血液腫瘤科
摘 要
急性骨髓性白血病 ，為血癌的一種 ，由造血骨髓細胞中停止分化與不斷的增生所造成 ， 以前依據細胞型態學的特徵 ，FAB 合作小組 (French-American-British cooperative group) 把急 性骨髓性白血病分為 M0 到 M7 型 。但是最新世界衛生組織分類 (World Health Organization classification) 已經不把細胞型態學放第一位了 ，而是把分子生物學中基因染色體異常為分類 依據 ，因為這跟急性骨髓性白血病的預後好壞相關 ，也跟是否要及早進行骨髓移植相關 。另 外除了基因染色體異常之外 ，其他的預後因子還包括了年紀 ，病人活動度 ，有無其他併發 症 ，白血球高低 ，治療的反應率 。
關鍵詞：急性骨髓性白血病
(Acute myeloid Leukemia)
前 言
臨床上診斷為急性白血病之後 ，最重要的 就是區分淋巴型或骨髓型白血病，急性骨髓性 白血病再區分出急性前骨髓細胞性白血病 (Acute Promyelocytic leukemia, M3) 。 因 為 如 果 是 M3 型之急性骨髓性白血病 ，治療方式可以藉由維 他 命 A 酸 (all trans retinoic acid) 合 併 輕 劑 量 化 療 ，五年之無病存活率可達八成 ，若疾病復發 還有三氧化二砷可以使用 ，再次完全緩解率仍 可高達八成以上 ，在急性白血病中算是治癒率 高的1。目前急性骨髓性白血病的致病機轉多認 為是雙點模型 (Two Hit Model) 所造成：第一級 突變 (Class I mutation) 跟細胞的增生有相關 ，牽 扯 到 相 關 的 基 因 為：fms-related tyrosine kinase 3-internal tandem duplications (FLT3-ITD) 、rat sarcoma viral oncogene homolog (RAS) 、 和 Janus
Kinase 2 (JAK2)。接著第二級突變(Class II mutation) 跟細胞的分化有相關 ，牽扯到的基因為：AML1/
RUNX1 、CCAAT/enhancer binding protein, alpha
(CEBPA) 、nucleophosmin (nucleolar phospho- protein B23, numatrin) (NPM1) 、AML1-ETO 、 Core binding factor B/MYH11 (CBFb-MYH11)、和 PML-RARa1。
評估急性骨髓性白血病的臨床因子
(Clinical factors)
在 臨 床 上 不 好 的 預 後 因 子 包 括： 年 紀 太 大 、病人活動度不佳 、之前疾病是骨髓再生功 能不良症候群或其他血液科疾病 、有接觸過放 射線或細胞毒性藥物 (Cytotoxic drug) 。
一 、年紀
對於老人的定義目前說法不一 ，有些定義
聯絡人：黃炯棠 通訊處：807 高雄市三民區自由一路 100 號 高雄醫學大學附設中和紀念醫院血液腫瘤科
年紀大於 55 歲 、60 歲或 65 歲 ，這些老人比起 年輕人來說有比較低的完全緩解率 ，而且疾病 緩解率也比較低 。一篇回溯性的文章分析了 891 位小於 30 歲的病人 ，隨著年紀的增加 ，五年的 存活率就會減少 ，把預後好的基因型態扣除 ， 整體存活率還是年紀越輕存活率越好2。
二 、病人活動度(Performance status)
大部分臨床上急性骨髓性白血病的危險因 子為病人本身是否有無合併其他疾病 ( 例如：
是 否 合 併 有 心 臟 衰 竭 、 腎 臟 衰 竭 或 合 併 有 感 染的發生 ) 。這些原因都會導致病人的活動度 減低3,4。目前最常使用來評估活動度的標準為 Karnofsky performance status 和 Eastern Coopera- tive Oncology group (ECOG) performance status 。 在診斷時疾病活動度和年紀可以來評估治療後 第 28 天 的 死 亡 率3。 病 人 小 於 50 歲 而 且 ECOG performance status 小於 3 的話 ，第 28 天的治療死 亡 率 為 5% ， 病 人 超 過 69 歲 ECOG performance status 大於 3 的話死亡率 57%3。
另一個回溯性研究分析 968 個病人 ，發現 新 診 斷 急 性 骨 髓 性 白 血 病 病 人 ， 在 治 療 後 30 天的死亡率會隨著年紀越大或活動度越差而增 加4。病人小於 65 歲而且 ECOG 活動度 0 、1 、2 或 3 的話 ，第 30 天的死亡率分別是 5% 、4% 、 9% 和 21%4； 病 人 大 於 65 歲 ， 死 亡 率 分 別 是 13% 、16% 、35% 和 60% 。 也 就 是 年 紀 越 大 的 病人合併較差的活動度的話會有較低的全部緩 解機率 。但是近年來因為支持療法的進步 ，在 短期間內的死亡率也有顯著的減低5。
三 、 治 療 相 關 性 急 性 骨 髓 性 白 血 病(Therapy- related AML)
接觸細胞毒性藥物或放射線治療的人 ，就 容易產生急性骨髓性白血病 、骨髓再生功能不 良症候群 、或骨髓分化不良 / 骨髓增生疾病的風 險 。而這些疾病目前在 2008 年 WHO 分類歸類 在治療相關性急性骨髓性白血病6。這些治療相 關性急性骨髓性白血病比起原發性急性骨髓性 白血病來說有比較差的預後 。
