∆ Plasma glucose level (mg/dl)

(1)

１

第一章緒言

隨著社會的高度發展與生活水平的提高，糖尿病已繼腫瘤、意外、腦血管、心臟病之後的第五大疾病，糖尿病之併發症甚多，包括高血壓、心臟病、腦梗塞、神經及視網膜病變等。近幾年研究發現，

糖尿病患者之葡萄糖代謝失常，會導致體內高度糖化終端產物

（advanced glycation endpruducts，AGEs）增加^（^1,2^），並造成記憶能力及學習操作障礙之現象，此與老年痴呆症之臨床表徵相同，而老年痴呆症之病因甚多，如：Alzheimer’s disease、Parkinson’s disease 及糖尿病…等。老年痴呆症是一種隨著年齡增長而引起的腦神經退化疾病，

屬於廣泛性腦機能障礙，對於人的記憶、人格、行為和情緒均有影響。

已知之致病因子及腦內代謝變化，包括：腦血循降低、葡萄糖代謝失常及蛋白質變性，進一步形成 AGEs，形成癡呆症患者之三大組織病理特徵：神經元纖維纏結、老年斑及顆粒性小體。因此，在動物研究上，我們利用 streptozotocin^（³^）誘導大鼠，造成高血糖、記憶能力及學習操作障礙之模式來模擬此病症。研究發現，學習記憶與腦內葡萄糖代謝的變化有關，體內之 glucose 使用率增加，會使得腦內血醣濃度上升，增加腦內能量之供給，活化腦內神經系統，所以，血糖之多寡應與學習記憶之能力有密切之關聯性^（⁴^）。

而中醫學之衰老理論，主在「腎虛」、「脾虛」及「氣血兩虛」；

在老年癡呆症之用藥中，亦以益腎溫陽、滋陰補血及健脾益氣等方劑之使用率最頻繁。因此，本研究將六味地黃丸、補中益氣湯、知柏八味丸、歸脾湯等四種中藥補益劑進行水抽取後，以水迷宮來評估其對

(2)

２

streptozotocin 誘發高血糖鼠所造學習障礙之前處理或治療效果，同時亦測定標準葡萄糖耐受性，血中葡萄糖，insulin 及腦內單胺濃度之變化，以其了解上述方劑在 streptozotocin 誘發高血糖鼠學習操作障礙作用與 glucose、insulin 及單胺濃度的關係。

(3)

３

第二章總論

第一節補益劑之文獻考查

凡滋補人體氣血陰陽之不足，或可醫治虛證之方劑，稱為補益劑或補養劑^（⁵^）。其主要作用為人體全部機能如正常且平衡，人即健康，

中醫理論將此種狀況稱「陰陽調和」。陰與陽如失去平衡，及陽過剩或陰不足，可使其發生病態。此種失調有陽實陰虛、陰虛陽實兩種。

不足者則補之，過剩者則瀉之，此係失調實之治療原則。對陰不足的補劑稱為補陰劑（肝、腎之虛）；對陽不足的補劑則謂補陽劑（脾、

肺、心之虛）。而補益之方法主要有氣虛、血虛、陰虛、陽虛四種。

有補氣、補血兩補、補陰、補陽、清暑益氣，陰陽平補、溫中去寒等類別。本論文就補氣之補中益氣湯、補血之歸脾湯、補陰之六味地黃丸及知柏八味丸三類各擇一到二方，予以探討其補益劑之藥理動物實驗，以求其滋補之原理與應用所在。

一、六味地黃丸之文獻考察

（一）六味地黃丸之方劑學考查

六味地黃丸是治療人體陰虛一切疾病之良藥，補益命門真水之專劑。無論小兒，成人凡屬腎肝陰虛者，用之皆可獲效。其在近代廣泛地運用於內、外、婦、兒等多科疾患，尤其對於多種棘手的慢性頑固性或消耗性疾病，用之有恆，猶有殊功。

(4)

４

六味地黃丸出典於宋代醫家錢乙小兒藥證直訣•卷下諸方^（⁶^），其由熟地黃、山茱萸、乾山藥、澤瀉、牡丹皮、白茯苓所組成，全方具有滋補肝腎的功效，主治肝腎陰虛，虛火上炎所致腰膝痠軟，頭目胘暈，

耳鳴耳聾，盜汗遺精，或骨蒸潮熱，或手足心熱，或消渴，或虛火牙痛，

舌燥喉痛，舌紅苔少，脈細數。紅爐點雪• 卷三^（⁹^）指出“六味丸古人制以統治痰火諸證，又謂己病未病，並宜服之。此蓋深得病之奧也。何則，

痰火之作，始于水虧火熾金傷，絕其生化之源乃爾。觀方中君地黃佐山茱、山藥，使以茯苓、牡丹皮、澤瀉者，則主益水清金敦土之意可知矣。

蓋地黃一味為補腎之專品，益水之主味，孰勝此乎。而山藥者，則補脾之藥品。已脾氣實則能運化水穀之精微，輸歸腎臟而充精氣，故有補土益水之功也。而山茱萸、茯苓、丹皮，皆腎經之藥，力助地黃之能。其澤瀉一味，雖曰接引諸品歸腎，然方意實非此也。蓋茯苓、澤瀉皆取其瀉膀胱之邪。古人用補藥，必兼瀉邪。邪去則補藥得力。一避一闔，此乃玄妙。後世不知此理。專一于補。所以久服必致偏勝之害。六味之設，

何其神哉”。

茲將六味地黃丸相關之獻整理如下：

朝代•作者出典主治組成

宋•錢乙小兒藥證直訣^（⁶^）腎怯失音，囪開不合，神不足，

目中白睛多。

熟地黃八錢、山茱萸、乾山藥各四錢、

澤瀉、牡丹皮（去

(5)

