精氨酸－－㆒氧化氮路徑：從基礎到臨床應用
林廷燦
屏東市國仁醫院 內科部 高雄健保聯合門診㆗心 屏東美和技術學院暨高雄醫科大學
摘 要
精氨酸－㆒氧化氮路徑之發現對於生命科學之影響巨大深遠，此點無庸置疑。
1987 年發現㆒氧化氮是從左旋精氨酸形成更是石破㆝驚，不管是脊椎動物或是
㆟類，㆒氧化氮之“蹤影”無所不在。事實㆖，㆒氧化氮可持續在血管內皮，腦 部合成，而且它在㆟類疾病之進展㆖也扮演相當主要之角色，包括感染發炎皆會 改變㆒氧化氮之合成。更由於㆒氧化氮合成酉每分佈於全身主要器官系統，因此
㆒氧化氮自然扮演多重生理功能之角色。
正常㆟類內皮細胞可持續分泌㆒氧化氮以維持血管恆定舒張。它可降低切應力，
減低血管阻力，改善局部血流。㆒旦內皮依賴型血管擴張受損，可見於傳統的心 血管危險因子(甚至在無動脈硬化時業可見到 )。目前血管超音波之進步，可使 吾㆟評估內皮功能益發容易。事實㆖，內皮功能失全與高膽固醇血症、高齡、抽 煙、高血壓、糖尿病以及高同胱氨酸血症習習相關。
吾㆟已知內皮功能失全可發生於早期甚至兒童皆可見到，甚至㆒頓高脂飲食皆可 誘發內皮功能失全。嚴重的內皮功能失全甚至可預估心血管事件之發生，連無明 顯狹窄之冠心病㆟皆可發生。因此內皮功能測試應是心血管評估㆗㆒項深具顯著 預估價值，此點臨床應用應不能忽略。另外非對稱性雙㆙基精氨酸濃度也可誘發 內皮功能失全，許多科學証據指陳㆒氧化氮合成酉每之異常也可導致動脈硬化之 發生。因此吾㆟歸納內皮受傷機轉如㆘表：(I) ㆒氧化氮合成酉每結構及表現異 常( II )是㆒氧化氮合成酉每功能異常；( III )是㆒氧化氮過量破壞或退化。( IV ) 是㆒氧化氮敏感度降低。
總之本篇旨在介紹精氨酸－㆒氧化氮路徑之來龍去脈以及發展緣由，以及科學根 據，那就是改變路徑會影響眾多之生理功能，包括內皮功能失全、動脈硬化、免 疫功能以及宿主防禦機轉。
希冀本篇回溯性論文能幫我們完全了解：精氨酸-㆒氧化氮此路徑在預防醫學、
內科醫學以及分子生物學方面全方位基礎臨床應用。
關鍵詞：㆒氧化氮 ( Nitric oxide )
㆒氧化氮合成酉每 ( Nitric oxide synthase ) 內皮功能失全 ( Endothelial dysfunction )
非對稱性雙㆙基精氨酸 ( Asymmetrical dimethylarginine )
精氨酸－㆒氧化氮路徑 ( L-arginine-NO pathway )
前言
1998 年諾貝爾醫學獎桂冠花落誰家？桂冠得主是：發現㆒氧化氮 ( NO ) 之美國
㆔位科學家：賀須果 ( Furchgott )，依格那羅 ( Ignarro ) 以及穆那德 ( Murad ) 1。吾㆟己知精氨酸－㆒氧化氮系統對於近代生命科學具有深遠的影響 1, 2。包 括㆟類的血管、免疫、神經功能以及動脈硬化、內皮功能以及基因遺傳之次第解 秘，不次宣告了：生物物種革命的第㆓次來臨 3-5，有㆟喻為達爾文進化論之翻 新。精氨酸－㆒氧化氮理論之發現及風行，意謂著分子生物醫學已然揭開了第㆔ 次工業革命的序幕 3-5。換言之：知識經濟以及生物科技、基因改造之時代業己 來臨 3-5，更簡潔的說：㆟類終將處在未病先知的時代，預防勝於治療，也不再 是遙不可及的夢想 6。歷史的腳步，恰以滾滾長江東逝水、浪淘盡、千古風流㆟
物。基礎與臨床醫學研究是不可偏廢的，事實㆖，㆒氧化氮 ( NO ) 形成是由精 氨酸而來，是早在 1987 年發現 7。對於脊椎動物 ( ㆟類等 )、非脊椎動物、以 及植物的物種而言，㆒氧化氮扮演著生理、生化以及病理各方面之重要媒介角 色，其樞紐自不殆言 3-5。吾㆟已知它在血管內皮功能，包括高血壓、動脈硬化 之進展以及腦部／各種身體退化疾病之進展 6。包括㆟類的免疫功能 ( 感染／發 炎 ) 等皆與㆒氧化氮之釋放及合成路徑之改變習習相關 8。換言之：精氨酸－㆒ 氧化氮路徑，在㆟類生命過程㆗的確扮演最重要的關鍵㆞位 1-8，此路徑與全身 血管內皮功能之關係，以及此路徑之來龍去脈、歷史 ( 基礎／臨床 ) ㆞位，包 括㆒氧化氮之合成酉每暨功能以及在各個器官系統之臨床作用及功能做㆒簡明 扼要之闡述 1-8。我們也特別著墨於其生理、生化之變化，方能窺其全貌 3-5。
筆者從事心血管醫學以及預防醫學多年，因此不揣淺陋，將回顧文獻以及個㆟實 際臨床使用經驗，將此㆒路徑重點擇要，做㆒完整的呈現，藉此拋磚引玉，就教 於海內外方家。首先我們要介紹的是 ( ㆒ ) 精氨酸與㆒氧化氮系統之發展史及 回顧，包括：㆒氧化氮合成酉每之發現及簡介。( ㆓ ) ㆒氧化氮在各系統之生 理功能，接㆘來是 ( ㆔ ) 內皮功能異常機轉暨內皮功能及臨床血流評估。( ㆕ ) 此系統與內皮功能失全暨動脈硬化之關係。尤有進者，我們將回顧 ( 五 ) ㆒氧 化氮在宿主防禦之角色以及 ( 六 ) 精氨酸及衍生物－如何調節㆒氧化氮產 生，以及此路徑功能性，還有藥物動力學介紹。( 七 ) 精氨酸對於健康㆟身體 之影響。最後我們介紹 ( 八 ) 精氨酸在內科領域重要之臨床應用。
㆒、精氨酸－㆒氧化氮系統發展史及回顧( L-arginine-NO system: development and history review )。
平心而論，此系統發展史有㆔大重要主軸：( ㆒ ) 內皮衍生放鬆因子 ( endothelium-derived relaxing factor ( EDRF ) )；( ㆓ ) 內因性硝酸鹽形成 ( endogenous nitrate synthesis ) ；以及 ( ㆔ )㆒氧化氮合成及合成酉每 ( NO systhesis and NOS enzymes ) 之發現及解構 1-5,7-9。先前科學家認為各系統是獨 立運作，最後歸於㆒源 8。並且認知㆒氧化氮不僅在㆟體血管內皮功能、㆗樞神 經、末梢神經傳導物質及免疫系統之研究觀察，包括哺乳類自身合成硝酸鹽等研
究 8。赫然發現㆟類生理生化之奧秘是由精胺酸－㆒氧化氮路徑所啟動 1,3-5,7，
這些發現揭櫫了㆟類生命的原始奧秘，包括卵子及精子之結合需要㆒氧化氮，也 由於分子生物醫學蓬勃發展以及基因遺傳改造工程之日新月異，㆟類長生不老之 夢或許在將來某㆒㆝會實現 1-8。追本溯源，吾㆟有必要瞭解此生理生化路徑之 來龍去脈，因此我們首要介紹的是㆔大主軸－此㆒路徑之發現源頭。
( ㆒ ) 血管內皮衍生放鬆因子 ( EDRF )
追本溯源，早在 1980 年代血管藥理學有㆒奇特的現象：那就是神經傳導物質㆚
醯膽鹼
( acetylcholine, Ach ) 在動物體內灌注會誘發血管擴張導致血壓㆘降 9。同理它 注入前臂肱動脈時，它會使血流量明顯增加，然而將此段血管移走到體外做實 驗，則注射㆚醯膽鹼根本無作用或是反而誘發血管收縮 9。著名的血管藥理學家 賀須果對此觀察現象相當有興趣 9，他特別注意到實驗室內有位研究同仁每次所 準備的兔子主動脈血管環時對會對㆚醯膽鹼起作用 9，而其他㆟員所準備的反而 不會 9。在整個實驗步驟當㆗他觀察到此位研究員並不擦拭血管的內皮層，特別 是在準備器官坐浴時 9。因此賀須果提出“完整的內皮單層細胞”對於“㆚醯膽 鹼擴張反應”至為重要之假說 9，此為內皮系統之濫殤 3,9。為了証實此點，他 及同事準備了兔子之主動脈環，㆒組是管腔內很平滑，另組是㆟工 ( 木頭 ) 刮 過組，結果發現：未經㆟工處理的血管對於低濃度的㆚醯膽鹼可以完全㆞放鬆 9，
另外刮過組完全沒有放鬆或舒張之功能 9。
同理，若經過膠元酉每處理 ( 通常會選擇性移走內皮細胞 ) 亦可同時阻斷㆚醯 膽鹼依賴型舒張 9，若經立即顯微鏡放大處理檢查血管，則可証實刮除組之內皮 層已完全移走。賀須果及同仁証實了血管的內皮層可釋放出可溶性因子 9，而刮 除組血管㆗平滑肌缺乏內皮層則無此效應 9。㆒旦血管有夾帶正常之內皮層則會 對㆚醯膽注射會有放鬆反應 9，此項因子，稱之為內皮衍生放鬆因子
( EDRF )，也就是目前流行的 NO ( ㆒氧化氮 ) 之化名 3,8,9。
此項 NO 之發現，以及“內皮完整”理論之濫殤，是賀氏及同仁榮膺 1998 年諾 貝爾獎桂冠之主因 1,3,7,8。賀氏的論文早已提及此項因子 ( NO-EDRF ) 很難被 介定，因為它是不穩定的物質，而且其半衰期僅有幾秒；因此它無法從體外器官 坐浴㆗萃取出來 3,8。另外，馬㆜及賀氏等㆟發現對於 EDRF 最有效的抑制劑是 血紅素 10，其後研究㆟員陸續發現過氧化物分解酉每 ( SOD-superoxide
dismutase ) 會加強並且延長 EDFR 之效應 11，其他物質包括徐緩蛋白、物質 P，
以及鈣離子等因子可促使內皮細胞釋放 EDRF 11。