評估急性骨髓性白血病預後的疾病基 因因子
(Genetic factors of disease)
一 、染色體核型(Karyotype)
染 色 體 核 型 的 分 析 在 一 開 始 診 斷 急 性 骨 髓 性 白 血 病 是 很 重 要 的 ， 因 為 這 影 響 了 整 個 治療的策略與預後好壞 。目前來說會分成三組 1. Favorable 、2. Intermediate 、3. Unfavorable 。 也 就 是 如 果 染 色 體 出 現 t(8;21) 、inv(16) 、 t(15;17) 的 話 有 比 較 好 的 預 後 。 在 一 篇 報 導 中 有 5876 個新診斷急性骨髓性白血病把病人分成 Favorable 、intermediate risk 、unfavorable risk7。 Favorable ( 大 約 有 16%) 預 後 好 的 染 色 體 變 化 組： 也 就 是 染 色 體 出 現 t(8;21) 、 inv(16)(p13;q22) 、t(16;16)(p13;q22) 、(15;17) (q24.1;q21.1) 是 屬 於 預 後 好 的 部 分 ， 緩 解 率 (90%) ，復發率 (35%) ，五年存活率 (65%) 。這 一類的病人以常規化療為主 。
Unfavorable risk ( 大 約 占 了 25%) 預 後 差 的 染 色 體 變 化 組： 包 括：del (5q) 、del (7q) 、 monosomies 5、monosomies 7、inv(3)(q21q26)、
t(3;3)(q21;q26) 、t(10;11)(p11-13;q23) 、t(9;22) (q34;q11) 、monosomy 17 、或者是複雜的染色體 核型者 ，緩解率 (63%) ，復發率 (76%) ，五年存 活率 (14%) 。
Intermediate risk ( 大約占了20%) 預後中等的 染色體變化組 。包括了其餘染色體變化者 ，緩 解率 (86%) ，復發率 (50%) ，五年存活率 (41%) 。 一 般 而 言 ， 預 後 好 的 染 色體 第 一 年 的 存 活 率 有 80% ， 第 五 年 的 存 活 率 65%1， 如 果 是 t(15;17) M3 型的話整體存活率更高 。預後不好 的染色體第一年的存活率只有 20% ，第五年的 存活率 14% 。但是在這群預後不好的染色體核 型 中 有 做 骨 髓 移 植 的 話 ， 第 一 年 存 活 率 可 達 69% ，第五年的存活率可以達到 45% ，整體的 復發率也會明顯的降低1。
二 、基因型突變(Gene mutations)
急性骨髓性白血病中對於基因型的突變包 括 FLT3 、NPM1 、KIT 。 目 前 已 經 證 實 是 對 於 預後有相關的基因8。也對於占了 40% 染色體
正常的急性骨髓性白血病的這群病人 ，對於基 因型突變的有無就顯得格外重要 。當中預後好 的 基 因 型 包 括：CEBPA 、NPM1 、 沒 有 FLT3/
ITD 或者 downregulated HOX repression 。另外預
後差的基因型包括：FLT3/ITD 、比較高表現的BAALC 、和 IDH1/IDH2
9~13。其他的基因型突變WT1 、meningioma 1(MN1) 、RUNX1 、TET2 、 IDH1 、IDH2 、DNMT3A 、或 RAS ，也許有預後
的差異14~18，但是還需要更大更好的研究來證
實 。相同的在染色體正常的基因型突變中 ，預 後好的基因型第一年整體存活率 60% ，第五年 整體存活率 40%1。預後不好的基因型第一年整 體存活率只有 15% ，第五年整體存活率也只有 5% ，但是這群預後不好的基因型有做骨髓移植 的話 ，第一年存活率可達 57% ，第五年存活率 33% ，整體的復發率也會明顯降低1。
三 、 小分子RNA的表現(MicroRNA expression profiling)
小 分子 RNA 是單鏈的 RNA 調控基因的表 現 ，另外的說法就是這些小分子 RNA 的表現也 影響著急性骨髓性白血病19~23。有一個比較小 型的研究發現在染色體正常的急性骨髓性白血 病病人中 ，基因型是屬於預後不好的部分 (FLT3 mutated ，NPM wild type) ， 在 這 些 病 人 中 發 現 小分子 RNA 的表現會影響疾病的存活率19。
另 一 個 研 究 也 發 現 有 187 個 年 輕 病 人 ( 小 於 60 歲 ) ， 這 些 病 人 染 色 體 正 常 ， 發 現 single microRNA (miR-181a) 如 果 有 表 現 的 話 ， 就 會 有 比 較 高 的 完 全 緩 解 率 與 存 活 率24。 也 就 是
miR-181a 的表現是可以預測 FLT3-ITD 和 NPM1 wild type 的預後 。
MDR1 phenotype and P-glycoprotein： 是
Drug efflux pump (P-glycoprotein) ，特別對於年 紀大的病人中 ，一個不好的影響預後因子25。EVI1 的 過 度 表 現 (Ectropic viral integration