５

皮）、白茯苓各三錢

宋•陳自明校注婦人良方^（⁷^）腎虛發熱，作渴，小便淋祕，

痰壅失音，咳嗽吐血，頭目暈眩，眼花耳聾，

咽喉燥痛等症

熟地黃八兩、山茱萸、乾山藥各四兩、

澤瀉、牡丹皮（去皮）、白茯苓各三兩

明•程鳳雛慈幼新書^（⁸^）小兒年大，頭縫開解不合，腎氣不足，腦髓空虛。

地黃八兩、山茱萸

（去核）、山藥各四兩、澤瀉、牡丹皮、

白茯苓各三兩明•張洁仁朮便覽^（¹⁰^）婦人陰血不足

無子，形體瘦弱無力，腎氣久，

久新憔悴，寢汗發熱，五臟齊損，遺精便血，

消渴淋濁

熟地黃八兩、山茱萸肉、乾山藥各四兩、

澤瀉、牡丹皮（去皮）、白茯苓各三兩

清•汪訒庵湯頭歌訣^（¹¹^）腰酸足軟，足跟痛，小便淋利，

遺精夢泄，頭暈目眩，自汗盜汗，亡血，消渴，尺汗虛大

熟地黃八兩、山茱萸、山藥各四兩、澤瀉、牡丹皮（去皮）、

茯苓各三兩

清•顧松園顧氏醫鏡^（¹³^）腎水不足，發熱作渴，氣壅痰咳，頭暈目眩，

熟地黃八兩、山茱萸、乾山藥各四兩、

澤瀉、牡丹皮、白茯

(6)

６

眼花耳聾。苓各三兩。若作湯飲，則小其劑

清•喻嘉言醫門法律^（¹⁴^）下焦躁熱，小便澀而數腎氣虛，久新憔悴，

寢汗發熱，五臟齊損，瘦弱虛煩，骨蒸下血，

自汗盜汗等症。

懷熟地八兩、山茱萸肉、乾山藥各四兩、

澤瀉、牡丹皮（去皮）、茯苓各三兩

趙賢齊中醫成方典^（¹⁵^）諸虛百損，形體瘦弱，四肢無力，腎氣虛損多睡少食，骨蒸勞熱作渴，腰疼耳鳴，淋漓。

熟地黃八兩、山茱萸、山藥各四兩、澤瀉、牡丹皮、茯苓各三兩

(7)

７

（二）六味地黃丸藥理學作用文獻考察

本方主治的陰虛證本質，通過研究已有所闡明，其是一種涉及多系統、器官功能及形態異常的全身性疾病，如已發現患者有腎上腺皮質等內分泌腺的不同程度的退變、萎縮，乃至功能紊亂，交感神經功能偏亢，能量代謝增高，細胞免疫功能低下，血流及微循環異常‥‥等，其藥理作用及現代臨床運用如下：

1. 抗腫瘤作用：實驗證明，本方具有抗腫瘤作用，其中對於鼻咽癌有一定之療效^（¹⁶^），而對於甲狀腺腫瘤之改善效果則特別顯著

（17）

。並能對抗氮芥（nitrogen mustards）一些化學放射療法，所產生的副作用有減輕的效果^（^18,19,20^）；尤其對白血球下降之功效特別明顯

（21）

。

2. 調節免疫功能作用：對於細胞免疫功能的抑制，在調節免疫系統方面，經證實六味地黃丸可提高細胞免疫功能，具顯著之免疫增強活性^（²²^，²³^）。六味地黃丸對於正常或病理狀態下的免疫功能均有不同程度的改善作用，一般認為可能是與免疫細胞的功能活性有關，

刺激抗體產生和補體的分泌，並經由預防免疫器官的萎縮和重量的減輕等途徑來發揮其作用^（¹⁷^）。

3. 糖尿病防治作用：一般糖尿病患，長期接收胰島素的治療後，會出現耐受性，或造成肝、腎的損傷之副作用，基於這理由，我們使用中醫臨床常用的糖尿病治療有效方，六味地黃丸來加以探討

（24-25）

，而此方對於血糖方面之調節，是近年來研究的一個重點。在動物實驗中發現本方具有治療糖尿病的功效，且不具副作用^（²⁶^）；經

(8)

８

六味地黃湯治療後的糖尿病大鼠，心肌中過氧化脂質明顯降低，表示六味地黃湯有利於防治糖尿病伴隨心肌病的病人^（²⁷^）。

4. 抗衰老作用：衰老發生的原因至今尚未完全明瞭，其學說眾多，有衰老體細胞突變說、基因調節說、密碼限制學說、蛋白質變

性說、自由基的產生等，而根據自由

基學說，衰老主要與自由基

及超氧化岐化（superoxide dismtase；SOD）系統活性有關，而在人體外細胞培養的老化模式來探討六味地黃丸抗衰老機轉，發現本方可以提高細胞之 SOD 及 GSH-Px（glutathione peroxidase）酵素活性，

並推論藉由提升 SOD 酵素活性而清除自由基以達抗衰老療效^（²⁸^）。 5. 降血脂作用：高脂血症多以頭暈、胸悶、倦怠乏力、舌苔厚膩‥‥為主要之臨床表現，屬中醫“濕阻”範疇。現代藥理動物實驗研究證明，六味地黃丸能降低高脂血症鼠血清中膽固醇和甘油三脂的含量^（²⁹^），而實際用於臨床上亦獲得滿意的療效^（³⁰^）。

