聯絡人：張天鈞 通訊處：100台北市中山南路7號 台大醫院內科部
從腫瘤轉移機轉談甲狀腺未分化癌藥物治療之進展
花士哲1 盧介祥1 張天鈞2
1嘉義基督教醫院 內科部內分泌新陳代謝科
2台大醫院 內科部代謝內分泌科
前言
癌症的死亡原因，絕大多數 (約90%) 病人 是死於轉移，而非腫瘤本身。腫瘤要成功地轉 移至遠處，盡其所能要運用各種策略以完成下 列幾個步驟：(1) 脫離原腫瘤並移行 (migrate) 進
入血液或淋巴系統 ( intravasation )、(2) 定位及 辨認要移轉的目標位置並轉出血液或淋巴系統 ( extravasation )、 (3) 建立好轉移基地，並長成 新的腫瘤。由於目前分子醫學的進步，愈來愈 瞭解癌轉移的機轉，也開發出愈多的標靶藥物
摘 要
絕大多數癌症是死於轉移而非腫瘤本身，因此瞭解轉移的機轉是現今很重要的研究課 題。早在十九世紀，有一位Paget學者，提出一個種子與土壤的假說 (seed and soil hypothesis) 來解釋轉移現象，即擴散的癌細胞如種子，必須有適合其生長的特殊土壤（目標器官），才 能成功順利地長成而轉移腫瘤。癌細胞病理上，猶如寄生蟲，需要依賴並利用宿主環境，才 能自我存活。腫瘤為了成功轉移，本身會運用各種策略，除了血管新生作用之外，還有其它 機轉，比如由上皮細胞轉型成間質細胞（epitheilial-to-mesenchymal transition, EMT）以更具 移行力和侵犯力，也能適應各種不同環境轉換不同細胞形態的高度可塑能力。而腫瘤與其所 處的宿主微環境（microenviorment），包括纖維母細胞、免疫細胞和胞外間質等，都有緊密 的交互作用，也會決定並影響腫瘤轉移的進程。關於癌細胞為什麼會轉移到特定的目標器官
，近來有研究證據支持細胞激素及其對應受體，類似發炎機轉的理論。也有研究提出癌症幹 細胞的觀念。甲狀腺未分化癌為一有高轉移率與死亡率的癌症，傳統的治療方式包括手術、
放射線治療、化學治療或其合併治療，效果非常不理想，病患經診斷後平均只能存活三個 月。透過對於癌轉移機轉的更多認識，現在有許多分子標靶的藥物研究進行中，在人體試驗 上的效果令人期待。
關鍵詞：癌症轉移（Cancer metastasis）
機轉（Mechanism）
甲狀腺未分化癌（Anaplastic thyroid cancer, ATC）
標靶療法（Target therapy）
來對抗癌症。
甲狀腺未分化癌是最難治療的甲狀腺癌，
也是存活期最短的癌症之一，雖然放射線療法 有效，但病人卻容易因轉移而死亡，因此若能 了解轉移的機制，並加以抑制，甲狀腺未分化 癌的治療就會變得較為容易。
癌細胞轉移運用的多種策略
1.上皮細胞轉型成間質細胞 (epithelial-to- mesencymal transition, EMT )
癌細胞為了會變得更具有侵犯(invasive- ness) 和移行的能力，進而遠處擴散(dissemi- nation ) ，轉移細胞會與原腫瘤脫離細胞間 的連結，也會由原本上皮細胞 (epithelial cell) 的 表 面 的 分 子 標 記 及 細 胞 特 質 轉 換 成 間 質 細 胞 (mesenchymal cell）的型態，如表一所列，
這現象稱為 epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)1-3。
不同的腫瘤類型會有不同侵犯周邊組織的 型式4，組織學上發現主要有兩大類型。第一種 類型為單一細胞侵犯型（single cell invasion），
在腫瘤周邊組織會發現單一或散落的癌細胞。
第二種類型為集體細胞侵犯型（collective cell invasion），即發現癌細胞成群結集在一起，而 非單獨行動。第一種單一細胞侵犯型主要會以 類纖維母細胞（fibroblast-like）或類白血球細胞 (leukocyte-like)模式在胞外間質（extracellula
matrix, ECM）上移行。類纖維母細胞模式具有下 列幾個特性：（1）像纖維母細胞的型態、（2）
細胞間連結消失、（3）侵犯能力及細胞與胞外 間質的交互作用較強，例如細胞表面表現較多 的integrin和蛋白質水解 （proteases）、（4）細 胞分裂能力低5。黑色素細胞瘤（melanoma）即 屬此型2，會在 ECM上挖隧道前進。相反地，類 白血球細胞像阿米巴式（ameboid）的移動，和 胞外間質的交互作用較弱，不需要依賴蛋白質 水解 分解 ECM，而是靠自己能變形通過 ECM 上的隙縫而前進6，有些血液腫瘤和神經內分泌 腫瘤（如肺小細胞癌）等2即屬此類。
