肺癌的液態活檢
楊福雄 湯旭南
國軍高雄總醫院左營分院 內科部
摘 要
肺癌(lung cancer) 是全球相關癌症致死的主要原因之一，大約佔了癌症相關死亡人數的 四分之一。推究主要原因是發現時大部分都是晚期，就算目前推行的低劑量胸部電腦斷層檢 查能降低相關肺癌致死率20%，但是高的偽陽性導致不必要的侵入性組織切片檢查。隨著 分子醫學技術的發展，目前針對癌症的檢查已經從傳統的病理檢驗擴展到基因分子醫學的領 域，了解到越來越多的疾病，包括癌症也是異質性的疾病(tumor heterogenicity)，所以單一次 的組織病理切片檢查不能表達整個腫瘤的樣貌；液態活檢(liquid biopsy) 可以補充組織病理檢 驗提供非侵入性、即時性、重複性的檢查，本文中將介紹相關的生物標記：循環腫瘤去氧核 醣核酸(circulating tumor DNA, ctDNA)、循環腫瘤細胞 (circulating tumor cell, CTC)、腫瘤化血 小板(tumor educated platelets, TEP) 及胞外泌體 (exosomes)，最後再探討液態活檢在肺癌的臨 床相關運用。
關鍵詞：肺癌(Lung cancer)
腫瘤的異質性(Tumor heterogenicity) 液態活檢(Liquid biopsy)
循環腫瘤去氧核醣核酸(Circulating tumor DNA, ctDNA) 循環腫瘤細胞(Circulating tumor cell, CTC)
腫瘤化血小板(Tumor educated platelets, TEP) 胞外泌體(Exosomes)
前 言
肺 癌 是 全 球 相 關 癌 症 致 死 的 主 要 原 因 之 一，大約佔了癌症相關死亡人數的四分之一1。 2017 年在美國預計有 222,500 人診斷為肺癌，
其中將會有155,870 人死於肺癌1；儘管近二十 年癌症治療的進步，但是肺癌的五年存活率只 有18%1,2，最主要原因就是大部分發現時都已 經是晚期肺癌。大型的肺癌篩檢計畫(national lung screening trail, NLST) 針對高危險族群 ( 抽
菸每天一包達30 年及年紀 55 歲以上 ) 使用低劑 量的電腦斷層檢查比起傳統的胸部X 光檢查可 以降低20% 的肺癌相關死亡率3，但是相對的 偽陽性率也很高而導致不必要的切片檢查。
隨 著 基 因 分 子 檢 測 技 術 的 進 步， 越 來 越 多 疾 病 發 現 有 異 質 性 的 特 徵， 癌 症 就 是 高 度 異質性的疾病，不僅是每個人之間就算有同樣 的 腫 瘤 病 理 分 類 也 是 不 相 同 的 基 因 分 子 分 型 (intertumor heterogeneity)，同一個腫瘤內也包 含了不同的基因分子亞型，而其相關的細胞型
聯絡人：湯旭南 通訊處：813 高雄市左營區軍校路 553 號 國軍高雄總醫院左營分院內科部
態、基因組成、代謝、生長速度、轉移特性都 不盡相同(intratumor heterogeneity)4,5,6( 圖一 )。
Zhang 和 De Bruin 等學者研究發現越晚期的肺癌 隨著腫瘤細胞的基因突變演化有越多的基因亞 型出現7,8，所以單一次的組織切片檢查不能代 表整個肺癌的樣貌，只能代表這個時間點上肺 癌部分基因亞型的狀況；隨著肺癌治療的抗藥 性產生，往往需要重複的組織病理切片檢查，
但臨床上因為患者的病況或者腫瘤的位置都大 大增加臨床上實行的困難度，而且有高達四分 之一的患者因檢體量不足而無法做基因分子的 檢測9，所以液態活檢可以彌補組織切片檢查表 達即時的腫瘤細胞的基因突變演化、監測治療 的效果及較早偵測抗藥性基因突變的產生。
液態活檢的生物標記
腫 瘤 的 微 環 境 在 腫 瘤 的 惡 化、 轉 移 扮 演 一個重要的角色10,11，其中的交互作用包括細 胞 激 素、 循 環 腫 瘤 去 氧 核 醣 核 酸(circulating tumor deoxyribonucleic aicd, ctDNA)、循環腫瘤 細 胞(circulating tumor cell, CTC) 的 釋 放， 也 會誘導正常細胞表現型的改變，例如腫瘤化血 小板(tumor educated platelets, TEP) 的形成及分 泌exosomes，這些過程都是為了促使腫瘤的生
長及增加轉移的能力12。所以液態活檢的生物 標記就是指表達腫瘤相關訊息的標記，以下就 CTC、ctDNA、TEP、exosomes 做分別的探討。
一、CTC