6. 學習記憶障礙改善作用：按本所之研究發現^（³¹^），六味地黃丸能改善藥物所誘發之學習獲得及記憶鞏固等不同形式之記憶障礙作用。

除了上述之外，六味地黃丸尚有保肝之作用^（³²^）、降血壓^（¹⁷^）、

提高精子活動力^（³³^）等，雖然此方有如此廣泛關之是在研，但究

於學習與記憶方面之探討卻不多，故就針對這方向來進行本實驗的研究。

(9)

９

二、補中益氣湯之文獻考察

（一）補中益氣湯之方劑學文獻考查

補中益氣湯出自金元•李東垣之內外傷辨惑論^（³⁴^）中，是臨床最常用的方劑之一。方中黃耆大補肺脾元氣，升陽舉陷，益氣固表為主藥，人參、白朮、甘草健脾益氣，輔助黃耆共成補中益氣之功。升麻升舉清陽，柴胡疏達少陽三焦氣機，助黃耆共呈升陽舉陷之效，陳皮利氣醒脾，使補氣而無氣滯之弊，當歸養血調肝，使柴胡疏肝而不損及肝血，全方共蓁健脾益氣，升陽舉陷之功。茲將與補中益氣湯相關之獻整理如下：

金元 • 李東

垣內外傷辨惑論

（34）

飲食勞倦、心火亢甚

黃耆、炙甘草各五分、人參（去蘆）、

升麻、柴胡、橘皮、

當歸（酒洗）、白朮以上各三分

明•徐春圃古今醫統大全

（35）

內傷門

治內傷勞役、元氣下陷、發熱、

一切內虛、口不知味、四肢無力、倦怠嗜臥、

蒸蒸發熱。

黃耆、人參各一錢、

升麻、柴胡各兩分、

陳皮、炙甘草各五分、當歸、白朮各七分

(10)

１０

（35）

虛損門

治勞倦傷脾、胃氣下陷、發熱不退、飲食無味、

四肢無力以動、言語懶發。

黃耆、人參各一錢、

升麻、柴胡各兩分、

陳皮、炙甘草各五分、當歸、白朮各七分

明 • 張介

賓景岳全書^（³⁷^）治勞倦傷脾、中

氣不足、清陽不升、外感不解、

體倦食少、寒熱虐痢、氣虛不能攝血等證。

黃耆（炒）、人參、

炙甘草、白朮（炒）

各錢半、生麻、柴胡各三分、當歸一錢、

陳皮五分

明 • 吳

琨醫宗粹言^（³⁸^）治工作勞力、讀

書刻苦、勤政傷神、肌飽失節、

此數者俱發熱、頭痛、惡寒、身強體痛。

黃耆（蜜炙）、人參

（去蘆）各錢半、當歸（酒洗）、白朮各一錢、升麻、柴胡各五分、陳皮八分、甘草各七分

清 • 顧松

園顧氏醫鏡^（³⁹^）治勞倦傷脾、中

氣不足、惡食溏泄、日漸消瘦。

人參、黃耆、白朮各一錢、甘草、當歸、

橘紅各七分、升麻、

柴胡各五分清 • 沈

金

鰲沈氏尊生書^（⁴⁰^）治內傷氣虛內

汗

黃耆、人參、白朮、

炙甘草、升麻、柴胡、陳皮、歸身

(11)

１１

清 • 徐靈

胎醫書全集^（⁴¹^）治陰虛內熱，頭

痛口渴，表熱自汗，不任風寒，

脈洪大。心煩不安，四肢困倦，

懶於言語，無氣以動，動則氣高而喘。

黃耆（炙）、人參、

雲朮各錢半，炙甘草、升麻、柴胡、陳皮各五分、當歸一錢、加生薑三片、大棗兩枚

清•吳謙醫宗金鑑^（⁴²^）治陰虛內熱，頭痛口渴，表熱自汗，不任風寒，

脈洪大。心煩不安，四肢困倦，

懶於言語，無氣以動，動則氣高而喘。

黃耆、人參、雲朮、

炙甘草、升麻、柴胡、陳皮、當歸、加生薑三片、大棗兩枚

清•李用梓證治彙補^（⁴⁴^）治脾元下陷，精氣不統血而遺精。病後扶元勝邪。

炙甘草、升麻、柴胡、陳皮、當歸

清•林佩琴類證治裁^（⁴⁵^）治勞倦內傷，中氣久虛，精微不化。

人參、甘草各一錢、

白朮、陳皮、當歸各五分、升麻、柴胡各三分、黃耆錢半、薑、棗

(12)

１２

清•武之望濟陰綱目^（⁴⁶^）治形神勞倦，或飲食失節以致脾為虛損。清氣下陷，發熱頭痛，四肢倦怠，

心煩肌瘦，日漸嬴弱。

人參、黃耆、白朮各一錢、當歸、陳皮各七分、升麻、柴胡各三分、甘草五分

民•蔡陸先中國醫藥匯海

（47）

治勞倦後氣著，或久病後氣逆不通，虛損氣虛。

炙甘草、升麻、柴胡、陳皮、當歸

(13)

１３

（二）補中益氣湯之藥理學文獻考察

近年來有關補中益氣湯之研究報告甚多，茲引述摘錄如下：

1.對脾胃之影響：（1）補中益氣湯能延緩小鼠胃排空時間，

抑制小腸推進運動，拮抗腎上腺素引起的腸管抑制作用，又可促進小鼠小腸對葡萄的吸收，由以上結果顯示，補中益氣湯調理脾胃之功作用可能與增強小腸吸收功能有關^（⁴⁸^）。（2）將補中益氣湯注入大鼠十二指腸內，30 分鐘後胰液蛋白濃度與排出量均明顯增加；但 60 分鐘後消失，由此顯示，補中益氣湯之益氣健脾作用可能與其促進胰分泌有關^（⁴⁹^）。

