急性B型肝炎的治療探討

急性 B 型肝炎的治療探討

鄭仰志　　方聖惟　　張甄　　謝清睿　　羅鴻源　　劉正典　　潘憲　　張君照

台北醫學大學附設醫院　內科部消化內科

摘　要

急性B 型肝炎在國內推動新生兒全面 B 型肝炎預防注射後，已逐漸減少，但臨床診療病 患中，仍然有機會遇到急性B 型肝炎的患者，可能的原因包含未施打疫苗者，對現行疫苗反 應低下的人未有保護效果，另外經免疫或抗病毒藥物篩選下產生的突變株，可跳脫經疫苗產 生抗體的結合。急性B 型肝炎的治療研究，相對稀少，雖然大多數患者會痊癒，但仍然有個 案產生肝衰竭，面對明顯的肝指數上升，甚至黃疸產生，與病患的不安，投予抗病毒藥物是 否恰當? 臨床可見有個案依慢性 B 型肝炎代償不良原則，接受抗病毒藥物治療。藉由文獻回 顧，在此篇文章中探討抗病毒藥物的使用角色，非嚴重型患者使用抗病毒藥物治療，預後並 無差異，但可能會減少B 型肝炎表面抗體的產生。但是在嚴重的急性 B 型肝炎，病患面臨肝 衰竭、高死亡率，此時給予抗病毒藥物治療，有機會減少死亡和移植率。

關鍵詞： 急性 B 型肝炎 (Acute hepatitis B) 抗病毒治療 (Antiviral treatment) 干安能 (Lamivudine)

前言

急性B 型肝炎在國內推動新生兒全面 B 型 肝炎預防注射後，已經越來越少見，依疾病管 制局的統計資料顯示¹，2004 年有 379 位通報個 案，2005 年有 321 位通報個案，2006 年有 248 位通報個案，2007 年有 202 位通報個案，2008 年有231 位通報個案，2009 年有 169 位通報個 案，2010 年有 171 位通報個案，顯然有減緩趨 勢。由美國疾病管制局²和香港衛生署³的資料 ( 表一 )，可發現同樣的情形，但在臨床診療病 患中，仍然有機會遇到急性B 型肝炎的患者。

對於慢性B 型肝炎的治療，目前已有豐富 的研究論文及詳細的治療指引，但對於急性B

型肝炎的治療並沒有清楚的指引，尤其現在有 各種的抗病毒藥物可供使用，臨床上偶而可見，

以慢性B 型肝炎的治療方式套用於急性 B 型肝 炎的治療，這種治療方式是否適當以及對急性 B 型肝炎的預後有何影響，將藉由文獻回顧，

在此篇文章中探討。

關於 B 型肝炎的流行病學

全球約30 億的人口曾經接觸過 B 型肝炎病 毒，佔全世界人口的一半，而其中3 億 5 千萬 人持續感染，華人占了3/4 的比率⁴，台灣屬於 高流行區，約有15% 的人口，大約 3 百萬人持 續感染，這為數不少的患者可能將B 型肝炎病

聯絡人：張君照　通訊處：台北市吳興街252 號　台北醫學大學附設醫院內科部消化內科

表一：急性B型肝炎歷年報告數 台灣美國香港 急性B型肝炎 (人)總人口數 (人)發生率 (每十萬人)急性B型肝炎 (人)總人口數 (人)發生率 (每十萬人)急性B型肝炎 (人)總人口數 (人)發生率 (每十萬人) 200437922,689,1221.76212292,936,1092.11346,797,7002 200532122,770,3831.45494295,618,4541.81056,837,8001.5 200624822,876,5271.14713298,431,7711.61236,909,5001.8 200720222,958,3600.94519301,393,6321.5746,952,8001.1 200823123,037,03114033304,177,4011.3836,988,9001.2 200916923,119,7720.7　807,033,5001.1 201017123,162,1230.7　737,097,6001 表二：急性B型肝炎的治療 作者國家發表 時間實驗設計實證 等級個案數 (case:control)治療時機干安能劑量治療時間治療結果 Torri14 日本2002case seriesII-33ALT>1000U/L併總膽紅素7-10mg/dl150mg6-13mHBsAg(-): 3/3; antiHBs (+): 1/3 Abagia17 羅馬尼亞2003case controlII-146 (46:23)觀察10-14天持續肝功能異常100mg3-6mHBV DNA (-) 100% vs 67% Kondili15 英國2004case seriesII-36急性B型肝炎猛爆型至輕型100mg1wk-9m肝因致死1/6 Schmilovitz16 以色列2004case seriesII-315肝昏迷,總膽紅素>10mg/dl,INR>1.6(符 合兩項)100mg3-6m肝移植2/15,死亡1/15,HBsAg&HBV DNA(-)15/15 Tillmann18 德國2006case controlII-137 (17:20)肝昏迷, INR>2100-150mg<6m肝移植2/17,死亡1/17 Kumar19 印度2007RCTI71 (31:40)ALT&總膽紅素>2.5X正常上限100mg3mHBsAg (-) 93.5vs.92.5%, antiHBs(+) 67.7vs.85.5% HBV DNA(-) 96.7 vs. 97.5%