site 1 overexpression)：EVI1 的 不 正 常過 度 表現 大約占所有急性骨髓性白血病病人 8~10% ，而 且顯示出有比較不好的預後25,26，EVI1 跟 DNA 的 methyltransferases 與基因表現的控制有關。其 中有一篇研究指出了小於 60 歲的病人 1382 位 ， 其 中 評 估 EVI1 過 度 表 現 在 unfavorable 、inter- mediate 、 和 favorable 這 三 組 分 別 佔 了 38% 、 7% 、0.4% ，發現在 intermediate 這組病人如果EVI1 過度表現的話 ，有比較低的疾病緩解率 ，
但是對於整體存活率沒有顯著差異26。另外就 是針對抑制細胞凋亡的過度反應 ( 例如 bcl-2 或 survivin) ，可能對於不好的預後有相關性 ，而且 一些分子的表現：例如 CD40 、CD11a 也可能跟 不好的預後有相關性27。相反的如果是 promoter 凋亡的過度表現 、bax 或是 bax/bcl-2 比例較高的 話有比較好的臨床預後28,29。結 論
最新世界衛生組織分類 (World Health Organ- ization classification) 已 經 不 把 細 胞 型 態 學 放 第 一位了 ，而是把分子生物學中基因染色體異常 為分類依據 ，因為這跟急性骨髓性白血病的預 後好壞相關 ，也跟是否要及早進行骨髓移植相 關 。預後好的 AML ，骨髓移植的角色就沒那
表一：急性骨髓性白血病的治療策略
Genetic group ( 基因型 ) Subsets ( 分類 ) Treatment goal ( 治療目標 )
Favorable ( 預後好基因型 )
t(8;21)(q22;q22); AML1-ETO
inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p12.1;q22); CBFB-MYH11 t(15;17); PML-RARa
Conventional chemotherapy ( 常規化療 )
Normal karyotype ( 染色體正常預後好 )
Mutated NPM1 without FLT3-ITD Mutated CEBPA
Mutated NPM1 and wild type FLT3-ITD
Conventional chemotherapy ( 常規化療 )
Normal karyotype ( 染色體正常預後不好 )
FLT3-ITD mutation 盡早骨髓移植
Unfavorable ( 預後不好基因型 )
Inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2), t(6;9)(p23;q34), del(5q); complex karyotype
盡早骨髓移植
麼重要或者可放於後線的治療 ，但是預後不好 的 AML ，骨髓移植的角色就很重要了 。預後因 子好的以常規化療為治療優先 ，預後因子不好 的以儘早骨髓移植為策略 ( 表一 ) 。臨床上對於 治療的反應與存活率 ，牽扯到的變因很多 ，病 人年紀 ，病人活動度 ，有無其他併發症 ，染色 體 ，基因型態 ，這些種種都牽扯到了急性骨髓 性白血病的治療預後 。
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Prognosis Factors of Acute Myeloid Leukemia
Chiung-Tang Huang, Yi-Chang Liu, Hui-Hua Hsiao, Chao-Sung Chang, Sheng-Fung Lin, and Ta-Chih Liu
Division of Hematology & Oncology, Depart-ment of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital
The term acute myeloid leukemia (AML) refers to a group of hematopoietic neoplasms involving cells committed to the myeloid line of cellular development. AML is characterized by a clonal proliferation of myeloid precursors with reduced capacity to differentiate into more mature cellular elements. The response to treatment and overall survival of patients with AML is heterogeneous. A number of prognostic factors related to patient and tumor characteristics have been described for AML, including age, performance status, karyotype, and gene mutation. This review article will review most prognostic factors in AML. Adverse risk factors that are more common in older patients with AML are discussed separately. (J Intern Med Taiwan 2013; 24: 408-412)