從原發性腫瘤脫離出來的腫瘤細胞經由血 液或淋巴循環系統到達轉移的目標，而早在西 元1869 年就從屍體解剖被發現13。在越晚期的 肺癌或小細胞肺癌，CTC 的數目會來的更高，
所以CTC 的出現代表不好的預後14,15；但是每 毫升的血液當中含有106-107顆的白血球，但 只有1-10 顆的 CTC，而早期的肺癌 CTC 的數 目會更少16；由於CTC 的低濃度，所以需要先 有濃縮的方法來偵測CTC，目前濃縮 CTC 的 方法主要利用生化特性或物理特性去篩選，生 化特性方面，CTC 表皮帶有表皮細胞黏著分子 (epithelial cell adhesion molecule, EpCAM) 而白 血球帶有CD45(leukocyte common antigen)17,18， 而半自動化的CellSearch 系統是目前美國藥物 食品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA) 認可用於檢測轉移性的乳癌、大腸癌或 前列腺癌但不用於肺癌檢測，況且如果CTC 正 在 經 歷 上 皮 間 質 轉 化(epithelial-mesenchymal transition)，而此種檢測方法可能檢測不到；目
圖一：腫瘤的異質性。每個個體就算同樣的腫瘤病理分類都是不一樣的基因分子分型(intertumor heterogeneity)，在同一 個腫瘤中也包含不相同的基因分子亞型(intratumor heterogeneity)。
腫 瘤 間 的 異 質 性 腫 瘤 內 的 異 質 性
前還發展有微晶片可以更有效率的濃縮CTC19。 物 理 特 性 方 面， 一 般CTC 大 小 介 於 7.2mm- 15mm20，ISET(isolation by size of epithelial tumor cells) 是目前較常用的檢測方法21，Kerb 學者 針對第三、四期的非小細胞肺癌的病患，比較 ISET 和 CellSearch 發 現 ISET 有 80% 的 檢 測 率，而CellSearch 只有 23% 的檢測率22，其他 還有利用CTC 的密度23、電極24的檢測方法。
CTC 相 對 於 ctDNA 可 以 提 供 病 理 的 免 疫 組 織 化 學 染 色 和 體 外 移 植 實 驗， 除 了 檢 測 EGFR 突 變 外， 和 ctDNA 相 比，CTC 更 容 易 檢測像RET(RET proto-oncogene)、肉瘤致癌因 子(C-ROS oncogene 1, ROS1)、異變性淋巴瘤激 酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK) 等基因融 合25，但是比起ctDNA，CTC 在肺癌的臨床應 用較少，因為在不同的腫瘤，CTC 數目都不相 同，所以還有待更多研究來標準化各個癌症的 CTC 數目。
二、TEP
在腫瘤的生長過程中，腫瘤細胞能將突變 的核糖核酸植入血小板12；Best 學者可以利用 血小板的核糖核酸定序分析來區分患有肺癌、
乳癌、肝癌、膠質母細胞瘤、大腸癌及胰臟癌 的癌症患者及健康者，準確率達96%，也能區 分六種原發腫瘤類型，其準確度達71%，也可 進一步分析突變的基因26。
Nilsson 學 者 在 77 位 非 小 細 胞 肺 癌 的 患 者，其中32 位帶有棘皮動物微管相關蛋白 - 異 變淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like 4- anaplastic lymphoma kinase, EML4- ALK) 的基因融合突變，利用反轉錄聚合酶連 鎖 反 應(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR) 檢 測 患 者 當 中 的 血 小 板 核 糖 核 酸， 檢 測 的 敏 感 度 有65%、 專 一 度 有 100%27，其中發現在使用標靶藥物治療後帶有 EML4-ALK 的患者會轉陰，而其中一位在追蹤 治療超過30 個月後，從血小板檢測到抗藥性的 產生比用正子攝影結合電腦斷層的影像檢查發 現惡化早了兩個月。表示TEP 可以當作腫瘤的 液態活檢中一個重要的生物標記。
三、Exosomes
經 由 次 級 核 內 體(late ensodome) 的 胞 吐 作 用 釋 放 出 來， 在 電 子 顯 微 鏡 下 是 直 徑 大 約 30-100nm 的球狀囊泡28， 在 正 常 的 生 理 或 病 理狀況都可能經由細胞的胞吐作用釋放出來，