毒傳染給別人。B 型病毒肝炎主要由感染的血 液或體液經皮膚或黏膜傳染，傳染的模式有母 子垂直感染、輸血、器官移植、針頭汙染、刺青、

靜脈藥癮、洗腎及性行為等水平感染⁵。

在全面推行新生兒B 型肝炎預防注射後，

孩童的慢性B 型肝炎帶原率下降十倍⁶，另外兒 童的肝癌及猛爆性肝炎也隨之減少^7,8,9，從疾病 管制局的資料也顯示急性B 型肝炎的個案有逐 漸減少的趨勢，是否就此可樂觀的預期，B 型 肝炎可藉由疫苗的施打而將之杜絕，如同天花 病毒般？不幸的是，目前的疫苗，約有5-10%

的 被 施 打 者， 對 疫 苗 是 沒 反 應(non-responder) 或是反應低下(hypo-responder)，這些人可能會 感染到B 型肝炎。另外經疫苗注射後產生的抗 體，其效價可能隨年紀的增長而漸漸下降，甚 至低到測不到，有個案報告於15 年因抗體效價 降低而感染B 型肝炎¹⁰，除了人體對疫苗反應 的因素，B 型肝炎病毒因缺乏穩定的複製模式，

在複製過程中極易產生突變，因疫苗的免疫壓 力 篩 選 下， 表 面 抗 原 產 生 突 變(vaccine escape mutant, HBsAg a-determinant mutant)，逃脫經疫 苗產生的抗體結合，使疫苗失去保護力，讓即 使有適當抗體效價的人，仍有被感染的風險。

根據台灣的研究，有B 型肝炎 DNA 病毒血症 的孩童，於疫苗政策推行前，約有7.8% 有表面 抗原(a-determinant) 產生突變，但在推行後五年 表面抗原突變增加為19.6%，而在十年和十五年 後，分別上升至28.1% 和 23.1%¹¹；除病毒自然 突變外，慢性B 型肝炎在抗病毒藥的長期使用 下，尤其是干安能(lamivudine)，在有些個案，

藉由B 型肝炎病毒的 polymerase 突變產生抗藥 性，而B 型肝炎病毒的 polymerase 基因，部分 與表面抗原的基因重疊，連帶也會使表面抗原 產生突變¹²，可能會使經疫苗產生的抗體失效。

由上列情況，可推測B 型肝炎可藉由疫苗而減 少，但無法完全根除或預防急性感染。

急性B 型肝炎的臨床表現

在病毒感染後，依病毒量多寡，經過平均 60 至 90 天的潛伏期後，會產生前驅症狀，如發 燒、關節疼痛或發炎、紅疹等似血清病的症狀，

主因血中有B 型肝炎表面抗原 - 抗體的免疫複 合體(HBsAg-antiHBs immune complex)，之後進 入肝炎期，會有倦怠、食慾不振、黃疸合併轉 胺酶上升等臨床症狀，於痊癒的患者，在1-3 個 月後消失。無特殊治療下，約95% 為自限性感 染可康復，少於1% 會進展為猛爆性肝炎，通常 於四周內症狀出現後發生，伴隨肝腦病變和多 重器官衰竭，如未接受肝移植，死亡率可高達 80%，而約 5% 的患者轉變為慢性感染。

診斷急性B 型肝炎主要依據有明顯的轉胺 酶上升，合併表面抗原(HBsAg) 陽轉，和核心 抗體(anti-HBc IgM) 的出現，尤其是高效價時，

代表急性感染，但有時會遇到空窗期，即表面 抗原(HBsAg) 下降但表面抗體 (anti-HBs Ab) 又 未明顯產生，可藉由核心抗體(anti-HBc IgM) 的 出現來診斷⁵。