集體細胞侵犯型即侵犯組織的癌細胞仍保 留細胞彼此間的連結。而這集合細胞中，比較 特殊的是位於侵犯前端（invading front）的細胞 群，它們細胞表面會表現較多的integrin，和 ECM有較強的連結，也有較多能分解胞外間質 的matrix metalloproteinase（如MT1-MMP、
urokinase plasminogen activator（uPA）、uPA receptor、MMP-2等）7。這現象與胚胎發育過程 中的型態發育機轉可能相仿。
2.癌細胞之可塑性（Tumor cell plasticity）
癌 細 胞 的 可 塑 性 很 強 ， 是 指 它 為 了 完 成 轉移的目的，可以在不同的環境中轉換成不同 的細胞型態，除了前面所提到的EMT，間質 細胞的型態也會因所處的環境中有蛋白質水解 抑制劑，而轉換成不需依賴水解 的阿米巴
表一：上皮細胞與間質細胞的差異性
上皮細胞 間質細胞
表面分子標記 細胞特質 表面分子標記 細胞特質
E-cadherin Epithelial N-cadherin Fibroblastic Cytokeratins Nonmotile Vimentin Motile
ZO-1 Noninvasive NCAM Invasive
Occludin Anoikis (apoptosis triggered
Snail Scattering by lack of attachment to a
substrate)
Desmoplakin Polarized Twist Anoikis resistance Fibronectin Low proliferation MMP-2, -3, -9 Nonpolarized Integrin α
v
β6Adapted from Yilmaz M, Christofori G, Lehembre F. Distinct mechanisms of tumor invasion and metastasis. Trends Mol Med 2007; 13: 535-41.
細胞型態。所以癌細胞有能力依所處的微環境 (microenvironment)不同，而去轉換不同的侵犯 模式，比如處在不同的抗癌藥物的環境下8。當 抵達要轉移的目的地時，穿出血管後，間質細 胞 型 態 又 可 以 轉 換 成 原 來 上 皮 細 胞 的 型 態 (mesenchymal-to-epithelial translation, MET )9，生 成新的腫瘤。
3.宿主微環境（microenviorment）的重要性 病 理 學 上 ， 癌 症 病 理 其 實 跟 寄 生 蟲 很 類 似 ， 需 要 依 賴 並 利 用 宿 主 環 境 ， 才 能 自 我 存 活。腫瘤為了自己轉移成功，除了可能有EMT 和能適應各種不同環境的高度可塑性等機轉，
腫瘤與其所處的宿主微環境(microenviorment)，
包括纖維母細胞、免疫細胞和胞外間質等，都 有緊密的交互作用，也會決定和影響腫瘤轉移 的進程。例如有許多研究發現把低度轉移能力 的癌細胞曝露在有致癌轉移訊號的微環境中，
會轉變成有高度的侵犯和轉移能力10-16。而不同 個 體 基 因 的 差 異 性 也 會 造 成 不 同 的 宿 主 微 環 境，微環境中致癌和抑癌因子的差異，會影響 到腫瘤的轉移能力17,18。
胞 外 間 質 中 的 纖 維 母 細 胞 在 癌 轉 移 上 也 有很重要的角色。纖維母細胞會分泌許多間質 (matrix)，而胞外間質的構成內容可能會決定腫 瘤會轉移到那個器官19。例如 fibronectin堆積的 增加可以做為導引轉移的訊號20。轉移處胞外 間 質 內matrix metalloproteinases和matrix metalloproteinase inhibiors濃度的消長也會影響 到腫瘤是否會轉移21,22。
4. 細胞激素（cytokines）
免疫細胞會被吸引到發炎的地置，是因為 細胞和發炎位置間有細胞激素與細胞激素受體