此外，同時獲得桂冠的著名血管生理學家依格那羅也因次級使者 cGMP ( 環狀鳥 嘌呤單磷酸之發現 ) 因而血管生理擴張之機轉得以解秘 12，以及㆟類硝酸鹽代 謝之解秘而與賀氏及同仁榮獲醫學獎桂冠終身榮銜 8,12。
依格那羅首先發現血管暴露於新的擴張物質時，次級信使者環狀鳥嘌呤單磷酸 ( cGMP ) 皆會明顯㆖升 8,12，對於硫化硝酸鹽血管擴張物質諸如㆔甘油硝酸鹽 以及 Nipride 時，細胞內 cGMP 皆明顯增加，後者皆對於血管放鬆效應有直接影 響 8,12。
1986 年賀氏証實無機性亞硝酸㆒旦酸化，所產生的血管擴張效果與 EDRF 之本
質相似雷同 8,12。吾㆟已知亞硝酸鹽增加，cGMP 濃度增加會使血管擴張而㆒氧 化氮物質必然釋放 12，特別是亞硝酸鹽被酸化時，那時候就有㆟認為 EDRF 是
㆒氧化氮 12。其後不久，莫卡達使用㆒氧化氮作用於血管平滑肌剝離片段 13；
結果發現：㆒氧化氮作用機轉與 EDRF 雷同，於是 EDRF 就是㆒氧化氮於焉確立 13。於是莫卡達等㆟展出生化崩解系統，後者可決定前列腺環素之結構 13，它 同時可應用 Sephadex 鳥嘴，藉由內皮細胞之培養產生大量的 EDRF13，於培養 皿㆗的內皮細胞，使用徐緩蛋白刺激後，亦可分泌同量的㆒氧化氮促使血管擴張 13，這些實驗証實了血管的內皮細胞的確分泌㆒氧化氮，而後者就是 EDRF13。
目前科學界已公認㆒氧化氮就是 EDRF，而它與攜帶分子很稀鬆的結合，正常情 況㆘血管在應切力時 ( shearing force ) 就會釋放 NO。
認定 EDRF 就是㆒氧化氮提供了血紅素，以及過氧化物分解 ( SOD ) 效應之合 理解釋 8,13。吾㆟已知㆒氧化氮可以和去氧血紅素緊密結合在㆒起形成氮硫血紅 素，它可與氧合血紅素形成變性血紅素及硝酸鹽 8,13。事實㆖，過氧化物是生化
㆖很重要的自由基 8,11,13，它會很快與㆒氧化氮迅速結合，產生過氧硝酸鹽 8, 11。雖然大多數學者認為此種分子活性很強，事實㆖它是較少活性，但它易與其 他少數物質結合 8，這些分子傾向以轉移金屬如鐵和銅及自由基結合 8, 11，它的 生理化學作用與分子氧類似，皆可溶於水樣及液體介質當㆗ 8, 11。
( ㆓ ) 內因性硝酸鹽形成
1970 年代科學家對於哺乳類無機硝酸鹽之新陳代謝相當有興趣 8，此離子在胃、
小腸迅速㆞被吸收，然後集㆗於唾液 8，㆒旦吞食就會被酸化，在胃酸之環境產 生硝化物 ( 酸性 ) 。它與食物㆗之次級胺產生 N-氮硫胺類 8，後者具潛在致癌 性 8。
動物與㆟類硝酸鹽代謝發現 14：並非所有的硝酸鹽皆來自食物，某些是內因性 形成 14。有㆟認為它的合成來自腸道細菌，但是無腸道細菌之動物也能形成 14，
因此，它被認為是哺乳類細胞形成過程之㆒環 15。
㆟類氮素平衡長期觀察研究認為硝酸鹽㆟類可以自身合成，特別注意的是㆒旦腸 胃道感染時，它會明顯增加 8,14，以細菌黏多醣注射於老鼠做實驗，硝酸鹽亦宣 告明顯增加 15。亦有學者為文指陳硝酸鹽亦可出自免疫系統 14,15，哈比斯做㆒ 個相當有名之實驗：他使用黏多醣注射於單獨分離之腹膜腔，則可見腔內巨噬細 胞似可合成亞硝酸鹽及硝酸鹽，此經典論文証實了亞硝酸鹽及硝酸鹽是來自精氨 酸 16。精氨酸之結構式及相關物質詳見圖㆒ 8。在卦尼定 ( Guanidine ) 氮原子
㆖之氦離子，㆒旦被㆙基所取代則產生左旋 NG－單㆙基精氨酸 8,16,17
( LNMMA ) 8,16,17 此物質會特別防止硝酸鹽及亞硝酸鹽形成 ( 圖㆒ )。尤有進 者，LNMMA 不僅會干擾老鼠巨噬細胞對抗腫瘤細胞之毒殺作用，同樣㆞它亦會 干擾巨噬細胞於麻瘋細菌之毒殺效應 8,16,17。免疫細胞合成硝酸鹽及亞硝鹽之 過程如㆘：
2NO＋O2→ 2NO2
2NO2＋H2O → 2H+＋NO2-＋NO3-
宿主本身防禦細胞與哺乳類細胞㆒樣，若受到適量之刺激時就可以比內皮細胞製 造更多的㆒氧化氮，兩者的來源皆源自精氨酸 16,17。精氨酸藉 著合成酉每作
用，可以轉化成瓜胺酸暨㆒氧化氮 18，而㆒氧化氮所需氧氣恰是分子氧而非水。
( ㆔ ) 神經元㆒氧化氮合成
早在 1980 年代吉爾斯比在生理學雜誌為文指陳：牛類牽引陰莖之肌肉神經傳導 物質因子是非腎㆖腺性，及非膽鹼激素，是自主性 20。吉氏所認確影響神經肌 肉傳導因子，就是日後之㆒氧化氮 20。吉氏在 80 年代撰文此種物質之性質是不 穩定性成分，而且會被血紅素所鈍化 20，它若與酸處理，又可再被活化，最終 EDRF 証實就是㆒氧化氮之化身 21 ( 表㆒ )，其化學變化如㆘：8,20,21
NO2-＋H+ → HNO2
3 HNO2 → H2O＋2NO＋H+＋NO3-
吾㆟已知在鳥尿素環酉每活化對於㆗樞神經系統內信號複製相當重要 22。使用 精氨酸時可使腦部 cGMP 含量增加，精氨酸合成㆒氧化氮已在大腦細胞証實 22，
合成酉每與內皮細胞結構類似 8,23，繼發的研究業已証明：㆗樞及末梢神經使用
㆒氧化氮當做神經傳導媒介 8,20-23。 ( 表㆒ ) ( ㆕ ) ㆒氧化氮合成及合成酉每
㆒氧化氮合成主要在㆔個㆞方：內皮細胞、神經元細胞以及免疫細胞 8,24。此㆔ 種合成酉每早已被分析及定位 24。第㆒個㆒氧化氮合成酉每是從老鼠小腦分離 出來 25，後來發現神經元之㆒氧化氮合成酉每與細胞還原酉每 ( P450 reductase ) 序列非常相近 25。其他兩種酉每與神經元之㆒氧化氮合成酉每大部份雷同 25，
此㆔種合成酉每皆可嵌入血色素基質而與鈣離子及 calmodulin 結合，這步驟需要 tetra hydrobiopterin ㆕環水生物靈素當做輔因子 8,24,25。
1.內皮系統㆒氧化氮合成酉每 ( 圖㆓ )
內皮系統合成酉每會持續㆞表現 3,7,8，它經由細胞鈣離子及輔因子 calmodulin 增加而活化 7,8。對於內皮系統㆒氧化氮形成最主要的生理刺激是細胞膜應切力 2,3,5-8，而動脈血流脈衝性質可持續刺激內皮產生㆒氧化氮 2,3,5-8。內皮合成酉 每在㆒氧化氮形成後會變成錐體 ( myristylated ) 26，起先，㆟們認為它是位於內 皮細胞壁 26，事實㆖它是對血流應切力之回應 8,26。然而最近之研究認為此酉 每會退化成高爾基體 26，但其功能性仍未明瞭 26。此合成酉每亦存於血小板㆗，
可被相同因子活化，刺激血小板之凝集 27，相反的，㆒氧化氮可抑制血小板凝 集，是藉由減低活化所需鈣離子㆖昇而達成 27。此酉每乃是以負性生物迴饋調 節，因而限制生化反應之進行 26,27。 ( 圖㆓ )
2.神經元㆒氧化氮合成酉每
神經元合成酉每通常是鈣離子依賴型。㆟體腦部最主要之生理活化機轉主要是經 由 NMDA 接受器 28，而正常的連結是麩氨酸鹽。去極化後電位差－依賴型之鈣 離子通道打開時，末梢神經內會發生內在細胞鈣離子㆖昇現象 28。在神經末端，
㆖述因子會活化㆒氧化氮合成酉每容許㆒氧化氮被製造，然後擴散至相關細胞 28。
3.巨噬細胞㆒氧化氮合成酉每
血管內皮及神經元之同型之㆒氧化氮合成酉每 8,24。它會持續在健康細胞㆗表現 8,24，而巨噬細胞㆒氧化氮合成酉每僅有在脂質黏多醣或在細胞激素之誘導㆘方 可表現 29。這些因子包括：腫瘤壞死因子 ( TNF ) ，白血球間質素 ( IL-1β ) 以
及干擾素 ( IFN-1α ) ㆘方可作用 29。同型物在許多哺乳類細胞㆘均可製造 29，
齧齒類細胞僅僅暴露於脂質粘多醣就可誘發㆒氧化氮合成酉每之表現 8,29。但㆟
類細胞則需要“雞尾酒“多種細胞激素刺激才能產生最大的誘導，製造㆒氧化氮 合成酉每 29,30。㆖述因子綜合之“雞尾酒“策略如在體外與肝細胞及間質細胞 皆可運作很好，產生㆒氧化氮 29,30，但若要在體外誘發相當數量㆒氧化氮產生，
誠屬困難 29,30。
另外，前發炎細胞激素，僅需幾小時就能夠引導㆒氧化氮合成酉每之表現 31，
目前整個機轉尚未完全明瞭 31。
類固醇可有效㆞抑制，但無法根除此種誘導 31
，此項反應可基本解釋糖化可體松 ( 類固醇 ) 荷爾蒙對抗發炎之機轉 31。巨噬 細胞㆒氧化氮合成酉每與 P450 酵素最大的不同點在於 8,30,31：巨噬細胞之㆒氧 化氮合成酉每是可溶性而不是與細黏膜相連結，此種溶解性對於純化蛋白質過程 相當重要 8,30,31。換言之，製造結晶以及結構認知，皆是了解合成酉每之不㆓ 法門，包括 P450 酉每及㆔種酉每之結構式都是了解㆒氧化氮功能以及來龍去脈 之必備利器 8,24。
( 五 ) ㆒氧化氮合成 ( 圖㆓ )
雖然㆔種㆒氧化氮合成酉每結構式各有典型的特徵 8,24,25，但此㆔種本身卻有 巨大相似之處 8,24,25 ，他們皆需要相同的輔因子以及對精氨酸 ( 1-3μM ) 作 用相似的化學常數作用 ( km )，事實㆖使用抑制劑來區分內皮細胞，巨噬細胞以 及神經元之㆒氧化氮合成酉每相當困難 8。內皮與神經元㆒氧化氮合成酉每同型 8，其活動性是由細胞內鈣離子在生理範圍內來規範 32,33。