2.消除疲勞作用：口服給予小鼠補中益氣湯 15 天後，測定游泳前及游泳後血乳酸與血尿素（ BUN）之變化，發現補中益氣湯可明顯降低運動後血乳酸濃度，提高運動後血尿素恢復之速率。所以補中益氣湯能促進疲勞的消除^（⁵⁰^）。

3.抗癌作用：補中益氣湯具有抗染色體損傷與細胞突變之作用^（⁵¹^）。

4.免疫作用：隨著補中益氣湯臨床應用不斷擴大，對它的研究重點也從消化系統逐漸擴展到免疫科學等多方面^（⁵²^）。在實驗動物方面利用 cycloheximide 抑制小白鼠免疫系統，來探討補中益氣湯對單核吞噬細胞、淋巴細胞轉化反應以及溶血素抗體生成的影響，結果發現，補中益氣湯確實對免疫功能低下的小白鼠有調結免疫的功能

（53）

。

5.慢性肝炎：慢性肝炎臨床上可分為許多類型，但有一主要共同點即“脾虛”症狀存在，應用補中益氣湯後，肝功能指數

(14)

１４

HBeAg、HBsAg 皆明顯下降，主要症狀消失^（⁵⁴^）。

6.頭痛：應用補中益氣湯治療頭痛時，應具有頭痛病程較長或有其他慢性病史，頭痛多伴有頭暈頭昏、精神不振、乏力，且頭痛隱痛為多，頭痛發作多為間歇性，頭痛多無噁心症狀者，諸此症狀服用補中益氣湯方能改善之^（⁵⁵^）。

7. 益智作用：按本所之研究指出^（⁵⁶^）^（⁵⁷^），補中益氣湯能改善大鼠學習記憶障礙。

除上述之外補中益氣湯亦能增加精蟲活動力^（⁵⁸^）、鎮靜^（⁵⁹^）、抗缺氧^（⁶⁰^）、治療高血壓^（⁶¹^）‥‥等作用。

就中醫理論而言^（⁶²^），健忘多由心脾不足，腎精虛衰而起。

而此乃因脾主血分，腎主精髓，若思慮過度傷及心脾，則陰損耗。房事不節，精虧髓減，則腦失所養，接令人健忘。而補中益氣湯為調理脾胃，升陽益氣之藥，能改善健忘。

(15)

１５

三、知柏八味丸之文獻考察

（一）知柏八味丸之方劑學文獻考察：

明•張介賓之景岳全書^（⁶³^）載「滋陰八味丸，治陰虛火盛，下焦濕熱等證」，其將六味地黃丸加黃柏三兩，知母三兩，而成滋陰八味丸，即為後代所之知柏八味丸，此為知柏八味丸最早見於典籍者。

宋•錢乙之小兒藥證直訣^（⁶⁴^）載「地黃圓，治腎怯失音，囪開不合，神不足，目中白睛多，面色胱白等」，其中張山雷「箋正」謂

「此今所謂六味丸也，方從仲景八味腎氣來，仲景意中，謂小兒陽氣甚盛，因去桂附而創此圓，以為幼科補腎專藥」。

明•秦景明之症因脈治^（⁶⁵^）載「積熱三消之治，‥‥，若腎之相火下流，而成下消，涼八味丸」。「涼八味丸即六味丸加黃柏、知母」。

湯頭歌訣載^（⁶⁶^）載知柏八味丸，滋陰清火，六味地黃加知母二兩，黃柏二兩。治陰虛火旺，勞熱骨蒸，咽痛，虛煩，盜汗，骨痿，

髓枯，尺脈浮大等症」。以及其續編^（⁶⁷「六味丸加知母、黃柏各二兩，^）名知柏八味丸，治陰虛火旺」。至此知柏八味丸之方名方被確認下來；

而其組成劑量也被確定。

其後也有少數名稱被使用，如清•李用梓之證治彙補載^（⁶⁸『下^）消初起，生地飲子，久則小八味丸』。及清•吳謙之醫宗金鑑刪補名醫方論^（⁶⁹^）云『六味地黃丸加黃柏、知母、名知柏地黃丸。』或者以其組成為方名，如清•顧松園之顧氏醫鏡^（⁷⁰^）稱為『六味加知柏湯』

及清•程國彭之醫學心悟^（⁷¹^）稱作『六味地黃丸加知柏』。

其組成劑量由原先滋陰八味丸中加黃柏、知母各三兩至醫方

(16)

１６

集解^（⁷²^）知柏八味丸中的黃柏、知母各二兩，而被確定延用至今。往後雖有清•張秉成之成方便讀^（⁷³^）之知柏八味丸中加黃柏、知母各一兩者，為一加減量變，不必拘泥。至於其功用總括為〝治陰虛火旺，

相火旺盛，下焦濕熱，骨痿髓枯，下消之症，兩尺脈旺者，為壯水之主以制陽光〞。

茲將與知柏八味丸相關之獻整理如下：

明•張介賓景岳全書^（⁶³^）陰虛火盛、下焦溼熱等證

六味地黃丸（地黃八、山茱萸、山藥各四兩、澤瀉、牡丹皮、茯苓各三兩）加黃柏三兩、知母三兩明•張介賓景岳全書^（⁶³^）下消證、小便淋

濁如膏兼熱病而有火者。

六味地黃丸（地黃八、山茱萸、山藥各四兩、澤瀉、牡丹皮、茯苓各三兩）加黃柏三兩、知母三兩

清•汪昂醫方集解^（⁷²^）陰虛火動，骨痿髓枯，王冰所謂壯水之主以制陽光也，尺脈旺者宜。

六味地黃丸加黃柏二兩、知母二兩

清•汪訒庵湯頭歌訣^（⁶⁶^）陰虛火旺，勞動六味地黃丸加黃柏

(17)