（receptor）互相吸引的作用力存在23。而目前仍 然不太清楚癌細胞為什麼會轉移到特定的目標 器官，有各種嘗試解釋的假說，較多的證據支 持把發炎機轉的『細胞激素（cytokines）與細胞 激素受體（cytokine receptors）交互作用』用在 解釋轉移機轉，即癌細胞會運用許多種細胞激 素來告訴它要轉移到何處24。以乳癌細胞為例，
細胞表面會表現很多如 CXCR4和 CCR7等細胞 激素受體，而發現乳癌常轉移的器官，也表現
較多的會相吸引的細胞激素如 CXCL12/SDF-1α 和CCL21/6kine等25。胃癌和攝護腺癌的轉移也 被發現有互相作用的細胞激素及其相對應受體
的存在26,27。腫瘤細胞會分泌血管內皮生長因子
VEGF（vascular endothelial growth factor）、
TGF-β、TNF-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等細胞激素來誘導肺部內皮細胞表現 S100A8及S100A9等 chemoattractants來幫助癌細 胞轉移28。但相反地，如果目標器官無法表現相 對應的細胞激素或相對應受體，轉移就不會成 功29。因此，目標器官上間質細胞所表現的激素 或相對應受體，能控制轉移速率30。
5.癌細胞轉出血管（extravasation）
癌細胞會黏附在血管內皮細胞，之後再移 行出血管而侵入周邊組織。其分子機制迄今仍 不甚清楚。可能的機轉是：（1） 癌細胞會與內 皮細胞上的特定表面受體結合、（2）血小板的 協助角色。血循中的癌細胞會利用血小板來躲 避α-腫瘤壞死因子的毒殺而增加存活度31，並幫 助腫瘤栓塞至遠端的小血管。血小板也可以促 進癌細胞在與內皮細胞黏附之後的血管新生作 用，如此可以促進轉移腫癌的生長32-35。在動物 實驗上，也發現阿斯匹靈可以抑制癌之轉移，
可能是因降低癌栓塞的發生率和血管新生作用
36-38。許多腫瘤癌細胞會過度表現血管內皮生長
因子，是最重要的血管新生因子，會增加血管 內皮細胞的通透性，促進癌細胞的轉出血管39。 6.癌症幹細胞(cancer stem cells)
早在1889年，Paget40提出一個種子與土壤的 假說(seed and soil hypothesis)來解釋轉移現象，
即擴散的癌細胞如種子，必須有適合其生長的 特殊土壤(目標器官)，才能成功順利地長成而轉 移腫瘤。Paget的假說現在有愈來愈多研究證據 的支持。近年來發現，癌症進展過程中，轉移 癌細胞並非是晚期才會出現的，而是在很早期 就 有 了 。 有 研 究 指 出 可 能 有 癌 症 的 幹 細 胞 (cancer stem cells)或初發細胞(cancer-initiating cells, CIC)的存在，和幹細胞類似，它們具有自 我更新(self-renewal)的能力且會形成腫瘤。原發 的腫瘤上可能有一群CIC的細胞，會離開原腫瘤 而扮演像種子的角色到遠處長成轉移腫瘤41,42。
CIC形成的機轉可能是源自：(1)正常幹細胞的癌 化(oncogenic transformation)、(2)前驅細胞 (progenitor cell)的轉型突變、(3)癌細胞與幹細胞 的融合(fusion of cancer cells with stem cells)、(4) 癌細胞轉成未分化型態(dedifferentiaton of cancer cell)42。癌症幹細胞的存在，目前研究者已經在 血癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌、腦癌 等癌症找到證據43-47。若能找到並深入瞭解各種 癌症其幹細胞之特性，癌轉移之治療會有極大 的突破性發展。
7.血管新生(angiogenesis)
血管新生(angiogenesis)在正常人體生理上，
比如胚胎發育、傷口癒合、女性月經週期等，
都有極重要的角色。在腫瘤的生長與轉移機轉 上，血管新生也同樣有很重要的角色。隨著腫 瘤長大，它不再只依靠滲透作用來獲取養分，