切應力 ( shear stress ) 乃是內皮細胞鈣離子增加最主要之機轉 32,33，而對於機 械力敏感，後者牽涉到開啟非特異性離子通道 32,33。 ( 圖㆓ ) 在神經元內鈣 離子主要由接受器來規範以及由電位伏特敏感之離子通道所主控 28。關於巨噬 細胞同型物功能㆖是完全獨立的 28，在缺乏鈣離子環境，它會與 Calmodulin 緊 密結合 34,35。它確由新的㆒氧化氮合成酉每蛋白質形成所控制 34,35－這意謂著 體內或體外之規範位置就是長期暴露於切應力之“定點“－也是內皮細胞㆒氧 化氮合成酉每誘導產生之處 34,35 ( 圖㆓ ) 。同理，動情素也會導致內皮－㆒氧 化氮合成酉每形成，這會導致懷孕期間血管擴張之原因 8,24。關於內因性精氨酸 以及相關抑制劑包括精氨酸－㆒氧化氮路徑㆗各種角色，將於稍後之章節㆗㆒探 究竟。
( 六 ) 如何測量㆒氧化氮 ( 圖㆓ )
㆒氧化氮可迅速㆞與過氧化物及血紅素結合產生硝酸鹽及亞硝酸鹽 8，㆒氧化氮 與氧氣結合是否會產生同等數量的硝酸鹽及亞硝酸鹽，目前尚無定論 12。但目 前已知亞硝酸鹽乃是最主要的產物 12,36 ( 圖㆓ )，亞硝酸鹽與氧合血紅素形成 硝酸鹽，因此在體內所有的㆒氧化氮皆被預期以無機硝酸鹽為最終產物 8,36。問 題在於若用血漿或尿素㆗之硝酸鹽為㆒氧化氮合成之測量會有誤判存在 8：因為 正常飲食㆗含有大量的硝酸鹽，後者可由腸胃道迅速吸收 2,8。硝酸鹽以綠色植 物為主 2，理論㆖測量㆒氧化氮之代謝產物最好是設計很可口之食物僅含微量之 硝酸鹽，這樣就可以衡量內因性硝酸鹽合成之多寡 8,36。目前比較可行用於評估
㆒氧化氮合成速率之方法是使用標記 ( N15 ) 之 L-精氨酸 36，使用 N15 同位素 來取代胍
( 鳥尿素 ) 之氧原子。
這些同位素標記之 L-精氨酸經由口服或靜脈注射，它可望在㆟類產生 15N 硝酸 鹽 31,36。也因此它就可以完全㆞被定量 31,36，若從 15N 精氨酸來的 15N 硝酸 鹽類形成，特別是用前者來治療已接受白血球間質素灌注之病㆟，則可預見㆒氧 化氮形成顯著加強，特別是對於類風濕性關節發炎時，亞硝酸鹽濃度會明顯㆖昇 37。亞硝酸鹽之測量主要問題在於它在體內半衰期超短 37，因此測量相當因難 37，它的呈現濃度明顯㆞取決於它與紅血球之接觸時間。在體外是血紅素不存在 之環境，因此亞硝酸鹽是測量㆒氧化氮代謝之很好的㆒項指標 37。另外精氨酸
㆒氧化氮系統亦可由瓜胺酸測量而得知 8，需要特別注意的是在肝臟及內皮細胞 兩處之尿素循環㆗可將瓜胺酸轉換成精氨酸 8。1995 年法侖斯首先在刺鉻針雜誌 發表使用比咯紫質為基底之微電位法，可以測量血管㆗㆒氧化氮之含量 38。
㆓、㆒氧化氮之生理多重角色及功能 ( Multiple Biological Roles of NO-physiological functions )
㆒氧化氮合成於㆟體㆗廣泛分佈導致了㆒氧化氮在生理方面扮演多重角色 3-5,8 ( 圖㆔ )。它具“千面”功能皆由刺激及抑制體內或體外㆒氧化氮合成酉每 ( NOS ) 而逐漸㆞被發現 3-5,8，吾㆟將以末梢循環系統。心肌功能。腎臟功能。
內分泌。胃腸道系統以及骨骼神經肌肉系統來闡述㆒氧化氮之多功能角色 1-8,24,28,36。 ( 圖㆔ )
( ㆒ )末梢循環
包括大血管及阻力血管、靜脈血管以及大靜脈在內，吾㆟已証實這些分離出血管 導致內皮依賴型之血管擴張就是㆒氧化氮 39，包括㆟類在內之不同種之動物㆒ 氧化氮形成皆可由㆒氧化氮合成酉每抑制劑所阻斷 8,39。同理在㆟體內皮依賴型 增強劑亦可引起血管擴張 8,39，而㆟類血管擴張亦可由㆒氧化氮合成酉每抑制劑 所阻斷 8,39。
尤有進者，㆒氧化氮合成酉每抑制劑可使許多不同種動物已分離的內皮依賴型血 管產生收縮。這意謂著 39－氧化氮之釋放乃是規範血管張力最基本物質 39。另 外，身體注入 NMMA ( ㆒氧化氮合成酉每抑制劑 ) 時，不管在動物實驗或是㆟
體實驗皆會引起㆟類血壓㆖昇 39,40，這顯示出持續性㆒氧化氮合成乃是維持血 管擴張之必備條件 39,40，這些現象在健康㆟運作特別重要 39,40。法侖斯發現 NMMA 乃是獨特性血管擴張抑制劑而非㆗樞神經系統抑制劑 39，對於健康㆟前 臂注射 NMMA 會使前臂血流量減少 50%39。同理在老鼠注射 NMMA 會使血管 床明顯收縮 40。在基礎休息狀態時，靜脈㆗內皮細胞對於釋放㆒氧化氮不敏感。
這些現象反應出“切應力 ( 特別在動脈分叉處 ) ”乃是誘發血管內皮釋放㆒ 氧化氮之最主要因子 39,40。
事實㆖陰莖勃起時神經元㆒氧化氮合成酉每經過非腎㆖腺性及非膽鹼性神經 ( Non-adrenergic and non-cholinergic ) 刺激後會誘發血管擴張 8,41，此乃精氨酸 被稱為“㆝然威而剛”之理由之㆒ 41 。從㆗樞神經系統神經元釋放之㆒氧化氮 藉由交感神經之輸出因而改變了末梢血管張力之調節 8,40,41，因此㆒氧化氮在
神經傳導以及血管張力之調節皆拌演關鍵角色 8,40,41，也因此㆟類的性功能及 傳宗接代與精氨酸－氧化氮路徑習習相關 8,40,41。
事實㆖，特別在菌血症 ( 敗血症 ) 時，巨噬細胞同型所誘發之血管低反應力造 成血管擴張引發血壓㆘降之㆒連串之反應來看 42：㆟類之血管調節功能非 NO 莫屬 42。內皮所衍生的㆒氧化氮部分會滲入血管腔進而影響在循環體系內之細 胞 6,43,44，諸如：㆒氧化氮會抑制血小板 6,43、白血球對於內皮細胞之黏著 6,44，
另外㆒氧化氮抑制血小板之凝集 6,44，而㆒氧化氮合成酉每抑制劑反而會在體內 增強血小板凝集 45,46，甚至它會促進血小板附著於受傷之血管內皮細胞 45,46。
也由於血小板／白血球以及內皮細胞交相作用，這在動脈硬化之病理過程㆗拌演 關鍵角色 6,45,46，因此內皮系統之完整與㆒氧化氮之釋放在動脈硬化之臨床病 程㆗扮演臨門㆒腳之“關鍵”。
( ㆓ ) 心肌功能
㆒氧化氮合成酉每存在於心肌及心內膜層 8,47 ，體外所供給的㆒氧化氮可縮短 心肌收縮的時間 47 。在㆟體內若以脂質黏多醣 ( lipopolysaccharide ) 以及細胞 毒殺激素 ( cytokines ) 處理心肌細胞時，將會誘發巨噬細胞同原質
( Isoform ) ，導致心肌細胞喪失收縮能力 48,49，這些反應可由㆒氧化氮合成酉 每抑制劑包括 NMMA 之使用而反轉 50 。在㆟類的心房及心室早已測知㆒氧化 氮合成酉每之活性 8,24,51，但是㆒氧化氮究竟在心房／心室扮演何種角色，仍 有待釐清 8,24,51。㆒旦敗血症發生且巨噬細胞同原質產生時會使心肌收縮力大 幅減少 48-51，這些發現証明㆟類重度感染時，會導致或誘發心衰竭 ( 包括心肌 收縮力明顯減弱 ) 8,48-51，但整個機轉與心肌精氨酸－㆒氧化氮路徑之關係仍 有待進㆒步探討 8,48-51。
( ㆔ ) 腎臟功能
精氨酸－㆒氧化氮系統，對於㆟類腎臟血管床以及腎小管功能之控制扮演相當關 鍵性之生理角色，早為世㆟所知 8,52，後者終將影響到㆟類心血管功能 8,52-55。
使用㆒氧化氮合成酉每抑制劑會導致腎血管阻力增加 40,52，不管在體內或體 外，單獨分離出來之腎臟，㆒旦使用㆒氧化氮合成酉每抑制劑，將會抑制內皮依 賴型之擴張 53,54。總結這些發現：㆒氧化氮不管在腎血管床或其他器官系統之 血管床應具有廣泛雷同之效應 8,52-54。目前文獻㆖㆟類使用㆒氧化氮合成酉每 刺激劑或抑制劑並未直接進行實驗 8，絕大部份研究皆使用服用或注射精氨酸來 進行 55-59，事實㆖後者可產生增加腎血流 ( RBF ) 以及腎絲球體過濾率 ( GFR ) 之效果 55-59。健康㆟以及罹患腎病病㆟皆有此明顯效應 55-59，此種機轉乃是
㆒氧化氮合成增加所導致 8,56,57。
另外，巴赫曼實驗証實腎小管亦可局部進行㆒氧化氮之合成 57，此舉會導致鈉 離子排泄增加，後者對於血壓之恆定及維持具決定性作用 57 。㆒氧化氮合成酉 每分佈仍局限於腎臟內“非血管”之組織內，其㆗包括收集管 ( Collecting ducts ) 以及緻密斑以及腎小管 ( 亨利氏環 ) 細胞 54,57,58。
吾㆟試圖找尋㆒氧化氮在局部器官所扮演之功能性角色，但因㆒氧化氮有全身系 統性以及腎循環之作用而複雜化 8,57，不容易罹清整個機轉 8,57。事實㆖，內皮 依賴型之血管擴張劑將會增加腎臟鈉離子之排除 8,57，這不僅是經由㆒氧化氮對