１７

骨蒸，咽痛，虛煩，盜汗，骨痿髓枯，尺脈浮大等。

二兩、知母二兩

清•汪昂訒湯頭歌訣續編

（67）

陰虛火旺六味地黃丸加黃柏

二兩、知母二兩

清•吳謙醫宗金鑑刪補名醫方論^（⁶⁹^）

兩尺脈旺，陰虛火動，午熱骨痿，王冰所謂壯水之主以制陽光。

六味地黃丸加黃柏、知母

趙賢齊中醫成方典^（⁷⁴^）下元虛損，心腎不交，腰痛耳鳴，小便頻數，

心火不降，腎水不升，不能既濟，而身體瘦弱，精神困倦，

往來潮熱，遺精使血，盜汗虛煩，口渴淋濁，

少來水虧火

六味地黃丸一斤加知母一兩、知柏一兩

(18)

１８

旺，一切諸虛失血虛勞等症，並皆治之。

(19)

１９

（二）知柏八味丸之藥理作用文獻考察

1. 降血糖作用：知柏八味丸為滋陰降火的傳統名方，主治陰虛火旺證，骨蒸潮熱，手足心熱。此方能改善經由四氧嘧啶（alloxan）

誘發糖尿病小鼠的血糖^（⁷⁵^），並能減少小鼠每日的飲水量^（⁷⁶^），實際上用於治療治療糖尿病也頗具功效^（⁷⁷^，⁷⁸^）。

2. 性機能障礙：在男性疾病方面，如陽痿、陽強、早洩、

遺精、陽縮、血精、不射精、無精子症、精液不液

、等具之應體

用^（⁷⁹^，⁸⁰^，⁸¹^），亦具有其開發的價值。

3. 治療月經失調：在女性方面，對於月經失調者在經後服用知柏八味丸，二週為一個療程，能夠有效的治療經期間出血者達 91.5﹪^（⁸²^），中年後婦女在月經結束後伴隨之更年期症狀包括熱潮紅、

情緒不穩、骨質疏鬆、高血壓、‥‥，此方對更年期高血壓亦有治療的效果^（⁸³^）。

4. 在服用胺基酸配糖體類（aminoglycoside）藥物後，可能引發耳毒（ototoxicity）之副作用，造成耳鳴，影響聽力，最後導致耳聾。但若耳毒症狀早期出現時，服用知柏八味丸就能夠有效治療耳鳴的症狀^（⁸⁴^）。

除了上述之作用知柏八味丸尚可用來治療高血壓^（⁸⁵^）、病毒性肝炎^（⁸⁶^）、習慣性便秘^（⁸⁷^）等有肝腎陰虛、陰虛火旺之證者，其功效廣大，唯獨在學習記憶方面缺乏研究，故本實驗依此方面邁進。

(20)

２０

四、歸脾湯之文獻考察

（一）歸脾湯之方劑學文獻考察

歸脾湯始載於宋•嚴用和之濟生方^（⁸⁸^），歷太醫院奇效良方^（⁸⁹^）、校註婦人良方^（⁹⁰^）、古今醫統大全^（⁹¹^）、景岳全書^（⁹²^）、本草綱目^（⁹³^）、顧氏醫鏡^（⁹⁴^）、類證治裁^（⁹⁵^）、證治彙補^（⁹⁶^）、古今圖書集成醫部全錄^（⁹⁷^）、徐靈胎先生醫書全集^（⁹⁸^）、醫宗金鑑^（⁹⁹^）、成方切用^（¹⁰⁰^）、沈氏尊生書^（¹⁰¹^）、中國醫藥匯海^（¹⁰²^）中國醫學大辭典^（¹⁰³^）等方書中，

方劑名稱雖不變，但組成藥材、用量及用法主治卻不盡相同。茲將其相關醫籍文獻略考如下：

金禮蒙等醫方類聚^（⁸⁸^）思慮過制，勞傷心脾，健忘怔忡

白朮、茯神(去木)、

黃耆 (去蘆 )、龍眼肉、酸棗仁(炒去殼) 各一兩，人參、木香 (不見火)各半兩、炙甘草二錢半、生薑五片、棗子一枚

明•方賢太醫院奇效良方^（⁸⁹^）

思慮過度，勞傷心脾，健忘怔忡

白朮、茯神 ( 去皮木)、黃耆(去蘆)、龍眼肉、酸棗仁以上各

(21)

２１

一錢半，人參 ( 去蘆)、木香各一錢，

炙甘草(半錢)、生薑五片、紅棗一枚

明•張介賓景岳全書^（⁹²^）思慮傷脾，不能攝血，以致妄行。健忘怔忡，

驚悸盜汗，嗜臥少食。大便不調，心脾疼痛，

瘧痢鬱結。或因病用藥失宜，剋伐傷脾，以致變證者。

白朮、茯苓、黃耆、

人參、棗仁 ( 各二錢)、當歸、遠志(上各一錢)、木香、炙甘草(各五分)、圓眼肉七枚

（91）

思慮過度，勞傷心脾，健忘怔忡。

白朮、茯神、黃耆(蜜炙)、人參(各一錢)、

酸棗仁 (泡去皮 )八分、木香、甘草(三分)、龍眼肉七枚、

燈心二十根

明•李時珍本草綱目^（⁹³^）思慮過度，勞傷心脾，健忘怔忡。虛煩不眠，

驚悸自汗。

白朮(碚)、茯神、黃耆(炙)、龍眼肉、酸棗仁 ( 炒 )( 上各一兩)、木香(半兩)、炙

(22)