必須透過血管新生作用來供給。血管新生機轉 是個精密調控的動態平衡，包括腫瘤與微環境 的交互作用。血管新生因子〔如VEGF, basic fibroblast growth factor (bFGF), epidermal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), placental growth factor (PlGF), matrix metalloproteinases (MMPs)〕和內生性的抑制血 管 生 成 因 子(如thrombostatin, angiostatin, tumstatin)會彼此交互作用來抑制血管新生。腫 瘤若突變失去抑癌基因(如P53)或是處於缺氧或 發炎的環境中，便會刺激血管新生。內皮細胞 會受到刺激而增生並移行至腫瘤內部並形成新 的腫瘤血管。腫瘤也會過度分泌 VEGF, VEGF還 會使骨髓的內皮細胞前驅細胞增生移行並分化 成血管內皮細胞48。同時，源自造血幹細胞的單 核球細胞和巨噬細胞除了分泌血管新生因子之 外，也會分泌蛋白質水解 去構築新的腫瘤血 管網絡。
腫瘤的新生血管和正常血管不同，它非常 曲折，有大小不一的管徑和分支分流。而管壁 細胞是腫瘤細胞與內皮細胞的組合，管壁外圍 的平滑肌細胞缺乏內皮細胞並擁有高度複製能 力和分泌血管新生因子，包括VEGF49,50。雜亂的 血管分支和動靜脈分流會增加缺氧壓力，也會 促進血管新生51和血管通透性增加52。血管壁基
底膜的不連續相連接和缺乏良好的淋巴循環，
常 會 造 成 腫 瘤 的 過 高 組 織 壓 力(interstitial pressure)49，會影響抗癌藥物的作用。
甲狀腺未分化癌藥物治療新進展
絕 大 多 數( 9 0 % ) 罹 患 甲 狀 腺 未 分 化 癌 (anaplastic thyroid cancer, ATC)的病人於診斷時 就已經有腺體外擴散現象，而且75%在病程中會 有遠處轉移53,54。ATC不管腫瘤體積大小、是否 有淋巴或遠處轉移，致死率均非常高。美國癌 症聯合會(AJCC)都將它歸為Stage Ⅳ55。目前的 治療方式包括手術、放射線治療、化學治療或 其合併治療，但效果非常不理想，病患經診斷 後平均只能存活三個月。由於超過一半的ATC 病人在確診時已有癌轉移，因此化學治療的角 色是很重要的，過去臨床上常用doxorubicin的單 一 療 法 ， 目 前 療 法 會 使 用 多 種 藥 物 組 合 (如 cisplatin、bleomycin、melphalan、paclitaxel等)，
但迄今仍無有效的療法，基礎醫學目前對於甲 狀腺癌，包括ATC，致癌分子機轉有愈來愈多 的瞭解，也因此有愈來愈多的分子標靶藥物陸 續投入活體外、動物或人體的研究與試驗，簡 介 各 類 型 標 靶 藥 物 與 研 究 最 新 結 果 ， 整 理 如 表二：
1.以 Ras蛋白導向之訊息傳遞路徑阻斷劑 細胞生長訊息傳遞路徑tyrosine kinase-Ras- Raf-MEK之異常活化可發生於約七成的甲狀腺 癌，因此為重要的標靶治療目標56。
其中關鍵步驟之一，Ras蛋白要依附到細胞 膜上需要一種稱為 "脂肪酸轉移酵素"（farnesyl protein transferase, FPTase）將Ras蛋白質脂化
（farnesylation），才能進行接下來的訊息傳 遞。脂肪酸轉移酵素抑制劑，如manumycin，即 是抑制Ras蛋白質的脂化，使得這樣的訊息傳導 不容易進行，達到抑制癌細胞的效果。不論是 m a n u m y c i n 單 獨 使 用 或 協 同 p a c l i t a x e l 、 doxorubicin、cisplatin等傳統化療藥物試驗，於 活體外研究顯示能抑制ATC細胞株生長57。於活 體腫瘤異種移植老鼠(xenograft mouse model)研 究， manumycin與paclitaxel合併使用能使抑制 ATC腫瘤生長和血管新生58。
另一作用標靶位置是抑制 Raf kinase的活性，
如 Sorafenib (Bay 43-9006)。活體腫瘤異種移植 老鼠研究顯示亦能使抑制 ATC腫瘤生長和血管 新生59。目前有針對 ATC與已轉移甲狀腺乳突癌 之phase II臨床試驗進行中，但結果尚未發 表。
2.酪胺酸激 抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors) 甲狀腺癌會表現過量的 receptor tyrosine kinase (RTK)，如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、表皮生長因子 (epidermal growth factor, EGF)等，這與腫瘤血管 新生作用發生有密切相關。