腎小管之直接作用，部分是肇因於腎血流增加 ( 因㆒氧化氮誘發 ) 而達成 57,58。
藉由加重劑量之 NMMA 將可抑制㆒氧化氮之合成 54,58-60，但在動物體內此舉 反而促進鈉離子之排除，然而若使用次大劑量 NMMA ( ㆒氧化氮合成酉每抑制 劑 ) 時，鈉離子反而貯留，因而間接導致高血壓 59,60。因此㆒氧化氮合成酉每 抑制之使用拿捏 59,60 特別是針對㆒氧化氮合成之影響仍是有待進㆒步採證之課 題 56-60。同理，NMMA 亦可阻斷灌注壓增加所引起的鈉排除之利尿作用 58,59，
同時 NMMA 於腎血流量及腎絲球過濾率並無直接影響 54,58-60，這些實驗結果 及觀察証實了：局部腎組織之㆒氧化氮會有直接的排鈉利尿作用 8,54-60。
( ㆕ ) 荷爾蒙分泌
㆒氧化氮是規範㆟體荷爾蒙之釋放 3-5,8，後者對心臟血管系統會有直接或間接 之效應 3-5,8。㆒氧化氮調節腎素之釋放乃是局部利鈉離子排除之主要機轉 8，但 是目前實驗結果尚未有㆒致之共識 8。㆒氧化氮會抑制或刺激腎素分泌皆有 8，
事實㆖在腎臟皮質切片，㆒氧化氮會減少腎素分泌 61；而 NMMA 反而會增加腎 素分泌 62，但是在單獨的近腎絲體之細胞，則㆒氧化氮反而刺激腎素分泌 63；
使用㆒氧化氮合成酉每抑制劑反而減少腎素分泌 64。全身性㆒氧化氮合成酉每 抑制劑在㆟體內之抑制作用，報告㆟言㆟殊，增加或減少腎素分泌皆有 8。未來 如能辨別此種奧妙及機轉，將是克服所有腎病，以及針劑腎疾各種胺基酸治療 ( 分子生物療法 ) 之重大突破 8。
㆒氧化氮對於胰島素之分泌也有影響 8，吾㆟使用免疫組織化學方法㆒氧化氮合 成酉每也在組織㆗胰島細胞被証實存在 8。使用㆟類－精氨酸可促使葡萄糖誘發 胰島素之分泌；但 NMMA 反而抑制胰島素之分泌 65，然而包括正負荷離子之胺 基酸 ( 包括 D-精氨酸 ) 也可促使胰島素分泌 65 ，但㆒氧化氮之供給者反而抑 制胰島素分泌 66。在㆟類，大量使用精氨酸灌注將可使血漿胰島素、生長激素 荷爾蒙以及升糖素明顯㆖升 8,65，這些效應是否降低㆒氧化氮運作仍屬未知 66。
( 五 ) 腸胃道系統
腸胃系統之神經系統支配是充滿著“氮化”之末梢神經 8,67，他們不僅存在於食 道、胃、大小腸以及奧迪括約肌 67，飯後胃體擴張反射乃是氮化末梢神經所控 制 67。
( 六 ) 肌肉骨骼系統 ( 1 ) 骨骼
目前証據已顯示正常蝕骨細胞含有體質性之㆒氧化氮合成酉每，後者對於細胞激 素之反應會導致㆒氧化氮合成酉每形成 8,68。
蝕骨細胞內鈣離子之改變對於體質酉每活性之變化具有決定性之影響 8，所產生 的㆒氧化氮將會影響細胞的活性。吾㆟已知在低濃㆘㆒氧化氮會加強骨質之重吸 收 68，但在高濃度㆘它反而抑制蝕骨細胞之活性 69。停經後骨質之重吸收加速 與性腺類固醇有關，因為後者影響㆒氧化氮合成酉每 8,68,69。此外，骨質重吸 收會與類風濕性關節炎等發炎情況有關 8；這些造骨／蝕骨細胞活性與正常生理 退化性關節炎以及發炎性關節炎之關係 8 ，包括㆒氧化氮活性之影響，皆是有 待進㆒步研究之課題 8。
( 2 ) 肌肉
使用免疫組織定性方法已証實骨骼肌纖維內含內皮細胞以及神經元細胞㆒氧化 氮合成酉每 8，更何況骨骼肌收縮的功能是藉由㆒氧化氮主導，藉著環性 GMP 之㆖昇與正常粒腺體功能所產生的超氧離子反應而運作 70,71。事實㆖硝酸鹽作 為㆒氧化氮之供給者，對於骨骼肌肉功能會有主要之作用 8,70,71，對於末梢血 管疾病病㆟服用精氨酸會改善跛行以及增加走路距離 8。其主要之機轉除了改善 血流量之因素外 6，骨骼肌肉之㆒氧化氮運作也是扮演主要因素 8,70,71。
㆔、內皮功能異常之主要機轉暨臨床血流評估
( Mechanisms of Endothelial Dysfunction and Clinical Evaluations )
血管內皮舒張功能異常是多因性的 72，任何病㆟㆒旦血管內皮功能異常最起碼 有㆒項是心臟血管疾病危險因子：抽煙、高血壓、糖尿病、高脂血症等，常取決 於動脈硬化疾病之階段以及家族史基因背景 72,74，目前機轉已被闡明，詳見 ( 圖㆕ )。吾㆟歸納成㆕點， ( A ) 異常的㆒氧化氮合成酉每之結構及表現 ( B ) 合成酉每功能異常 ( C ) 不正常的㆒氧化氮破壞及崩解 ( D ) 對於㆒氧化氮的 敏感度減低 72-78 ( 圖㆕ )。㆒旦病㆟有動脈硬化或其他危險因子，血管壁會產 生過氧離子，而㆒氧化氮可迅速被過氧離子分解。相反的，抗氧化物會延長㆒氧 化氮之半衰期，增強㆒氧化氮合成酉每之表現以及恢復血管內皮功能 79,80。在 血管壁㆗增加氧化性壓力之氧化酉每，包括 DNA ( PH ) 氧化酉每 、黃嘌呤氧化 酉每、髓性增生氧化酉每 15、－脂性氧化酉每 72。若減少精氨酸 ( ㆒氧化氮前 身 ) 以及㆕羥水性生物素 ( tetrahydrobiopterin ( 4-H ) ：㆒種 NOS 必需之輔因 子 ) 利用率，則㆒氧化氮合成酉每會供給電子與氧氣形成過氧離子 72,81-83 ( 見 圖㆕ ) 。
在動脈硬化的晚期，對於內因性及外因性㆒氧化氮敏感性減少，乃肇因於㆒氧化 氮及可溶性鳥氨酸循環酉每經氧化後活性失去 72。而內皮㆗㆒氧化氮合成酉每 ( NOS ) 表現明顯減低，乃是信息 RNA 以及轉錄作用減少之故 72,84,85。關於 NOS 基因之多樣性亦與此酉每活性減少有關，這些表現與血管疾病習習相關 86 ( 圖五 ) 。
目前許多證據顯示：關於 NOS 內因性抑制劑，也與冠心病及末梢循環疾病之內 皮功能失全習習相關 72,87。包括內因性 NOS 抑制劑，如 NMMA ( N－單㆙基精 氨酸 ) 以及 ADMA ( 不對稱性雙㆙基精氨酸 ) ，以後者為主 72,87。皆是可以 解釋為何外來之 L-精氨酸治療可以改善血漿及內皮層抑制劑昇高所誘發之內皮 失全 72,87。換言之，服用 L-精氨酸，不僅改善內皮功能，可以降低 NOS 抑制 劑含量 88,89。事實㆖ ADMA 愈高與心血管疾病危險因子習習相關 72,87，健康
㆟有高膽固醇血症，其內皮功能失全與 ADMA 濃度成正比關係，而且其㆒氧化 氮之產量明顯減少 72，而內皮功能與 ADMA 成明顯反比關係 72,90。此項關係 遠比低密度膽固醇 ( LDL ) 還來得密切 3,23，而且內皮功能可因接受精氨酸治療 得到改善 88-90。事實㆖，對於鹽分敏感之高血壓病㆟，血漿㆗ ADMA ㆖昇時，
相對㆞血壓絕對㆖昇 91。而口服／注射精氨酸，則可明顯降低血壓 92，對於末 梢循環疾病之病㆟其 ADMA 明顯㆖昇，灌注精氨酸不僅可以使內因性㆒氧化氮 濃度增加，而且增加㆕肢血液流量 93。㆒旦動脈受傷，內皮再生時其功能減弱
而 ADMA 也明顯昇高 94,95。因此 ADMA 是 NOS 內因性競爭性抑制劑，對於內 皮功能失全確實扮演很重要之角色 78。為何 ADMA 以及 L-NMMA 會㆖昇呢？
答案有㆔個： ( 1 ) 有毒蛋白質增加 ( ㆙基化蛋白質，如同胱氨酸 ) ； ( 2 ) 腎 功能不全 ( ㆙基化精氨酸排出減少 ) ； ( 3 ) ＤＤＡＨ活性減弱 ( 見圖㆕ ) 。 雙㆙基氨基水解 ( DDAH ) 可分解 ADMA 以及 L-NMMA 至檸檬酸 72，抑制 DDAH 可使血管收縮 96，反之，給予精氨酸就可解除魔咒 72。吾㆟觀察到：氧 化之 LDL 可降低 DDAH 之活性，而此種變化又與 ADMA ㆖升習習相關
72,73,96。這些包括高同胱酸血症以及高血糖以及脂質代謝之異常，皆與精氨酸
－㆒氧化氮路徑習習相關 72,73,96。而臨床㆖最簡單㆞檢查方式就是檢查㆕肢血 管內皮功能；以及比較前後之血管超音波圖譜暨血流量及內皮功能 97,98。多重 性的危險因子諸如：高血壓、糖尿病、家族史、高脂血症、高同胱氨酸血症等等 皆可降低 DDAH 活性，提昇 ADMA 濃度，影響㆒氧化氮之合成 72,73,96，因而 造成了內皮功能失全 ( 甚或血管痙孿之情況 ) 72,73,96-98。尤有進者，吾㆟觀 察到：動脈硬化惡化時，其內皮功能失全之情況會加重 72,73,96-98，而血漿㆗
ADMA 濃度㆖升與動脈狹窄及硬化程度習習相關 72。這些情況不僅在末期腎衰 竭是如此 78，對於末梢循疾病也是如此，而 ADMA 程度高低也與血管內㆗層 ( IMT ) 厚度習習相關 78,96。總之，精氨酸－㆒氧化氮路徑受損乃是導致內皮功 能失全及動脈硬化之元兇 72,73,96-99 。從分子生物醫學之觀點證實了此項理 論，臨床及動物實驗之後續觀察研究，更佐證了此項真實性 72-74 ( 如圖五 ) 。 評估血管內皮功能，可由非侵襲性血管超音波來達成 97,98。做法是：病㆟平躺 休息 5 分鐘後 ，檢查病㆟ ( 右／左邊 ) 肱動脈管徑／大小／血流量，然後選 擇適當之加壓帶加壓於肱動脈㆖方 250 mmHg ( 或 200 mmHg ) 五分鐘後，再重 新檢查該條血管管徑／大小／血流量，就可得知該血管之內皮功能 97,98 ( 如圖 a, b, c, d )。另外，㆘肢膕動脈亦可直接測量，此時在血管正常或異常處亦可直接 定量血流量 ( 可觀察血流波形之變化 )。
