成大研發快訊 - 文摘
成大研發快訊 第九卷 第六期 - 2009年七月三日
[ http://research.ncku.edu.tw/re/articles/c/20090703/1.html ]
Eps8 是治療大腸直腸癌的新標靶
呂增宏
國立成功大學醫學院藥理學研究所 tzengleu@mail.ncku.edu.tw
M.-C. Maa, J.-C. Lee, Y.-J. Chen, Y.-J Chen, Y.-C. Lee, S.-T. Wang, C.-C. Huang, N.-H.
Chow, and T.-H. Leu (2007) Eps8 facilitates cellular growth and motility of colon cancer cells by increasing the expression and activity of focal adhesion kinase. J.
Biol. Chem. 282,19399-19409
E
ps8是一個銜接蛋白(adaptor),其為EGF受體及Src酪胺酸激 酶的共同受質。Src不但可以磷酸化Eps8,而且可以調控其蛋白表 達。當Eps8在老鼠的纖維母細胞過量表達時,可以造成細胞的癌 化。更重要的是,在Src主導的致癌過程中,Eps8蛋白量的增加是 扮演一個很重要的角色。此外,Eps8同時也是一個F-肌動蛋白 capper (F-actin capper),其可調控Rac的活性及以肌動蛋白為基礎 的細胞移動。大腸直腸癌是十大癌症之一,而且無關乎性別,也是全世界的主要致死腫瘤之一。有報導指出Src及FAK
(亦為Src受質)蛋白量的增加或活性的增加與大腸腺癌進展到具侵襲力之大腸惡性腫瘤相關。雖然Eps8 在細胞增生與位移的角色已充分釐清、建立,但其如何影響人類腫瘤的發展則不得而知。要回答這個問 題,我們將能表達非特異性siRNA或eps8 siRNA的載體送入大腸直腸癌細胞:SW620及WiDr中,取得對 照組細胞及Eps8表達量減少的細胞。Eps8減少時會造成癌細胞生長速度的下降,在軟膠瓊脂中不能形成 聚落以及動物中腫瘤形成的減緩。有趣的是,將這些Eps8量減少的細胞予以提高後,上述現象都得到改 善。Eps8量的減少會造成Src 酪胺酸-416、Shc 酪胺酸-317的磷酸化減少,同時血清誘增的FAK酪胺酸- 397與-861 磷酸化的降低。令人驚異的是,Eps8可以經由mTOR/STAT3絲胺酸-727磷酸化來增加FAK的蛋 白量。由於用人為的方式,強勢在Eps8量少的細胞內增加FAK的量時,可以恢復因Eps8量少而降低的細 胞生長及移行,故我們結論Eps8所造成的細胞增生及移行有部分原因是FAK參與之故。
和Eps8在細胞增生及移行居關鍵地位一致的是在人類大腸直腸癌的病人檢體中常發現晚期病人的Eps8有 過量表現的情形。同時,在這些腫瘤檢體內常發現Eps8與FAK表達量有同步增加的情形,而這與Eps8能 誘發FAK表達的結論是一致的。既然Src可以增加Eps8蛋白量,而Eps8又可以增加FAK表現量,因此我們 推論Src、Eps8、FAK三者之間的調控、依存,是促成大腸直腸癌發生的原因(如圖一)。在此模型下,
Eps8過量表達不僅透過mTOR-STAT3途徑增加FAK及cyclin D1的量,而且也增加了Src與FAK的活性。同 時,由於Src的活性上升更增加了Eps8表達及FAK的活化,造成了大腸癌細胞的不正常分裂與移行的能 力。這樣的不斷循環反應也因此加速了大腸直腸癌的惡化。因此,當Eps8的量減少時,整個循環就可能被 抑制,而降低了大腸直腸癌細胞的增生與位移的能力。我們的研究結果指出尋找降低Eps8表達量的物質是 開啟了嶄新治療大腸直腸癌的一扇門。
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圖一: Eps8、Src、與FAK在人類大腸直腸癌的形成機轉模式。(參考J. Bio. Chem. 282, 19399-19409, 2007)
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