使用拮抗VEGF的單株抗體，Bevacizumab (avastin)在活體腫瘤異種移植老鼠研究顯示能抑 制ATC腫瘤生長60。 另 一 酪 胺 酸 激 抑 制 劑 Gleevec(imatinib, ST1571) 於活體外細胞株研究
有爭議61,62，但目前有進行中的phase II 臨床試
驗。而 EGF receptor tyrosine kinase抑制劑，如 Gefitinib(Iressa, ZD1839)，雖然於活體外細胞株 研究單獨使用或合併 Gleevec，能抑制ATC63-67， 但在 phase II 臨床試驗結果還是令人失望68。 AEE788能雙重抑制EGF受體及VEGFR受體酪胺 酸激 活性，於活體外細胞株研究顯示能抑制 生長並誘使凋亡，在活體腫瘤異種移植老鼠研 究中單獨使用或合併paclitaxel顯示均能抑制ATC 腫瘤生長69。
3.血管新生抑制劑(antiangiogenic agents) Combrestatin A4 phosphate(CA4P)是與 tubulin結合的蛋白質，能干擾血管新生。不論在 活體外細胞株70、活體腫瘤異種移植老鼠研究70、 phase I 臨床試驗71均 顯 示 有 很 好 抑 制 ATC的 效果，但 phase II 臨床試驗結果尚未發表。
表二：目前治療甲狀腺未分化癌，實驗上(in vitro或 in vivo或臨床試驗)的有效藥劑
類別 機轉 藥劑名 參考文獻
以Ras蛋白導向之訊 抑制脂肪酸轉移酵素 Manumycin in vitro57
息傳遞路徑阻斷劑 in vivo58
抑制Raf kinase Sorafenib (Bay 43-9006) in vitro59Phase II trial 結果尚未發表 酪胺酸激 抑制劑 拮抗VEGF的單株抗體 Bevacizumab (Avastin) in vivo60
抑制EGF receptor Gleevec (imatinib, ST151) in vitro61,62Phase II trial
tyrosine kinase 進行中
抑制EGF receptor Gefitinib (Iressa, ZD1839) in vitro63-67Phase II trial
tyrosine kinase 結果無效68
雙重抑制EGF受體及 AEE788 in vitro & in vivo69 VEGFR受體酪胺酸激
血管新生抑制劑 與tubulin結合之蛋白 Combrestatin A4 in vitro & in vivo70 phosphate Phase I trial 結果有效71 細胞凋亡誘發劑 阻滯細胞週期促凋亡 Aplidine in vivo72
抑制Integrin ligase QLT0267 in vitro73 in vivo73 抑制Proteasome Bortezomib in vitro74 抑制Rho蛋白的geranylgeranylation Lovastatin in vitro75 熱休克蛋白90抑制劑 抑制細胞生長訊息傳遞 17-AAG in vitro76
組織蛋白去乙醯 抑制調控細胞生長分化 FK228 in vitro77
抑制劑 基因的轉錄 SAHA in vitro78
促癌細胞分化 機轉未明 Lovastatin in vitro79
4.細胞凋亡誘發劑(apoptosis-inducing agents) Aplidine能抑制癌細胞蛋白質和DNA合成、
停滯於細胞週期G1 phase、並誘發細胞凋亡。
Aplidine於活體腫瘤異種移植老鼠研究上顯示能 抑制 ATC腫瘤生長72。
Integrin ligase是參與中介細胞生長與生存 的訊號，在一些癌細胞會被過度表現。QLT0267 是透過抑制integrin ligase進而抑制癌細胞生長並 誘發凋亡，在活體外細胞株和活體腫瘤異種移 植老鼠研究顯示能抑制 ATC73。
Ubiquitin-proteasome 路徑是細胞內分解蛋 白質之主要路徑。Bortezomib能抑制 proteasome 在活體外細胞株研究顯示會促使ATC凋亡74。
Lovastatin為3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，一種史他汀類降 血脂藥，透過抑制Rho蛋白的geranylgeranylation，