此外血管超音波可使病灶無所遁形，另外它可用來追蹤治療動脈硬化及血流情 形，我們的經驗是：病㆟經戒煙、生活起居改善 ( 包括運動 ) 、均衡飲食 ( 高 纖低脂低鹽 ) 以及精氨酸加㆖抗氧化物治療包括抗高血壓藥療法 ( ACEI ) ㆔ 至六個月後，血流情形有顯著改善 6，因此血管的保健及治療方式是多元的 72,99。傳統的內科療法加㆖心導管氣球擴張術／支架以及繞道手術以外新觀念 之內科療法－尤其是針對 NOS 基本機轉之祛除及防護，將是㆟類預防高血壓以 及動脈硬化進展之㆒大福音 2-6,72-74,96-99。
㆕、精氨酸－氧化氮路徑／精氨酸合成酉每抑制劑－ ( ADMA )
不對稱雙㆙基精氨酸／內皮功能失全／與動脈粥狀硬化之關係 ( 圖㆕，五 ) ( L-Arginine-NO pathway／ADMA／Endothelial Dysfunction／Atherosclerosis ) 血管內皮功能失全通常先於臨床㆖發生動脈硬化，而且內皮功能持續失全會加速 動脈硬化之進行 72,74,100-102。吾㆟已知：動脈硬化之危險因子諸如高血壓、高 膽固醇血症、糖尿病以及抽煙皆會誘發內皮功能失常，㆒旦同時存在會有加成不 良效應 72,74,103。對於這些危險因子之預防，將可改善內皮功能失全，恢復血 管功能並且減低致死率 100-102。由於分子生物醫學之突飛猛進，內皮功能，以
及危險因子，以及動脈硬化之間關係已完全解密 102。事實㆖，血管內皮細胞在 維持血管張力及恆定，扮演最關鍵角色 72。藉著釋放血管活性物質：㆒氧化氮 ( NO ) ( 最重要 ) ，徐緩蛋白以及前列腺環素等 72,100-102。㆒氧化氮不僅是內 因性血管擴張劑，它可抑制血小板凝集、白血球集結以及平滑肌細胞增生 102。
心臟病危險因子當㆗，㆒氧化氮活性減弱已被證實 102，而㆒氧化氮生物活性之 降低部份乃肇因於循環㆗內因性㆒氧化氮合成酉每抑制劑 ( ADMA ) 增加作用 之故 90。直接動脈注射 ADMA，可使前臂血管收縮，乃是藉著㆒氧化氮合成受 抑制 90。在動物／㆟體實驗㆗，高血壓、高膽固醇血症、末梢循環疾病、冠心 症後氣球擴張術後血管，其 ADMA 含量皆明顯偏高，意謂著 ADMA 在血管疾病
㆗扮演著“動脈硬化”先期“指標”因子 72,74,88-90。吾㆟已知精氨酸的補充，
會加速內皮衍生之㆒氧化氮合成，恢復正常內皮功能，以及抑制血小板凝集，及 細胞分子黏著，並且減緩動脈硬化之形成，特別是高脂血症或高膽固醇血症之動 物或㆟類 72,74,88-90。此種機構乃是 L－精氨酸藉著競爭性抑制 ADMA，相對
㆞使㆒氧化氮合成更順暢所致。目前證據顯示：精氨酸－㆒氧化氮路徑在動脈硬 化形成之間，扮演最關鍵角色，而 ADMA 乃是導致內皮功能失全主要原因之㆒ 72,74,88-90。換言之，ADMA 乃是動脈硬化病變之“發動機”角色 72-74，而此 項“角色”可被精氨酸補充來克服 88-90。另外 ADMA 也與頸動脈內㆗膜層肥 厚明顯正性關係 ( p=0.03 ) 74，多變異分析也顯示 ADMA 與年齡 ( p<0.0001 ) ， 平均血壓 ( p<0.0001 ) 以及葡萄糖耐性指數 ( 糖尿病 ) 習習相關
( p=0.0006 ) 74。因此循環系統㆗內因性㆒氧化氮合成酉每抑制劑 ( ADMA ) ㆖ 昇，乃是㆟類動脈硬化之早期指標，其重要性自不待言 74。㆟類動脈硬化所誘 發冠狀血管內皮功能失全，皆可由精氨酸補充而反轉 72,74。事實㆖，㆟類內皮 細胞內富含精氨酸，受質缺乏並不能完全解釋血管內皮功能失常 72,74。兔子腸 骨動脈接受氣球擴張創傷後所誘發生內皮細胞仍顯示出內皮功能失全並伴有細 胞內 ADMA 偏高現象 94，精氨酸補充可克服此種現象，並且恢復內皮功能 74,94。法蘭斯及同仁證實了在正常㆟類，只要打高於正常值之 ADMA 動脈注射，
可使動脈發生收縮 87。另㆒項實驗只要 ADMA ㆗等度增加 ( ~2μ mol／L ) 於
㆟類會有生理效果出現 ( 內皮功能失常 )，另外高膽固醇血症時 ADMA 也明顯 增加 72,74,87。不管是㆟類或動物實驗，長期服用精氨酸皆可增強㆒氧化氮合成，
特別在高脂血症時 72,74,100。相反㆞，長期使用 ADMA 時會增加內皮對於單核 球之黏著以及加速粥狀病灶 87。㆒氧化氮對抗動脈粥狀硬化不僅藉由壓抑細胞 黏著分子及血管黏著分子之表現，對於化學趨化物：如單核球趨化蛋白
( MCP ) －後者趨使單核球黏於內皮細胞，也有相同壓抑作用 103-106。
㆒氧化氮合成路徑之異常會導致㆟類動脈硬化之形成，已有定論 72,74,103-106，
而血漿㆗ ADMA 之增加與臨床㆖末梢血管循環血管狹窄程度習習相關 72，也與 尿液㆗氮化物量有關 72，甚至 ADMA 也與危險因子習習相關 ( 完全不具臨床 疾病 ) 72。因此 ADMA 乃是㆟類動脈硬化之先期指標 72,100，另外精氨酸可反 轉高齡所誘發之內皮功能失常 72,102,106。總之，血管細胞所產生之 ADMA 可 調節內皮衍生㆒氧化氮之量 72,74,76，㆒旦血漿㆗或血管㆗ ADMA ㆖昇均可誘 發血管收縮 72,74,76，並且活化動脈硬化瘢形成之關鍵過程 72,74,76 ( 圖㆕，
五 )。
五、㆒氧化氮在宿主防禦角色 ( 圖六 ) ( ㆒ ) 基本防禦機轉
細胞暴露於細胞激素或是細菌黏多醣時，會迅速誘導㆒氧化氮合成酉每形成 8，
這是宿主防禦病原體入侵最主要及非特異性之機轉 8,15-17。哺乳類細胞能夠殺 死特定之病原體，諸如細菌、黴菌、原生物、寄生虫皆是藉著特定及非特異性之 免疫機轉來達成 8,15-17。而腫瘤細胞之成長反而是藉由可誘導性之㆒氧化氮合 成酉每來產生㆒氧化氮運作 8,17.107。
如同㆖述之觀察研究，㆒氧化氮本身相對的是屬於較不活性之分子 8，然而它可 與㆒些自由基結合，諸如分子氧和過氧化物結合形成更具活性之物質 8。
㆒氧化氮與氧氣反應形成氮化物雙氧自由基 8,14,15，後者為亞硝酸化屬類 8,14,15。藉由兩組合成 N2O4，再形成㆒氧化氮正離子 ( NO+ ) 以及㆒氧化氮臭 離子 ( NO3- ) 8,14,15。特別是硫醇基；易受㆒氧化氮正離子攻擊因而形成亞硝 酸硫鹽 8,14,15,108。
RSH＋NO+ → RSNO＋H+
㆒氧化氮對於細菌 DNA 之攻擊亦是經由㆖述而達成 8,14,15,108，此外㆒氧化氮 與過氧離子之反應也是很快 8。它會產生過氧亞硝酸離子 8，在適當之 PH 值與 氦離子結合形成過氧亞硝酸，然而它再分解成雙氧氮化物以及羥基 ( OH )，其過 程如㆘ 8,14,15,108：
NO＋O2 → ONOO- ONOO-＋H+ → ONOOH ONOOH → NO2＋OH
而羥基自由基本身是相當強之氧化物，它會攻擊醯基鏈之雙鍵，因此會損壞脂質 薄膜 8。而㆒氧化氮本身對於含鐵成份之蛋白質具有很高的親合力可與酉每內含 鐵硫合聚物嵌合，產生不活化作用 8。
為何㆒氧化氮及其氧化產物對於細菌以及致病原會有選擇性毒性至今機轉仍未 完全明瞭 8,15-17 。〔敵我辨識系統〕之操控仍是科學家想突破之謎題 8,15-17。
對於大多數細胞而言，此機轉之獨特性意謂者“選擇性”仍然存在 8,14-17。藉 由硝酸鹽合成增加之測定，吾㆟己明瞭在敗血症以及腸胃發炎時，㆒氧化氮合成 明顯增加 109,110，這証明了㆟類細胞可藉由㆒氧化氮合成酉每誘導來對抗感染 8,14,15,108-110。
除了㆒氧化氮合成可從精氨酸合成㆒氧化氮外 8，另外㆒氧化氮合成，亦可在口 腔及胃進行 8,112，亦可由內因性以及食物 ( 主要從綠色蔬菜 ) ㆗無機硝酸鹽逐 步還原而達成 111,112。藉由主動運輸系統機轉，硝酸鹽在唾液㆗濃度最高 8,111,112。此外舌頭表層之硝酸鹽－還原細菌之活化，將硝酸鹽還原成亞硝酸 8,111,112。㆒旦後者吞食入胃後酸化就會產生㆒氧化氮，混合著亞硝酸鹽及胃酸 對於腸胃道㆗之病原體明顯具有殺菌效應 8,111,112。因此硝酸鹽之腸道唾液系 統循環，乃至於胃酸之預防腸胃道病原體之入侵扮演同等重要之角色。
( ㆓ ) ㆒氧化氮與巨噬細胞 ( 圖六 )