急性 B 型肝炎的治療

關於慢性B 型肝炎的治療，有眾多的文獻 報告，其中不乏設計良好的隨機試驗，目前在 各肝臟醫學會，已制定有建議的治療指引。反 觀急性B 型肝炎治療的研究，相對稀少，另因 發生率不高，以個案類的研究居多，以下將這 些文獻做簡要的報告和分析( 表 2)。

在個案類的研究^13,14,15，有明顯臨床表現的 急性B 型肝炎病患，接受干安能抗病毒藥物治 療，治療的時間從3 至 13 個月，劑量在腎功能 正常者每日使用100-150mg，腎衰竭接受洗腎 者劑量降為每日15mg，治療結果顯示，對大 多數的患者，轉胺酶和總膽紅素在一個月的時 間就漸漸恢復正常，血中B 型肝炎病毒 (HBV DNA) 也 在 1-5 個 月 消 失， 表 面 抗 原 在 1-7 月 消失，於停藥後，無B 型肝炎復發的情況。對 於嚴重的急性B 型肝炎患者，可能會惡化為肝 衰竭，危及生命，這類病患更須接受有效的治 療，而干安能抗病毒藥物治療是否有療效呢？

從Schmilovitz-Weiss H 等的研究顯示¹⁶，15 位 嚴重急性B 型病毒肝炎患者，經干安能 100mg 三至六個月治療，表面抗原皆轉為陰性(15/15)，

這十五位患者，其中十三位患者(13/15, 86.67%) 經干安能穩定病情，但另外兩位惡化為肝衰竭，

接受肝移植，一位存活，而另一位死亡。從上 述的個案研究顯示干安能抗病毒藥物治療，對 於有明顯臨床表現或嚴重的急性B 型肝炎，是 有 好 處 的。 但 是Torri N¹⁴和Schmilovitz-Weiss H¹⁶從研究中發現，經干安能抗病毒藥物治療 後，B 型 肝 炎 表 面 抗 體 陽 性 率 似 乎 比 較 低，

66.67%¹⁴和81.81%¹⁶，因而推論抗病毒藥物治 療，可能會影響免疫反應。

因 急 性B 型病毒肝炎 95% 為自限性，會 自行痊癒，不易從個案類的研究中，看出抗病 毒藥物的療效，進一步回顧有對照組的研究。

Abagiu AO 等的研究¹⁷，46 人急性 B 型肝炎住 院，在住院觀察10-14 天中，如果肝指數包含轉 胺酶和總膽紅素維持不降或上升，則接受干安能 (Lamivudine 100mg) 治療 3-6 個月，比較另一組 支持性治療患者共23 人，干安能治療組較快降 低轉胺酶、第三個月較高的B 型肝炎病毒陰性 率和e 抗體 (anti-HBe) 陽性率 (87.5% 及 39%)，

而第六個月B 型肝炎病毒陰性率，於干安能治 療組也較高(100% 及 67%)。此研究顯示，對於 急性B 型肝炎使用三個月干安能是有好處的。

而Tillmann HL 等的研究¹⁸，主要對象為急性嚴 重B 型肝炎且有肝衰竭徵候，接受干安能每日 100-150 毫克治療，直到 HBsAg 消失，使用療 程小於六個月，共十七位病患收案，其中十四 位經干安能治療回復，兩位經干安能治療無改 善而接受肝移植存活下來，但另外一位患者因 腦水腫而死亡，與以往支持性治療的類似病例 相比，嚴重急性B 型肝炎患者經干安能治療，

可以有統計學上有意義的降低肝腦病變的進展，

以及肝移植和死亡的個案數。Kumar M 等的研 究¹⁹，是目前唯一一篇隨機雙盲對照試驗，共收 案71 位近期急性肝病的病患，隨機雙盲分為治 療組接受三個月干安能治療，每日100mg，控 制組接受安慰劑，兩組在性別、年齡、疾病開 始時的嚴重度、e 抗原陽性率、治療前 B 型肝炎 病毒量，無明顯統計上差異；在第四周B 型肝 炎病毒量接受干安能治療比安慰劑組，統計上 有意義的減少(3.6721 vs. 4.2721 log copied/mL，

p=0.034)，但之後的追蹤，兩組就沒有明顯差 異；而第18 個月 B 型肝炎表面抗原的消失上，

兩組無顯著差異(96.7% vs. 97.5%)，兩組各有一 位變為慢性B 型肝炎；在 e 抗原方面，原先為 陽性的個案，分布於兩組中的個案最後都消失；

e 抗體 (Anti-HBe Ab) 的產生，兩組無顯著差異 (p=0.132，91% vs. 87.5%) 產生；而一年後 B 型 肝炎表面抗體陽性率，兩組雖無明顯差異（p=