２２

甘草(二錢半)、薑三片、棗一枚

清•顧松園顧氏醫鏡^（⁹⁴^）思慮傷心，健忘怔忡，驚悸不寐。自汗盜汗。

勞倦傷脾，肢體疼痛，嗜臥少食。心脾虛疼，

大便不調。血無主統

，錯經妄行。經期不準，閉絕。

人參、黃耆(蜜炙)、

白朮、茯神(各一、

二錢 ) 、棗仁 (炒)(三、五錢)、當歸(五錢)、炙甘草、

遠志(各五分)、木香 (三、五分)、圓肉十枚

清•林佩琴類證治裁^（⁹⁵^）心脾兩虛，不能調氣攝血，健忘盜汗，不寐驚悸，食少體倦，

心脾作痛。

焦朮、茯神、人參、

龍眼、棗仁(上各二錢)、炙耆(錢半)、當歸、遠志(各一錢)、

木香、炙甘草 ( 五分)、薑、棗

清•李用粹證治彙補^（⁹⁶^）心脾兩虛，不能調氣攝血，健忘盜汗，不寐驚悸，食少體倦，

心脾作痛。

白朮、茯神、人參、

桂圓、棗仁(炒)、黃耆 ( 各二錢半 ) 、當歸、遠志(各一錢)、

木香、炙甘草 ( 五分)、生薑五片清•陳夢雷古今圖書集

成醫部全錄^（⁹⁷^）

思慮過制，勞傷心脾，健忘怔忡

。

白朮、茯神、人參、

當歸身、黃耆、遠志 (各一錢)、龍眼肉十

(23)

２３

箇、棗仁(八分)、木香(四分)、炙甘草(五分)、生薑三片、棗二枚

清•徐靈胎徐靈胎先生醫書全集^（⁹⁸^）

思慮傷脾，健忘怔忡，驚悸盜汗，寤而不寐。

心脾作痛，嗜臥少食，婦女月經不調。

白朮、人參、茯苓、

黃耆、龍眼肉(各二錢半)、當歸、酸棗仁 (炒)、遠志 (各一錢)、木香、甘草(五分)、薑三片

清•吳謙醫宗金鑑^（⁹⁹^）思慮傷脾，健忘怔忡，驚悸盜汗，寤而不寐。

心脾作痛，嗜臥少食，婦女月經不調。

黃耆、龍眼肉(各二錢半)、當歸、酸棗仁 (炒)、遠志 (各一錢)、木香、甘草(五分)、薑三片

清•吳儀洛成方切用^（¹⁰⁰^）思慮過度，勞傷心脾，健忘怔忡。驚悸盜汗，

食少不眠。脾虛不能攝血，致血妄行，婦人經帶。心脾傷痛，

嗜臥

，肢體作痛，大便不調。

黃耆(蜜炙)、當歸(酒洗 ) 、龍眼肉 ( 各二錢)、白朮(土炒)、棗仁(炒)、人參、茯神 (各一錢 )、遠志(去心)(八分)、木香(磨沖 ) 、炙甘草 ( 各五分)、薑、棗

(24)

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清•沈金鱉沈氏尊生書^（¹⁰¹^）思慮傷脾，健忘怔忡，驚悸盜汗，寤而不寐。

黃耆、龍眼肉(各二錢)、當歸、酸棗仁 ( 炒 ) 、遠志 ( 各一錢)、木香、甘草(五分)、薑、棗

民國•謝觀中國醫藥大辭典^（¹⁰³^）

憂思傷脾，血虛虛熱，食少體倦。脾虛不能攝血，致血妄行，

吐下。健忘怔忡，驚悸少寐。

心脾作痛，自汗盜汗

，肢體腫痛，大便不調。或婦人經候不准，妊娠鬱結傷脾。

白朮 (土炒 )、白茯苓、當歸身(酒洗)、

黃耆(炒)、人參、龍眼肉、棗仁(炒 )(二錢)、遠志(去心)(一錢)、青木香、炙甘草(五分)、生薑(三、

五片)、棗(一、二枚)

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２５

（二）歸脾湯之藥理學作用文獻考察

1. 精神性疾病：運用本方治療神經衰弱，其症狀在服藥後一週明顯減輕^（¹⁰⁴^），在頑固性失眠的治療上使用歸脾湯亦有改善的效果^（¹⁰⁵^）。

2. 免疫方面：原發性血小板減少性紫癜，多見於兒童、青少年，尤其以女性青年居多，其發生原因是由於免疫功能受損，而導致血小板數減少，凝血不易，用歸脾湯來治療此症，能使免疫功能恢復，進而使血小板數上升^（¹⁰⁶^，¹⁰⁷^）。

3. 潰瘍方面：在動物實驗中顯示，歸脾湯對壓力與 reserpine 引起之胃潰瘍，都有抑制作用^（¹⁰⁸^），而臨床上用來治療十二指腸潰瘍與 ranitidine來作正對照組比較，其結果顯示歸脾湯有不錯的效果^（¹⁰⁹。 ^）

4. 貧血：缺鐵性貧血是各種貧血類型中最常見的一種，一般常服用的藥物為硫酸亞鐵製劑，但是會有胃腸道的副作用，我們以歸脾湯來做缺鐵性貧血治療，結果獲得良好的改善^（¹¹⁰^）。