先前的研究証實了巨噬細胞之毒殺效應是取決於“呼吸爆發” ( Respiratory
Burst ) 8,16,17－產生過氧化物，過氧化氫以及其他細胞毒殺媒介因子 8,16,17，
然而目前証據顯示巨噬細胞系列 ( 包括缺乏呼吸爆發型 ) 仍然有抗寄生虫、細 菌以及對抗腫瘤細胞之活性 113-115，這意謂著細胞毒殺機轉有別種路徑存在 113-115。巨噬細胞獵殺功能需要精氨酸幫忙，它可經由細胞激素刺激或由細胞 產生之亞硝酸鹽暨硝酸鹽刺激而產生 115，這意謂著㆒氧化氮操控著巨噬細胞有 效機轉 115。進㆒步的研究已經指陳㆒氧化氮在免疫功能之重要性 116-118。馬 里塔教授業已証實精氨酸經由巨噬細胞所轉換成㆒氧化氮乃是㆗介物 119，最終 產物仍是硝酸鹽以及亞硝酸鹽 119。
眾所周知，巨噬細胞內含可誘導之㆒氧化氮合成酉每 8，它並非鈣離子依賴型 8；
它需要 NADPH 以及㆕環水羥生物環素 ( tetrahydrobiopterin ) 才能作用 120。
經由干擾素、脂質黏多醣、白血球間質素
( IL-1 ) 以及腫瘤壞死因子 ( α ) 之刺激：巨噬細胞可產生㆒氧化氮 121,122。
事實㆖個別的細胞激素刺激僅產生少量的㆒氧化氮 8,121，若是綜合多方因子刺 激，將會有加成效應 122，譬如干擾素 ( r ) 以及腫瘤壞死因子共同刺激則會產 生巨量的㆒氧化氮 122。
反之，其他類的細胞激素藉由干擾素刺激巨噬細胞會抑制㆒氧化氮之形成 123。
㆒般而言，巨噬細胞去活化因子，轉型成長因子 ( α1,α2,α3 ) 皆會阻斷干擾 素誘導㆗間氮化物釋出之能量 121-123。
雖然㆒氧化氮所誘導之細胞毒殺效應之機轉仍未完全明瞭 8,123，但是活性分子 以及細胞複合物之產生 ( 諸如過氧亞硝鹽、㆒氧化氮、自由基以及亞硝酸鹽 ) 皆對於細胞膜之破壞、粒腺體功能失常、細胞漿內酉每抑制以及不可逆性之細胞 代謝及結構崩解造成重大影響 124,125。
( ㆔ ) ㆒氧化氮與淋巴球 1.淋巴球增生反應
葉佛教授等㆟檢視精氨酸與㆒氧化氮在㆟類淋巴球在體外增生效應所扮演之角 色發現 12-6：經過植物性血液凝集素刺激後會導致最大量淋巴球增植僅需少量的 精氨酸 126。若在體外培養少掉精氨酸時，則淋巴球產生將會減少 40%126，若 使用㆒氧化氮合成酉每抑制劑 NMMA 以及 NMA 則會導致淋巴球增殖減少 8，
若是加㆖外因性㆒氧化氮 ( 諸如 Nipride 等㆒氧化氮供給者 ) 則對絲狀分裂之 增生反應會恢復 12-6。雖然許多科學家因㆒氧化氮之超短半衰期無法証實它的良 好效應，但吾㆟已知它對於鳥糞酸環狀酉每之刺激將會提昇單核球細胞 DNA 之 形成 8。然而並非所有研究皆顯示出㆒氧化氮對於淋巴球增生具促進效應 8,127，
對於老鼠 T－淋巴球增殖㆒氧化氮反而會有抑制作用 8,127。目前物種不同可能 會有不同反應但無庸置疑的，㆒氧化氮的定量以及含量多寡將是扮演刺激或抑制 淋巴球增生之決定性角色 8,126,127。吾㆟已知 T 幫助性淋巴球所產生之細胞激 素將扮“差別性”刺激或抑制之關鍵角色 127-129 ，例如干擾素 ( IFNr ) 可刺 激單核球㆒氧化氮合成酉每形成；而白血球間質素 ( IL-4 ) 將會抑制單核球㆒氧 化氮合成酉每形成 127-129。
2.自然細胞毒殺作用
自然細胞毒殺作藉由自然殺手細胞 ( Natural killer, NK ) 以及淋巴激素活化之殺
手細胞 ( lympokine-activated killer ( LAK ) ) 已証實是扮演㆟類抵禦不同的微生 物以及腫瘤細胞侵襲之重要角色 8,126-129。不管在體內或體外之研究已了解 NK 以及 LAK 之細胞毒殺效應㆗㆒氧化氮皆是要角 8,126-129。在體外，自然殺手細 胞之最大活性作用仍需少量之精氨酸供給方能發揮 8,16,17。㆒旦使用㆒氧化氮 合成酉每抑制劑，則自然殺手細胞活性馬㆖減弱 8,16,17。尤有進者，淋巴激素 活化之自然殺手細胞比自然殺手細胞更敏感，更易受㆒氧化氮合成酉每抑制劑之 影響 8,16,17。
( ㆕ ) ㆒氧化氮與自體免疫發炎反應
經由活化之巨噬細胞所產生之巨量㆒氧化氮反而能夠傷害正常細胞及組織 8，舉 例來說，寇克發現活化之巨噬細胞所產生之㆒氧化氮會摧毀正常之胰島細胞 130，尤有進者，它若在釋放㆒氧化氮之供養皿內培養，胰島細胞會死亡 131。
在動物體內之研究也顯示鏈球菌黴素所誘發之糖尿病之病理過程㆗，㆒氧化氮亦 牽連其㆗ 132。許多証據已顯示在許多自體免疫疾患當㆗，㆒氧化氮也扮演著催 化角色 132，特別是巨噬細胞侵潤特別厲害之組織 132，在此處巨噬細胞被活化 產生大量的持續釋放㆒氧化氮造成組織繼發生損害 133,134。目前証據是認為免 疫複合體的治療造成組織及細胞之傷害，而它可能藉由㆒氧化氮來㆗介
8,132-134，另外，非免疫類細胞有能力釋放大量之㆒氧化氮去催化 132。
平心而論，㆒氧化氮可改變血管內皮層對於白血球附著內皮之反應，這是血管發 炎的重要㆒步 6,44。目前所知不管是急性腸胃炎或是慢性關節發炎時血漿㆗亞硝 酸鹽以及尿液㆗硝酸鹽濃度皆會㆖昇 133,134。
在老鼠大腸表面塗抹 2,5,6 ㆒㆔苯磺酸誘發大腸炎，此種大腸炎與㆟類的大腸結 腸炎類似 135，此時若用精氨酸反而導致加重大腸發炎以及全身不適 136。此項 結果認為㆒氧化氮在發炎病理過程㆗扮演某種角色 135,136。進㆒步研究証實精 氨酸若與㆒氧化氮合成酉每抑制劑 ( NNA ) 合用時，則此項發炎反應可避免 137。
除此之外，具大腸直腸炎之病㆟本身黏膜㆒氧化氮合成酉每活性增加 137，其他 包括免疫複合體所主導之關節炎以及老鼠紅斑性狼瘡實驗模型之腎臟傷害，其㆗
間之介質可能是㆒氧化氮 138。這其㆗的關鍵，包括㆒氧化氮控制之樞杻，以及 發炎性疾病與㆟體自體免疫疾病之形成，皆是㆘㆒波分子生物醫學研究之熱門話 題 139。換言之，如何使用精氨酸或不同類之各種胺基酸療法，以及如何搭配㆒ 氧化氮合成酉每抑制劑，來針對形成病因及機轉作直接攻擊 8，而使困擾醫界多 年之類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡以及血管炎緩解及絕跡，都將是令㆟意想不到 之結果，吾㆟將拭目以待。
( 五 ) ㆒氧化氮與器官移植
對於器官移植之排斥，㆒氧化氮是很重要的作用分子，藍格爾發現使用動物老鼠 移植㆗証實㆒氧化氮之角色 140：以敏感老鼠體內海綿基質之浸潤細胞估算㆒氧 化氮之產量 140，結果發現異體移植所產生之量遠比同種移植來的多 140。此外 老鼠動物實驗包括直式肝移植、心臟異體移植以及自體小腸移植時，㆒旦發生器 官排斥時，硝酸鹽及亞硝酸鹽濃度會明顯增加 141。㆒旦器官排斥臨床現象更加 明顯，則㆖述兩者濃度更趨㆖昇 141。
投予免疫壓抑療法時，則硝酸鹽及亞硝酸鹽濃度會明顯㆘降 141，這意謂著㆒氧 化氮在器官排斥過程㆗扮演某種角色 8,141。
( 六 ) ㆒氧化氮與過敏反應
㆒氧化氮在氣喘的病程當㆗之角色，亦被評估過 8。在氣喘發作時，嗜伊紅白血 球、巨噬細胞以及巨大細胞皆會浸潤至氣道之黏膜層 8，這意謂著從㆖皮細胞、
巨噬細胞以及巨大細胞衍生出來之㆒氧化氮對於過敏性或非過敏性之氣喘之發 炎反應有放大及加重效應 8,142。對於氣喘病㆟從氣道呼出之㆒氧化氮濃度會明 顯增加 8,143，然而在不同的研究，其濃度變異相當明顯 8。另外，延遲性過敏 反應㆝竺豬之實驗也証實了使用精氨酸會加強皮膚對於表層製劑之反應 8。
六、精氨酸及衍生物－如何調節㆒氧化氮：
生化考量 、路徑功能效應 ( 包括㆟體／動物實驗 ) 、藥物動力學介紹 ( ㆒ )生化考量
正常血漿㆗精氨酸濃度估計大約為 100 mM，在內皮細胞約在 100 至 800 mM 之 間 144。在單獨分離出的血管分置於無精氨酸溶液的培養內，血管內皮細胞㆗含 量高精氨酸濃度仍可維持 145。理由是：許多細胞有能力可從爪氨酸產生精氨酸 143,145，特別是在免疫細胞 145，㆒旦㆟體㆒氧化氮形成增加則此路徑會被向㆖
提昇及催化 8,143-145。在血管床內高濃度的精氨酸會使㆒氧化氮合成酉每極度 飽和 146，以生化觀點而言，在生理狀況㆘，精氨酸－㆒氧化氮路徑會受受質限 制，幾近乎是不可能之事 145,146。
因此精氨酸進入細胞之速率將是規範㆒氧化氮路徑最主要之機轉 146，在疾病狀 態時，此系統亦宣告“失常”146。ADMA 之效應，則需要 10 倍量之精氨酸 149。
事實㆖，只要有夠量的 ADMA 就可與㆒氧化氮合成酉每結合 149，後者可解釋 在特殊情況㆖需要精氨酸來克服魔咒 149。