於活體外細胞株研究顯示會促使ATC凋亡75。 5.熱休克蛋白90抑制劑(heat shock protein 90 inhibitors)
熱休克蛋白90是一能穩定生長因子受體及 其訊息傳遞分子的伴護蛋白(chaperone)。透過抑 制熱休克蛋白90，能抑制細胞生長的訊息傳遞 進 而 導 致 細 胞 死 亡 。1 7 - A l l y l a m i n o - 1 7 - demethoxygeldanamycin (17-AAG)為熱休克蛋白 90抑制劑，在活體外細胞株研究發現能誘使 ATC細胞死亡，但非凋亡76。
6.組織蛋白去乙醯 抑制劑(Histone deacetylase inhibitor)
組 織 蛋 白 去 乙 醯 能 使 細 胞 核 染 色 質 緻 密 化 ， 抑 制 調 控 細 胞 生 長 分 化 基 因 的 轉 錄 。 FK228為組織蛋白去乙醯 抑制劑，在活體外 ATC細胞株研究發現能抑制生長77。另一組織蛋 白去乙醯 抑制劑 Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)，活體外 ATC細胞株研究亦發現能 抑制其生長78。
7.促癌細胞分化劑
促進ATC自未分化轉變成較高之分化程度，
將可減少其轉移機率及有利於使用原子碘來做 較有效的治療。Lovastatin於活體外 ATC細胞株 研究發現能促進其分化79。
8.基因治療(gene therapy)
喪失抑癌基因p53或其功能是甲狀腺分化癌 轉成未分化癌的重要機轉。利用腺病毒攜帶p53 基因引入未分化癌細胞株，活體外及動物活體 研究發現可恢復對傳統化療藥物的反應80。 9.清除癌症幹細胞(cancer stem cell eradication)
傳統的癌症發生理論，即所謂的 "多重階段 致癌模式(multi-step carcinogenesis model)，而癌 症幹細胞的致癌理論是因癌症幹細胞可以自我 更新而不斷複製，以提供源源不絕已分化的癌 細胞。癌症幹細胞的存在，目前研究者已經在 血癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌、腦癌 等癌症找到證據43-47。近來也有愈來愈多研究支 持甲狀腺癌幹細胞的存在81，雖然目前還不太清 楚其特性，但如果將來能直接選擇對準癌幹細 胞的抗癌藥物，再配合傳統藥物治療後，將使 癌細胞沒機會再復發，大大地增加治癒率，為 未來最具潛力的研究方向。
結語
癌症的進程，從原發腫瘤的生長至最終遠 處轉移的發生，中間各個步驟的分子機轉已經 不再像一個黑箱，而是愈來愈清楚了。標靶藥 物的開發，除了血管新生的抑制劑之外，未來 應會有更多針對腫瘤的基因表現、抑制EMT、
抑制intravasation或extravasation、改變宿主的微 環境、改變或干擾相關的細胞激素或其對應受 體、抑制癌症幹細胞的產生等各種不同機轉。
以甲狀腺未分化癌為例，已有學者發現PPAR gamma agonists (rosiglitazone和ciglitazone)能誘 發細胞發生EMT某種程度的逆轉82，不要轉成有 高度侵襲和轉移性的間質細胞型態。根據Paget 在十九世紀(1889)提出的『種子與土壤假說』40， 我們希望能發展新療法去破壞種子，阻止種子 的散播，防止適合種子生長的土壤形成。
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The Mechanism of Cancer Metastasis and Advances in Potential Treatment for
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Shih-Che Hua1, Chieh-Hsiang Lu1, and Tien-Chun Chang2
1Department of Endocrinology and Metabolism, Chia-Yi Christian Hospital;
2Department of Endocrinology and Metabolism, National Taiwan University Hospital