且 廣 泛 存 在 於 體 液 中， 例 如 尿 液、 唾 液、 血
液29,30。Exosomes 內含單股核醣核酸、長鏈非
編碼核醣核酸(long non-coding ribonucleic acid, lncRNA)、微核醣核酸 (microRNA, miRNA)、脂 質及蛋白質，近來發現也有DNA 的存在，可以 作為反應原始腫瘤基因突變的存在31。
Exosomes 主要經由胞吞作用 (endocytosis)、
目 標 細 胞 及exosomes 的胞膜融合或配體、受 器 的 結 合32， 類 似 經 由 內 分 泌 的 作 用 來 調 控 目 標 細 胞 的 行 為， 而 主 要 在 腫 瘤 的 生 長、 發 育、轉移及抗藥性的產生扮演多方面的角色。
Al-Nedawi 學 者 證 明 在 exosomes 中 帶 有 表 皮 生長因子受器(epidermal growth factor receptor, EGFR) 能和內皮細胞作用，導致血管內皮生長 因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 的 過度表現進而促使腫瘤血管的新生33；在非小 細胞肺癌中發現miRNA 和腫瘤的形成或演化都 有關係34，例如Rolfo 學者發現 miRNA-30b、
miRNA-30c 和 EGFR 路徑的活化有關35，Adi 學者發現miRNA-373、miRNA-512 有抑制腫瘤 生長及轉移且會加強鉑類化療藥物(cisplatin) 的 化 療 效 果36。lncRNA 目前較少被研究，目前 HOTAIR 是相對被較多研究的 lncRNA，發現 HOTAIR 經由抑制周期蛋白依賴性激酶抑制因 子-p21 和 cisplatin 的抗藥性、癌症的增生及轉
移有關37,38。雖然exosomes 能提供更多關於腫
瘤如何轉移及抗藥性的訊息，目前還需要更多 的努力來標準化exosomes 的分離、分析，以期 待能應用在臨床工作上。
四、ctDNA
（一） 起源
Mandel 和 Metais 在西元 1948 年在人類血 液中發現無細胞去氧核 醣核酸的存在 (cell free DNA, cfDNA)39，cfDNA 在健康者的血漿中的 濃度約1-10 ng/mL40,41，在西元1977 年在癌症
患者的血清中發現cfDNA 有升高的情形42，若 在急性外傷、腦中風、感染症或運動的情況下 cfDNA 的濃度也會升高；Stroum 等研究團隊在 西元1989 年提出了在癌症患者血漿中的某些部 分cfDNA 是來自於腫瘤細胞43；Sidransky 等研 究團隊在西元1991 年從膀胱癌患者的尿液當中 發現帶有轉錄抑癌蛋白基因-p53 的突變 DNA 存在44；在西元1994 年從胰臟癌患者的血漿中 第一次發現致癌基因-KRAS (v-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)45，且從每 位 胰 臟 癌 患 者 血 漿 中 帶 有 的KRAS 突變，也 在原發的腫瘤組織發現它的存在，從此發現了 ctDNA 的存在。
（二） 生物特性
ctDNA 主要從腫瘤細胞凋亡 (apoptosis)、壞 死(necrosis) 或主動分泌46,47而來，存在於血液 和其他體液中，例如尿液、唾液、脊髓液或肋 膜液等 …。一般ctDNA 比 cfDNA 短，從動物異 體移植實驗發現ctDNA 大小約 134-144bp (base pair)48，若從necrosis 或經由主動分泌形成胞泌 體的ctDNA 大小 >1,000bp46，其半衰期約16 分 鐘到2.5 小時，所以可以即時的反應癌症目前的 狀況49，其中一部分由核酸酶裂解經由尿液排 出或經由肝、脾吸收，然後由巨噬細胞吞噬。
有研究發現cfDNA 可以當作類鐸受體 (Toll-like receptor 9, TLR9) 的配體進而調控免疫反應50， 另外在體外實驗發現cfDNA 可以將基因訊息傳 遞到目標細胞進而控制其行為51。
（三） 檢測方法
ctDNA 占 cfDNA 的 比 率 從 < 0.1% 到 >
30%，和腫瘤的期別、大小、負荷、代謝率、
血行性轉移及病理組織差異都有相關性52，在 低負荷或早期的癌症，ctDNA 的濃度很低，所 以檢體的處理非常重要，在處理檢體應考慮以 下步驟：檢體應收集在乙二胺四乙酸(ethylene- diaminetetraacetic acid, EDTA) 的溶劑中、採集 的血液最好在兩個小時內離心避免血球細胞溶 解釋放出DNA 而干擾 ctDNA 的檢測、血漿優 於血清做ctDNA 檢測，因為血清檢體也會因非