5. 視覺疲勞：視疲勞是由多種原因引起的眼不能久視，久

視則頭痛、頭暈、眼乾眼澀、等，類之症狀，通此常使用

thiaminogen、三溴化物來治療，其效果只能緩解症狀。今排除因屈光不正、青光眼、高血壓、腦血管硬化引起的視疲勞，再使用歸脾湯治療之後，比用 thiaminogen、三溴化物來治療得到較好之療效^（¹¹¹^）。

6. 治療低血壓、低血糖：低血壓症在婦女出現之頻率較高，其原因並不是非常明確，主要的表現為頭暈或頭痛、眼花、心悸、

體倦、精神不振。低血糖症，常在進餐時間延長或工作勞累時發生，

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症狀為頭暈、全身軟弱無力、四肢顫抖、出汗、激動。此低血壓、低血糖之症狀用歸脾湯治療均獲得明顯改善^（¹¹²^）。

7. 延長小鼠游泳時間、耐缺氧、耐低溫、耐高溫效果顯著：

將老鼠尾巴綁重物（約為體重的 1/10）放入水深 23cm 之玻璃缸，紀錄老鼠自放入水面至深入水底 10sec 不能浮出水面的時間，結果劑量愈大小鼠游泳時間愈長，表示耐受力愈好。將小鼠放入廣口瓶，瓶口封緊，紀錄其死亡時間，結果，歸脾湯亦能提高耐缺氧時間。將小鼠放入廣口瓶（廣口瓶之溫度保持在-5±0.5℃，瓶內與外界空氣流通），

紀錄死亡的時間，結果歸脾湯之耐寒能力與人參相近。將小鼠放入廣口瓶（廣口瓶之溫度保持在 42±0.5℃，瓶內與外界空氣流通），觀察並紀錄其死亡時間，實驗結果顯示，歸脾湯顯著的提高老鼠耐高溫的能力^（¹¹³^）。

8. 治療戒毒後禁斷現象：吸毒現象在全世界氾濫，戒毒也是一個高難度問題。戒毒後之症狀主要為失眠、厭食、自汗、焦慮、

心搏過速、等，往持續較長時間，影響患者的康復，症這些狀往

在使用歸脾湯之後其戒斷現象有明顯的改善^（¹¹⁴^）。

9. 益智作用：依據本所之研究^（¹¹⁵^），歸脾湯能改善對於 scopolamine 所誘發之學習記憶障礙。

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第二節糖尿病與學習記憶的相互關係

一、糖尿病分類及病因：

糖尿病分為 type Ⅰ diabetes（胰島素依賴型糖尿病）與 type

Ⅱ diabetes NIDDM（非胰島素依賴型糖尿病）兩大型^（¹¹⁶^），其發病機制、病理各不相同，分述如下：

（一）第Ⅰ型：包括大部分年輕型及少部分成年非肥胖型與老年高血糖者，均屬此型。其病因可能有下列幾點：1. 遺傳因素：易感染基因（HLA 基因）的參與。2. 病毒：經由腮腺炎（ mumps）^（¹¹⁷^）、 coxsackievirus B4^（¹¹⁸^）等病毒之感染。3. 藥物或是有毒的化學藥品：

如 alloxan^（¹¹⁹^）、streptozotocin^（³^，¹²⁵^）破壞 B 細胞。

（二）第Ⅱ型：主要發生於成年人，偶而發生於年輕人。其血中胰島素濃度大約正常，但是對於葡萄糖刺激引起之胰島素變化濃度則減少。其病因可能有下列幾點：1. 組織對胰島素的敏感度缺乏。

2. B 細胞對葡萄糖敏感度有缺陷。

二、學習與記憶的基本過程

（一）學習記憶之基本過程可分為獲得（acquisition）、鞏固

（consolidation）、再現（retrieval）三個階段。

獲得：將外界信息，由感覺系統傳入腦內，這就是學習階段。

鞏固：將獲得的信息在腦內編碼儲存和保持的階段。

再現：將儲存於腦內的的信息提取出來使之再現於意識的過程，即一般所說的回憶過程。

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２８

（二）學習與記憶的分類：據 Squire 之分類^（¹²⁰^），將學習與記憶分成陳述性記憶（declarative memory）與程序性記憶

（procedural memory）。

陳述性記憶：屬於意識系統，比較具體，可以清楚描述。

程序性記憶：沒有意識成分參與，只涉及刺激順序的相互關係，儲存各個事件之間的相互關係，只有通過順序性的操作過程，才能表顯出來。此兩類記憶系統各自獨立，互不干擾，且涉及的神經機制都不相同。

三、糖尿病與學習記憶關係

糖尿病引起一系列代謝紊亂，包括神經併發症、血液病變、心血管疾病、酮酸中毒、腦梗塞、血脂紊亂等，其中最直接影響學習與記憶的因素為血糖的不協調，而血糖與學習記憶息息相關^（⁴^，¹²¹^，¹²²^），在動物模式中以 scopolamine 誘導學習障礙，經投予葡萄糖後，對於學習記憶具有改善作用^（¹²³^）。此一機轉可能是由於腦內乙醯膽鹼的合成與釋放有關^（⁴^）。血液中循環的血糖關係著大腦的許多機能，在 Alzheimer's disease 的病人上，給予葡萄糖能有效的改善認知的形況^（¹²⁴^）。由上述得知，

糖尿病由於長期血糖無法正常代謝處於高血糖狀態，會出現認知與智能上的障礙，同時會出現高度糖化終產物^（²^）（advanced glycation endproducts）（AGEs），並造成記憶能力及學習操作障礙之現象。因此，本實驗利用大白鼠給予 streptozotocin 誘

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發高血糖鼠，造成學習記憶障礙之現象，來進行研究。

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第三章實驗材料與方法

第一節實驗材料一、補益劑萃取過程

本實驗所用4組補益劑之組成藥材及比例如下：

（一）六味地黃丸（LWW）

熟地黃為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch. 的新鮮或乾燥塊根。澤瀉為澤瀉科植物澤瀉Alisma orientalis ( Sam ) Juzep.的乾燥塊莖。茯苓為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos ( Schw.) Wolf 的乾燥菌核。山茱萸為山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb. et Zucc.的乾燥成熟果肉。山藥為薯蕷科植物薯蕷Dioscorea opposita Thunb.的乾燥根莖。丹皮為毛莨科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.