0.096，67.7% vs. 85%)，但似乎使用干安能這組 有表面抗體陽性率較低的傾向；整個研究結果，

在兩組中都無死亡個案，這篇研究的結果與前 兩篇非隨機病例對照研究以及之前的個案報告，

有不同的結論，干安能對於急性B 型病毒肝炎 的療效，與安慰劑比較無明顯差異。

討論

急 性B 型 肝 炎 感 染 的 痊 癒， 包 含 病 毒 DNA、表面抗原的消失、表面抗體的生成、

肝指數恢復正常，這過程牽涉到複雜的免疫反 應，而抗病毒的治療，是否會干擾免疫，進一 步影響抗體的產生，甚至病毒的清除，在印度 Kumar M¹⁹、 以 色 列Schmilovitz-Weiss H¹⁶和 日 本Torri N¹⁴的文章中皆觀察到，急性B 型肝炎 患者接受抗病毒的治療，似乎會減少表面抗體 的生成。

在這群急性B 型肝炎感染，接受干安能治 療未產生表面抗體的患者，另一個臨床所擔憂 的情況，是否會產生潛藏感染的情況，導致往 後慢性肝炎、甚至肝癌產生，曾有個案報告自 限性的急性B 型肝炎感染後長期追蹤²⁰，14 位 患者其中12 位產生 B 型肝炎表面抗體，仍持續 偵測得到B 型肝炎病毒可達十年之久；另外經 過抗病毒藥物的暴露，也許是不完整的療程，

可能會增加抗藥性病毒株的演變。

有上述的顧忌與擔憂，急性B 型肝炎的病 患，是否要接受抗病毒的治療呢？從以往的經 驗⁵，95% 的患者屬於自限性的感染，會自行痊 癒，且從Kumar M 的隨機控制試驗的研究¹⁹， 顯示使用或不使用抗病毒藥，對於非嚴重型急 性B 型肝炎，對於結果並無差異，所以在非嚴 重型急性B 型肝炎，傾向以不使用抗病毒藥物 治療。

但是對嚴重型急性B 型肝炎，病患可能面

臨肝衰竭、死亡的危險，雖然Kumar M 的隨機 控制試驗的研究¹⁹，顯示使用或不使用抗病毒 藥，對於嚴重型的亞群，結果無差異，但個案 數並不多，可能會有誤差，而從之前的個案系

列報告^16,18，顯示嚴重型急性B 型肝炎，經抗病

毒治療可改善死亡和肝移植總率，所以對於嚴 重型急性B 型肝炎的患者，可考慮使用抗病毒 藥物治療，有機會減少死亡和肝移植率，且如 需要肝移植，移植前的抗病毒藥物治療，可減 少B 型肝炎復發。

至於嚴重的急性B 型肝炎的定義，目前並 未有相關共識會議制定，從文獻中^{16, 19}所提到 的條件為有肝腦病變、總膽紅素值大於10mg/

dL 或凝血酶原時間 (prothrombin time) INR 大於 1.6，三項中有兩項即符合嚴重的急性 B 型病毒 肝炎，研究發表的死亡率可達13%¹⁶，所以急性 B 型病毒肝炎患者，如符合上述三項中的兩項，

會有較高的死亡率，應考慮使用抗病毒藥物治 療。但是依據Schmilovitz-Weiss H¹⁶ 對嚴重急性 B 型肝炎的定義，來決定抗病毒藥物給予，其 研究報告顯示，有13.33%(2/15) 進展為肝衰竭 需要肝移植，而6.66%(1/15) 死亡，這比率不讓 人滿意，倘若將治療時機點提早，或許可減少 肝衰竭或死亡率。嚴重急性B 型肝炎的定義或 治療時機的決定，有待進一步研究，找出一個 平衡點，可明顯減少死亡率，又不會犧牲正常 免疫反應。

台灣屬於B 型肝炎的高盛行區，許多慢性 B 型肝炎患者並無症狀，這族群有時候第一個 症狀表現是以慢性B 型肝炎急性發作，臨床上 容易與急性B 型肝炎混淆，兩者的預後與治療 有相當的差異，慢性B 型肝炎急性發作約有 23 至38% 會產生黃疸和肝衰竭^21,22，在香港的個 案系列²³顯示24% 的慢性 B 型肝炎急性發作最 後死亡或接受肝移植，這類患者需盡早投予抗 病毒藥物，可減低死亡率²⁴；相較於急性B 型 肝炎，約95% 屬於自限性，不需要特殊治療。