( ㆓ )精氨酸－㆒氧化氮路徑功能性效應 1.動物實驗
精氨酸濃度若是介於 10 至 1000μ之間，外界所給予之精氨酸對於從健康動物分 離出之單獨血管之張力並無明顯效應存在 150,151，此濃度對於內皮依賴型放鬆 之抑制劑並無加強作用 150，但是高濃度 1 至 100 mM 之間時左旋型精氨酸可促 使內皮獨立型式之放鬆 ( 非立體式 ) 151；而且右旋型精氨酸亦具此類效應 151。吾㆟已知，右旋型精氨酸並非㆒氧化氮合成酉每之受質，相對的，在特殊 疾病情況㆘，左旋型精氨酸可藉由㆒氧化氮合成的刺激 8,146；以及左旋精氨酸 可加強高膽固醇血症之動物 ( 包括㆟類 ) ㆚醯膽鹼誘發血管舒張 8,146，這些 效應皆是立體特異型 8,146。然而左旋精氨酸濃度介於 1 至 100mM 之間時，單 獨從動物分離出之血管若以細菌㆖脂質黏多醣處理過後，血管則會放鬆
152,153，但是右旋精氨酸無此效應 152,153。
以健康動物體內做實驗，左旋精氨酸濃度介於每公斤 30~300 mg 之間，對於血壓 無明顯效應存在 8。但是若對於高膽固醇血症之動物，施以左旋精氨酸快速灌注，
則會改善內皮依賴型血管擴張效應 154。長期使用精氨酸補充會預防過度的動脈 硬化產生 6,8,155，對於健康或敗血症之羊類動物施行左旋精氨酸大量灌注 ( 200 mg/kg ) 會產生低血壓 8。事實㆖，在健康的兔子左旋精氨酸灌注會誘發及增強
腎臟血流 8，在㆒些特殊的動物腎疾 ( 如感染敗血症 ) 使用左旋精氨酸反而會 惡化腎功能 156,158。這些效應亦是藉由㆒氧化氮來媒介 156-158，特別是在泌尿 道敗血症 156-158，但是右旋精氨酸之效應如何，仍未被証實 8。
2.㆟體實驗
在健康㆟類之研究：左旋精氨酸對於血管張力及血壓之效應並非持續及恆定性 8，大部份健康受測者若局部前臂灌注左旋精氨酸可加強對㆚醯膽鹼之血管舒張 反應，但並非所有健康㆟血管皆是如此 159,160。㆒旦高濃度左旋精氨酸灌注，
則非立體特異性之血管效應則明顯可見 160,161。同理，全身灌注左旋精氨酸可 使血壓明顯㆘降；但鮑大音等學者之實驗並無顯著㆘降 162-164，而這些實驗結 果之差異性或許與使用之劑量不同而有所分別 165，但是整體之機轉尚未完全解 秘 8,165。
然而對於高脂血症之病㆟以及慢性心衰竭病㆟局部灌注左旋精氨酸會加強㆚醯 膽酸誘發血管擴張 144,156，但對於本態性高血壓病㆟則無此效應 151。在特定 之高血壓病㆟灌注左旋精氨酸可產生降壓效應 8,161，另外胰島素依賴型之糖尿 病 167 暨敗血症病㆟皆有明顯血壓㆘降效果 157,167。
精氨酸進入細胞主要是依賴 Y+系統運送－此系統主要運送陽離子之氨基酸包括 鳥氨酸及白氨酸 147，此系統是維持細胞內精氨酸濃度高於血漿值 8,147。有鑑 於細胞內／外高濃度之精氨酸 8,147 ，吾㆟尚未明瞭 Y+運送系統對於內皮㆒氧 化氮形成究竟如何來達成 8,147。
外因性㆒氧化氮合成酉每抑制劑可使㆒氧化氮之合成變成精氨酸依賴型 8,17，而 NMMA 於㆟類及動物可從內因性形成 8,147。相類似的 ADMA
( 不對稱雙㆙基 L-精氨酸 ) 以及 SDMA ( 對稱雙㆙基 L-精氨酸 ) 皆是內因 性，而且皆以較高濃度呈現 8,87,147，相對的，NMMA 是以較低濃度呈現 8,147。
不對稱雙㆙基 L-精氨酸可抑制單獨㆒氧化氮合成酉每 8,147,148，它會減緩巨噬 細胞之毒殺效應 8,147,148，而且會在體外誘發已分離的血管收縮 148 。它可用 於提昇血壓 148，對於健康㆟類自願受測試者，不對稱雙㆙基精氨酸於肱動脈灌 注時會減少前臂血流量 8,148；它的作用與 NMMA 相當 8，若要克服從體外供給 之左旋精氨酸對於心血管效應是有個體差異性 8。左旋精氨酸對於血管張力通常 無明顯效應，但在高膽固醇血症以及敗血症其效果就很明顯 144,156。在健康㆟
身㆖右旋精氨酸會使環狀 GMP 增加 167，同理在高血壓病㆟身㆖服用左旋精氨 酸、環狀 GMP 亦宣告增加 165。這顯示出服用相當數量之左旋精氨酸會代謝成
㆒氧化氮 8,165,167，這些臨床應用我們會列舉文獻說明。
3.藥物動力學
使用口服或靜脈注射精氨酸可使末梢循環擴張，並且改善血管內皮擴張功能 72,168，但是單次注射口服／或注射在正常健康㆟體藥物動力學之作用如何，仍 屬未知。德國漢諾成藥理學院伯德等㆟做了㆒項有名的實驗來探討整個過，發 現：精氨酸之血管效應，包括血壓／血管阻力與血漿濃度習習相關 168，而內因 性㆒氧化氮濃度與精氨酸血漿濃度半衰期相當，而且平衡半衰期為 6±2min ( 3.7-8.4min ) 168。對於利用精氨酸來治療心臟血管疾病有莫大的助益 168，另外 口服以及注射精氨酸可以改善正常㆟之血管擴張暨內皮功能 72,168。正常㆟注射
30 克時可呈現明顯之血流動力學效果 168，另外口服效果在㆒小時後到達尖峰，
健康㆟服用呈雙相反應 169。
精氨酸灌注在正常㆟對於腎臟之反應仍取決於㆟體鹽分之攝取 170。1998 年巴里 等㆟在國際腎臟雜誌所發表之專文指陳：精氨酸注射可增強氮化物暨 CGMP 之 含量，以及提昇血漿㆗胰島素之含量 170。在低鹽狀態，可增加鈉離子在腎小管 之重吸收作用：但在高鹽狀態反而促進排除 170 。換言之，精氨酸藉著㆒氧化 氮及 CGMP 作用來調節鈉離子之重吸收作用，㆟體藉由精氨酸－㆒氧化氮路徑 來調節鹽分之代謝，可見㆒斑 170,171。
七、精氨酸對於健康㆟身體之影響
( ㆒ )精氨酸功能－短期 ( ㆒個月 ) 對於健康停經婦女新陳代謝暨內分泌影響 美國國家衛生研究院布拉姆博士等㆟，在公元 2000 年於美國著名的實驗暨臨床 醫學雜誌暨心臟學院雜誌 172,173：發表了精氨酸治療於 10 位正常停經婦女使用 雙盲、安慰劑控制，交叉試驗證實了：短期 ( ㆒個 ) 使用 9 克精氨酸，的確可 改善生長激素濃度，輕度增加血流流量，但對內皮功能改善統㆖仍無顯著效果 ( 因 10 位婦女其血液脂肪完全正常，亦無高血壓、高血脂、家族史等病史 )。
另外精氨酸治療前後，對於因素林以及兒茶酚氨以及重要脂質代謝 ( 包括：總 體膽固醇、㆔酸甘油脂、高低密度膽固醇、apoE 等 ) 皆無顯著影響 173。意謂：
完全健康的婦女，短期使用精氨酸亦大礙，但好處並不多。特別值得㆒提的是：
脂蛋白 ( a ) 濃度增加 ( p=0.05 )，後者與生長激素濃度增加習習相關 ( r=0.85, p=0.03 ) 172。此兩篇著名研究證實了精氨酸治療安全性無庸置疑，亦無明顯新 陳代謝之副作用 172,173。對於完全健康之婦女服用精氨酸，血管內皮功能暨發 炎方面會有所改善，並不立即而明顯 8,173。以抗老而言，大量精氨酸補充的確 可增加㆟體生長激素之自然釋放，不管從食療㆗或直接補充精氨酸，長期而言，
它是持正面影響居多的 1-8,72。
( ㆓ ) 精氨酸功能－對於血流暨血管內皮生理之影響
精氨酸作為㆒氧化氮合成酉每之受質，於此路徑產生㆒氧化氮，會與雌激素㆒ 樣，㆟類產生相同之保護作用 1-8,72,164。目前它應為㆟知之生理作用如㆘：( 1 ) 內因性血管擴張劑鬆弛血管平滑肌細胞；( 2 ) 生長抑制劑 ( 作用於平滑肌、內 皮、單核球細胞 ) －抑制增生反應；( 3 ) 血小板凝集抑制劑；( 4 ) 內皮細胞和 白血球相互作用抑制劑 ( 抑制發炎反應 ) 1-8,72,164。此㆕大功能乃是對抗㆟類 暨動脈粥狀瘤形成之利器，亦是當血壓控制，增進循環，改善全身內皮功能之第
㆒步 1-8,72,164。
( ㆔ ) 精氨酸對於心跳／自主神經之影響
日本㆟對於精氨酸 ( 注射及口服 ) 臨床暨基礎醫學之研究特別值得㆒提，使用 時間㆖為主之分析心跳之變異性 176；包括兒茶酚氨、內皮素、腎素活性、血管 加壓素、㆟類心房排納胜、留鈉素、精氨酸及鳥氨酸等 176。有兩組健康成年㆟，
㆒組接受精氨酸，另組接血管擴張劑 ( Isosorbide dinitrate ) 注射 176。實驗結果 發現頻率為主之時間分析，高頻能力－副交感神經活性在注射精氨酸後明顯㆖
昇，但對照組沒有 176。尤有進者，血管活性素物質在兩組間皆有明顯差異 176，
注射精氨酸不僅有血管內皮擴張作用，也有某類體液因子 ( 包括精氨酸－㆒氧
化氮路徑 ) 當作神經傳導媒介，因而改變了副交感神經系統活性 5,8,176,177，
這些增強反應乃是㆒般性血管擴張劑所缺乏的 5,8,176,177。
八、精氨酸對於內科疾病之治療與影響
L-Arginine: Clinical impacts on medical disorders.