腫瘤細胞溶解釋放出DNA 而干擾 ctDNA 檢測
53，檢測範圍從單一的核苷酸突變到整個基因組 的分析，以下介紹常見檢測ctDNA 的方法。
1. 等位基因特異性聚合酶連鎖反應 (allele-spe- cific PCR)
利 用 設 計 好 的 帶 有 專 一 特 殊 基 因 序 列 並 結合螢光的探針和標的基因做反應，但是只能 偵測已知突變的基因刪除、插入或單核苷酸突 變，例如一項研究利用此檢測方法偵測EGFR 中外顯子19 的刪除 (EGFR exon 19 deletion) 或 EGFR 中外顯子 21 密碼子 858 位置的氨基酸改 變( 由亮胺酸 -Leucine 轉變為精氨酸 -Arginine, EGFR exon 21-L858R)， 敏 感 度 最 高 可 達 到 90%，但偵測 EGFR 中外顯子 20 密碼子 790 位 置的氨基酸改變( 由蘇胺酸 -Threonine 轉變為甲 硫胺酸-Methionine, EGFR exon 20-T790M) 敏感 度只有40%54，Cobas allele-specific PCR 是目前 美國FDA 認可用於檢測 liquid biopsy 中 EGFR 的基因突變55。
2. 數字 PCR (digital PCR, dPCR)
將待測的ctDNA 分配到數萬個反應單元中 結合成液滴，經由PCR 擴增後再以螢光標記檢 測56，雖然dPCR 比 allele-specific PCR 大大的 增加檢測的敏感度，但dPCR 只能偵測已知的 熱點突變無法檢測複雜的基因突變，例如基因 融合(ALK、ROS1 rearrangement)。
3. 次世代基因序列分析 (next-generation sequenc- ing, NGS)
和Sanger 定序方法相同原理，使用 DNA 聚合酶催化帶有螢光標記的核苷酸結合到切成 片段的待測基因上，不像Sanger 定序法一次只 能檢測一個基因片段，NGS 是一次檢測多個基 因片段57，隨著NGS 檢測技術的進步，目前檢 測的敏感度相當於dPCR，NGS 不儘可以偵測 熱點的基因突變，它也可以檢測整個腫瘤基因 組發現新的突變基因及像ALK、ROS1 的基因 融合。將上敘的檢測方法及運用於肺癌突變基 因的檢測整理在表一、表二。
液態活檢在肺癌的臨床相關運用
液態活檢中的生物標記以CTC 最早被應 用，隨著次世代基因序列分析的進展，ctDNA 在臨床的應用越來越廣泛，以下主要以ctDNA 探討在臨床的應用。
一、液態活檢在肺癌的早期診斷
有些研究發現早在診斷腫瘤的兩年之前就 在血液和唾液中發現突變基因的存在68，但矛 盾的是在健康者身上也有發現致癌突變基因的 存在，代表目前單靠液態活檢還不能達到早期 診斷癌症的可能性。我們應該更需要從中了解
表一：Circulating tumor DNA (ctDNA) 的檢測技術
檢測方法 檢測原理 可檢測的突變
等位基因特異性聚合酶連鎖反應
(allele specific PCR) 使用針對突變專一性的引子並增幅突 變的變異
基因刪除、基因插入、
單核苷酸點突變
數字聚合酶連鎖反應(dPCR) 利用表面活性劑將標的基因劃分為成
千 上 萬 個 以 液 滴 狀 存 在 的 基 因 再 以 PCR 擴增
基因刪除、基因插入、
單核苷酸點突變
擴增子式次世代基因序列分析
(amplicon-based NGS) 利用序列專一性PCR 引子並且對感興 趣的基因部位擴增去檢測廣泛基因區 塊的變異
基因刪除、基因插入、
單核苷酸點突變、拷貝數增加
捕獲式次世代基因序列分析
(capture-based NGS) 使用對標的基因互補的DNA 寡核苷酸 去做雜交來檢測廣泛基因區塊的變異
基因刪除、基因插入、
單核苷酸點突變、拷貝數增加、基因融合 參考資料：Dagogo-Jack I, Saltos A, Shaw AT. Pathology Issues in Thoracic Oncology: Histologic Characterization and Tissue/
Plasma Genotyping May Resolve Diagnostic Dilemmas. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017; 37: 619-629.