在台灣面對以急性肝炎表現的B 型肝炎患者，

區分急性肝炎或慢性肝炎併急性發作是個極重 要的課題，一般是以anti-HBc IgM 的陽性或陰 性作為區分，但有報告在部分慢性B 型肝炎急

性發作的患者也會呈陽性反應²⁵。Kumar M 的 研 究²⁶顯 示，anti-HBc IgM > 1:1000 統 計 上 可 有意義區分( 敏感性 77.5% vs. 專一性 70%)，而 以HBV DNA < 0.5pg/mL，統計上也可有意義區 分( 敏感性 95.9% vs. 專一性 86.7%)，但仍有相 當比例(13.3-30%) 慢性 B 型肝炎急性發作包含 在內。Han Y 的研究²⁷進一步調整anti-HBc IgM 診 斷 數 值 並 探 討 合 併HBe、AFP、HBV DNA 來加強診斷，結果顯示anti-HBc IgM >1:10000 來 診 斷 急 性 B 型 肝 炎 可 提 高 敏 感 性 (96.2%) 和 專 一 性 (93.1%)，anti-HBc IgM>1:10000 併 HBV DNA<100000 copies/mL 其 診 斷 敏 感 性 (98.9%) 和專一性 (99%) 更好，而合併 anti-HBc IgM>1:10000、HBV DNA<100000 copies/mL 和 AFP<5 倍正常上限三者，其診斷敏感性和專一 性達100%，從這研究結果可供臨床上區分急性 B 型肝炎或慢性 B 型肝炎急性發作，但應用在 台灣的準確性是否如中國的研究結果，有待進 一步驗證。

抗 病 毒 藥 物 治 療， 要 如 何 選 擇， 使 用 多 久，現階段並未有相關文獻，針對這個問題做 研究。從現有文獻中，使用的抗病毒藥物都是 干安能，因當時治療B 型肝炎僅有干安能或干 擾素，干擾素在接近肝衰竭時不適用，所以相 關研究都是使用干安能( 表二 )，使用的劑量 為100-150mg，使用的時間約三至六個月，直 到表面抗體消失。隨著藥物的發展，有新的抗 病毒藥可使用，如抑制病毒效果更強的貝樂克 (entecavir) 或體外以及動物試驗有免疫調節的喜 必福(telbivudine)，這些藥物對於急性 B 型肝炎 的治療，是否會和干安能有不同結果，有待進 一步研究。

結　論

急性B 型肝炎的治療不可與慢性 B 型肝炎 的治療相混淆，急性感染95% 會自行痊癒，如 在非嚴重型患者使用抗病毒藥物治療，結果與 不使用者相同，徒增資源浪費，另可能會干擾 免疫反應，減少B 型肝炎表面抗體的產生。但 是在嚴重的急性B 型肝炎，病患面臨肝衰竭、

高死亡率，可能要接受肝移植才能活命，此時

給予抗病毒藥物治療，有機會減少死亡和移植 率，在這種情況，先前的文獻都是用干安能每 日100-150mg 約 3-6 個月，至於之後新開發的 抗病毒藥的使用效果，需要進一步研究探討。

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Yang-Chih Cheng, Sheng-Uei Fang, Cheng Tiong, Ching-Ruey Hsieh, Horng-Yuan Lou, Jean-Dean Liu, Shiann Pan, and Chun-Chao Chang

Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Taipei Medical University Hospital

Acute hepatitis B was decreasing after the policy of global hepatitis B virus (HBV) vaccination in Taiwan.

However, sporadic cases of acute hepatitis B were still encountered in our daily practice. Non-vaccination,

non-response or poor response to current hepatitis B vaccine may be the cause. In addition, immune-selected

or antiviral selected mutant strain may also cause new HBV infection in post-vaccination era. Studies for acute

hepatitis B are not as much as for chronic hepatitis B. What is the role of antiviral agent in treating acute hepatitis

B? Articles involved antiviral treatments for acute hepatitis B were reviewed. These studies showed antiviral agent

may be beneficial in severe acute hepatitis B. But antiviral agent may play no role for non-severe form because it

may interfere normal immune reaction and also impair anti-HBs formation. (J Intern Med Taiwan 2011; 22: 99-105)