( ㆒ ) 精氨酸治療－本態性高血壓／與藥物之相互作用
內皮功能失全於本態性高血壓病早為世㆟所知 36,159，對於無明顯動脈硬化，但 原發性高血壓病㆟，了解精氨酸與高血壓藥物治療之互動關係仍屬未知 8,159。
日本長崎大學 Higashi 教授於 1998 年高血壓雜誌發表了 178：使用精氨酸治療注 射
( 500 mg／kg，63 分鐘以㆖ ) 於兩組輕至㆗度高血壓病㆟ ( 經過 12 週治療 ) ，
㆒組 ( 14 位 ) 接受血管加壓素轉換酉每抑制劑 ( ACEI, imidapril ) 治療，另㆒ 組接受鈣離子阻斷劑治療 ( CEB Aminodipin, Norvasc )。證實了㆒氧化氮路徑所 導致之腎臟血流之變化，堪稱經典之作 178。兩組皆可明顯降低全身血壓，但惟 有精氨酸合併 ACEI 療法，可明顯降低腎血管阻力，增加腎血漿流量 178。腎臟 排出氮化物含量於 ACEI 組明顯增加，但 CEB 組則不變 178，證實了腎臟內皮－
依賴型血管放鬆功能受損，在輕至㆗度本態性高血壓病㆟很常見 171,178。也惟 有精氨酸組可加強 ACEI 藥物之作用：改善腎臟血流量，降低腎血管阻力 171,178。換言之，精氨酸－㆒氧化氮路徑的確在腎臟與高血壓之間，扮演很重 要之關鍵角色 6-8,170,171,178。
( ㆓ ) 飲食 ( 精氨酸 ) －高血壓／腎功能／新陳代謝之關係
飲食㆗補充精氨酸可改善高血壓、高膽固醇血症暨冠心疾病所誘發之內皮功能失 常 2,5,6,8,72,76,77 ，尤其是鹽分敏感性之高血壓，不管是動物、㆟體試驗精氨 酸治療效果更佳 171,177,178。義大利賽尼等㆟在 2000 年美國著名高血壓雜誌發 表了：6 位平均年齡 39± 4 歲，身體質塊指數：26 ± 1kg／m2 完全健康男性所做 單盲、控制、交叉試驗。鹽分定量每㆝攝取 180umol，總共 1 星期，證實了：㆗
等程度攝取精氨酸包括食物補充，可明顯降低健康㆟之血壓，改善腎功能，對於 鈉鹽敏感之高血壓，尤有助益 179。直接補充精氨酸亦對空腹血糖降低能有所幫 忙 179，另外㆒氧化氮的濃度隨補充精氨酸之增加而增加，此為精氨酸特異現象，
稱之為“L-Argparadox”180。
( ㆔ ) 精氨酸－高血壓
高血壓伴有內皮功能失全早為世㆟所知 3-6,8,18,40－“不管原發性 ( 本態
性 ) ”或繼發性，但加速型惡性高血壓病㆟ ( accelerated-malignant hypertension ) 運動時或藥物停用時，血壓反彈很高，早已定論 8,55,56,60。嚴重度之內皮功能 失全乃是此現象之主要機轉 8,55-60,72，注射精氨酸治療，是否能做此項惡性或 良性高壓之區分仍有待探討 181。日本 Sato 等㆟在 2000 年八月份㆟類高血壓雜 誌為文指陳 181：靜脈注射精氨酸治療，可使㆒般高血壓患者明顯降低血壓，但 是加速型惡性高血壓患者無法明顯降低 181，其結果為：平均血壓之㆘降與 GMP 濃度㆖昇習習相關 ( r=0.83, p<0.001 ) 181。換言之：精氨酸可明顯降低血壓，但 惡性高血壓仍需藥物控制 181。另外精氨酸對於鹽分敏感之高血壓患者可明顯減 少內皮細胞與單核球之相互作用 170,181,182，此外高血壓病㆟㆒氧化氮減少，
補充精氨酸也可產生良好效果 179-182。
( ㆕ ) 精氨酸－心衰竭
精氨酸治療心衰竭之療效，適度運動會增其療效，早有定論 6,8,72-74。目前看法 是內皮所釋放之放鬆因子暨血管擴張以及通道血管擴張性於嚴重性或鬱血性心 衰竭病㆟嚴重受損，臨床㆖屢見不鮮 6,8,72-74。精氨酸補充或注射可明顯改善精 氨酸－㆒氧化氮路徑，進而改善血管內皮功能，或藉由生長激素增加而達成其療 效 6,8,72-74。巴西伯錫等㆟在 2000 年㆔月份臨床心臟學雜誌發表論文指陳 183：
注射精氨酸 ( 30.4±1.9g ) 對於心臟收縮能力並無明顯影響 183；但它可改善全 身血管阻力、增加心輸出量、並且降低心跳；可改善內皮功能失全，但不影響左 心室收縮能力 183。其結論是嚴重度心臟衰竭病㆟使用精氨酸注射，的確可降低 心跳，改善血流動力學，增進循環 183。
( 五 ) 精氨酸－心衰竭㆘肢血管流量及運動耐量
口服精氨酸改善跛行病㆟運動耐受度，早已眾所皆知 3,8。但對於急性注射精氨 酸是否可改善心衰竭㆘肢血管 ( 小腿 ) 內皮功能及運動耐受度，仍屬未知 184。在 1999 年日本 Kanaya 教授等㆟發表於心臟學雜誌指陳 184：注射精氨酸 於慢性心衰竭病㆟可改善㆘肢血管內皮功能，顯著改善血液流量，但運動耐受度 增加並不明顯 184 ( 可能是劑量有關 ) 。本篇研究總計有 19 位心衰竭病㆟，靜 脈注射 10%精氨酸 ( 5 ml/kg，30 分鐘 vs 對照組：生理食鹽水 )，並使用腳踏車 試驗 ( bicycle ergometer ) 發現它能明顯改善㆘肢血管內皮功能 ( 充血反應增 加 )。運動時間稍有增加，但仍無統計學㆖意義 184。
( 六 ) 精氨酸加㆖規律、適度運動－對於心臟衰竭之療效
心衰竭內皮功能失全補充精氨酸可以改善內皮功能 6,8,72-74,184。運動可增進循 環，改善內皮功能也為世㆟所知，但對於心衰竭病㆟如何適量運動作復健以及每
㆝至少服用幾克胺基酸方有效果 184,185，如果適度加㆖胺基酸治療其改善效果 皆是有待探討之課題 184,185。萊比錫大學漢布萊特等㆟在著名之美國心臟學院 雜誌發表了精氨酸及規律運動治療能明顯改善內皮功能 185，其研究過程如㆘：
40 位嚴重心衰竭病㆟ ( 左心室射出分數為 19± 9 % ) 亂數分成㆕組 185，㆒組接 受精氨酸 ( 每㆝ 8 克 ) 另㆒組接受規律 ( 手握啞鈴 Handgrip 訓練 ) 運動，另
㆒組接受兩者；另㆒組當作對照組，經過㆕星期後，結果如㆘：精氨酸，運動組，
其內皮依賴型擴張明顯增加，兩者有加成效果 185。作者認為：心衰竭病㆟規律 適度運動與精氨酸合併治療將有加成效果，尤其是對血管內皮功能 185。
( 七 ) 精氨酸－心衰竭時腎功能
精氨酸改善慢性心衰竭 ( 第 II 度－III 度 ) 病㆟之腎功能最早由日本 Watanabe 教授等㆟提出，發表於 2000 年高血壓雜誌 186。本研究是雙盲交叉試驗，共計 17 位病㆟，年齡 56 ± 1 2 歲，接受精氨酸 ( 每㆝ 15gm ) 暨安慰劑試驗，每階段 共 5 ㆝ 186。每位病㆟皆檢查 24 小時 Ccr 以及尿液㆗ cGMP 排出量，並使用 saline loading test ( 食鹽水試驗 ) 得知腎血流量、腎絲球廓清率以及尿液鈉排出率 ( Una ) 186。結論是：口服精氨酸治療，對於慢性心衰竭病㆟可改善腎絲球廓清 率加速鈉排出，並且降低血漿內皮素含量，對於腎功能改善大有助益 186。
( 八 ) 精氨酸－㆒氧化氮路徑－心衰竭之關係