表二：在已發表文獻中非小細胞肺癌的血漿與組織基因分型的一致性
基因突變 檢測原理 敏感度(%) 專一度(%) 參考文獻
Allele specific PCR
EGFR T790M Allele specific PCR 41 100 54
EGFR L858R, exon 19
deletion Allele specific PCR 46-90 97-100 54,58-60
Digital PCR
EGFR T790M BEAMing 70-71 67-69 54,61
EGFR L858R,
exon 19 deletion BEAMing 82.3-100 96.5-100 54,61
EGFR T790M ddPCR 77 63 62
EGFR L858R,
exon 19 deletion ddPCR 74-82 100 62
KRAS G12X ddPCR 64 100 62
NGS
EGFR mutations Amplicon-based 87-100 94-100 63
Multiple(no fusions) Amplicon-based 58 87 64
ALK rearrangement Capture-based 79.2 100 65
Multiple Capture-based 72-85 96-100 66,67
BEAM：磁珠乳液擴增，結合 dPCR 和流式細胞術的基因檢測技術；
ddPCR：digital droplet PCR.
參考資料：Dagogo-Jack I, Saltos A, Shaw AT. Pathology Issues in Thoracic Oncology: Histologic Characterization and Tissue/
Plasma Genotyping May Resolve Diagnostic Dilemmas. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017; 37: 619-629.
這代表的真實意義並更加知道隨著時間它如何 的變化導致腫瘤的產生，就像目前美國正在實 施的癌症登月計畫69中的一部分計畫正試圖從 癌症病患和健康者的血液活檢中去建構龐大的 基因圖譜並找出其中的差別來了解血液活檢的 可能性或侷限性。
二、分析腫瘤的異質性
自從了解腫瘤的異質性以來，了解到單一 次的腫瘤組織切片檢查不能代表整個腫瘤的狀 況也可能誤導治療的選擇，而在液態活檢中可 以發現主要的突變(stem mutation) 會比其他亞 型的私有突變(private mutation) 所占的比率來的 高70，所以可以避免治療選擇的偏差。
三、監測治療的反應和抗藥性的產生
因為ctDNA 很短的半衰期及相對較不侵入 的檢查方式，所以液態活檢可以即時的反應癌 症的治療狀況並且可以根據ctDNA 的變化來追 蹤治療的反應及監測是否有抗藥性的產生，抗 藥性的產生可能是產生新的突變機制，或先前 就存在的突變機轉在藥物治療的選擇下又開始 活躍起來，例如針對帶有EGFR T790M 突變的 肺癌病患，在使用第三代標靶藥物(Osimertinib) 約治療9.6 個月後，經由一系列的 ctDNA 分析 發 現 抗 藥 性 的 產 生， 像EGFR C797S mutation 和失去T790M 的突變71，另外也有發現先前就 存在的MET (mesenchymal-epithelial transition) amplication 在第三代標靶藥物的治療選擇下開 始活躍起來72。
一些研究發現液態活檢中生物標記的增加 會比臨床或影像上的惡化提早幾周到幾個月出 現73，目前只有一些小型的研究指出根據液態 活檢中生物標記的變化而變更藥物治療可以得 到治療的反應62，由於尚未有力的證據證實依 據液態活檢中生物標記的變化因而變更治療可 以替肺癌患者帶來好處，所以目前還是根據臨 床或影像上的惡化來變更治療的藥物。
四、早期腫瘤術後的復發監測
術 後 液 態 活 檢 的 追 蹤 發 現 生 物 標 記 的 出
現代表腫瘤的可能復發，而且觀察發現生物標 記的出現比臨床上的惡化提早了平均7.9-11 個 月74，另外可以監測腫瘤基因突變的變化；上 述的液態活檢應用在腫瘤處理以圖二表示。
五、組織切片檢查和液態活檢結果的不一致 目前組織病理的基因分型檢查還是標準的 檢查方法，若在液態活檢結果陰性的狀況下會 根據組織病理的檢查採取適當的治療。隨著液 態活檢在臨床運用越來越多的情況下，發現越 來越多組織病理的基因分型和液態活檢不一致 的臨床情況下，發現治療的反應可能會較不顯 著，例如在一個研究發現Osimertinib 在只有液 態活檢表達EGFR T790M 突變的治療療效比組 織病理、液態活檢都表達EGFR T790M 突變的 狀況下還要差61，幾項研究也發現液態活檢下 突變量的多寡和治療的療效有關61,72,75，但目前 缺乏大型的研究證實，所以目前的共識是當只 有液態活檢的檢查而缺乏組織切片檢查時，根 據液態活檢的檢查結果採取合適的治療；若液 態活檢沒有結果而組織切片檢查可行時建議做 組織切片檢查，若不可行時建議化療或免疫治 療( 表三 )。
結 論
隨著近年提出的癌症精準醫療，癌症的基 因檢測扮演重要的角色，隨著基因分子檢測技 術的進步了解到癌症是異質性的疾病且隨著時 間會不斷的進行變化，因為連續活體組織切片 的檢查在臨床實用上的限制，上述的肺癌液態 活檢強調其在肺癌基因分型的潛在用途提供了 臨床上可行的方法，越來越多的臨床實驗將液 態活檢納入診斷、提供治療決策及追蹤治療的 工具，也可以利用液態活檢檢測到新的抗藥性 基因提供新的藥物發展；雖然癌症是基因的疾 病，但是腫瘤細胞及微環境之間的複雜傳遞路 徑及牽涉的範圍廣泛，必須結合基因體學、蛋 白質體學及代謝體學等面向，才能全面評估癌 症達到精準醫療的目標。
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表三：液態活檢和組織切片活檢在臨床相關性的應用
液態活檢陽性 液態活檢陰性
組織切片陽性 基於檢測的基因分型結果開始治療 基於檢測的基因分型結果開始治療
組織切片陰性 基於檢測的基因分型結果開始治療 基於病理結果和PD-L1 狀況開始化療、免疫治療
組織切片不足 基於檢測的基因分型結果開始治療 如果可行，重複組織切片檢查；若不可行，基於
病理結果和PD-L1 狀況開始化療、免疫治療 PD-L1(programmed death-ligand 1)：計畫性死亡配體 1，連接到 T 淋巴細胞上的計畫性死亡受體 1 而抑制免疫系統的活化 參考資料：Dagogo-Jack I, Saltos A, Shaw AT. Pathology Issues in Thoracic Oncology: Histologic Characterization and Tissue/
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圖二：ctDNA 的臨床相關運用。液態活檢在初期腫瘤的診斷，歷經手術切除後、追蹤，復發後開始實施藥物治療，追蹤 治療的反應，最後遠端轉移及抗藥性腫瘤基因亞型的出現，不同的腫瘤基因亞型以不同顏色的圓點表示。
連續液態活檢
時間
濃度ctDNA
治 療 1 治 療 2 手術
癌症篩檢及
早期診斷 腫瘤基因分子分析 術後追蹤
及相關預後 監測治療的反應及
腫瘤基因的突變 腫瘤基因分子亞型
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Liquid Biopsy in Lung Cancer
Fu-Hsiung Yang, and Shiu-Nan Tang
Department of Internal Medicine, Zuoying Branch of Kaohsiung Armed Forces General Hospital, Kaohsiung, Taiwan
Lung cancer is the leading cause of deaths from cancer worldwide, accounting for almost one-quarter of fatali- ties. The overwhelming majority of these victims die due to a late diagnosis. Despite the powerful tool with low-dose computed tomography (LDCT) reduces the risk of death by 20%, the false positive finding of LDCT or overdiagnosis could lead to unnecessary invasive tissue biopsy and harmful management. With the advancement in the identifica- tion of molecular and protein-based tumor biomarkers, the current cancer screen has been extended from traditional pathological examination to genomics in order to understand more and more pathogenesis of the heterogenous characteristic in cancer. A single tissue biopsy can’t represent the appearance of the entire tumor. However, liquid biopsy can complement the histopathological examination to provide a noninvasive, immediate and reproducible specimen. In this paper, we introduce the relevant biomarkers in liquid biopsy: circulating tumor DNA, circulating tumor cell, tumor educated platelets, and exosomes. Finally, we discuss the incorporation of liquid biopsy and clini- cal practice of lung cancer. (J Intern Med Taiwan 2017; 28: 334-343)
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