的乾燥根皮。將上述藥材以熟地黃：澤瀉：茯苓：山茱萸：山藥：丹皮=8：3：3：4：4：3 之比例混合。

（二）補中益氣湯（PCT）

黃耆為豆科植物莢膜黃耆Astragalus membrancdus Bunge的乾燥根。人參為五加科植物人參Panax ginseng C.A. Meyer的乾燥根。

白朮為菊科植物白朮Atractylodes macrocephala Koidzumi的乾燥根莖。炙甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisher et DC. 的乾燥根和匐莖。當歸為繖形科植物當歸Angelica sinensis Diels的乾燥根。

陳皮為芸香科植物枸橘Poncirus trifoliata Raf.的未成熟果實。升麻為毛茛科植物升麻Cimifuga dahurica Maxim的乾燥根莖。柴胡為繖形科植物柴胡Bupleurum chinense De Candolle的乾燥根。將上述藥材以黃

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耆：人參：白朮：炙甘草：當歸：陳皮：升麻：柴胡=15：6：10：6：

10：6：3：3 之比例混合。

（三）知柏八味丸（JPW）

熟地黃為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch. 的新鮮或乾燥塊根。澤瀉為澤瀉科植物澤瀉Alisma orientalis ( Sam ) Juzep.的乾燥塊莖。茯苓為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos ( Schw.) Wolf 的乾燥菌核。山茱萸為山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb. et Zucc.的乾燥成熟果肉。山藥為薯蕷科植物薯蕷Dioscorea opposita Thunb.的乾燥根莖。丹皮為毛莨科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.

的乾燥根皮。黃柏為芸香科植物黃柏Phellodeneron amurense Ruprecht 之去栓皮的樹皮。將上述藥材以熟地黃：澤瀉：茯苓：山茱萸：山藥：

丹皮：知母：黃柏=8：3：3：4：4：3：3：3之比例混合。

（四）歸脾湯（GPT）

白朮為菊科植物白朮Atractylodes macrocephala Koidzumi的乾燥根莖。黃耆為豆科植物莢膜黃耆Astragalus membrancdus Bunge 的乾燥根。茯神為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos ( Schw.) Wolf的乾燥菌核。龍眼肉為無患子科植物龍眼Euphoria longan （Lour.）Steud的假種皮。酸棗仁為鼠李科植物酸棗Zizyphus sativa Schneid的乾燥成熟種子。人參為五加科植物人參Panax ginseng C.A. Meyer的乾燥根。木香為菊科植物廣木香Saussurea lappa Clarke的乾燥根。炙甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisher et DC. 的乾燥根和匐莖。當歸為繖形科植物當歸Angelica sinensis Diels的乾燥根。炙遠志為遠志科植物遠志Polygala tenuifolia Wild的乾燥根或抽去木質部的根皮。將上述

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藥材以白朮：黃耆：茯神：龍眼肉：酸棗仁：人參：木香：炙甘草：

當歸：炙遠志=3：5：4：3：5：3：2：2：3：2之比例混合。

將上述藥材之組成按比例秤量混合分別是六味地黃丸 4.8 kg，補中益氣湯 2.95 kg、知柏八味丸 4.65 kg，歸脾湯 2.5 kg，依序加入10公升的水，先浸滯10-20分鐘後，開始加熱至沸騰，再改以文火慢慢煎煮（避免有效的精油成分揮花掉）至剩下一半體積，重複此步驟，合併兩次水煮後的體積，濃縮至膏狀再烘乾得到粗抽物，依次為649 g、696 g、673 g、497 g（抽取率為13.52 ﹪、23.5 ﹪、14.47 ﹪、

19.88 ﹪），在實驗前皆以RO逆滲透水溶解，新鮮配置，進行以前處理組及治療組口服給藥。

二、實驗試劑

streptozotocin（STZ）（購自 Aldrich Chem.Co.）實驗前以 0.9％

saline 溶解。 glucose 、 ortho-phosphoric acid 、 triethlamine 、 4-hydro-3-methoxymandelic acid （ VMA）、 norepinephrine （ NE）、

dopamine（DA）、dehydroxyphenylacetic acid （DOPAC）、serotonin

（5-HT）、5-hydroxyindoleacetic acid （5-HIAA）（購自 MERCK）。

sodium 1-octanesulfonate （購自 TOKYO KASEI CO. ， LTD ）。

ethylenedinitrilotetraacetic acid disodium sail 2-hydrate （購自 FERAK）。acetonitrile（購自 BDP）。

三、實驗動物

本實驗採用行政院國科會國家實驗動物繁殖及研究中心所提供

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之 Sprague-Dawley 雄性大白鼠，體重 250-280 公克，飼養在空調的房間，溫度維持在 23 ±1℃，燈光控制採 12 小時亮 12 小時暗 ( 08:00 燈亮、20:00 燈暗)，食物與水不予限制。

四、實驗儀器

1.水迷宮之設備：由一直徑 160 cm、高 50 cm、壁厚 15 mm 之不銹鋼水池及一個逃逸平台（直徑 11 cm、高 22 cm，當泳池充滿水時，置於水面下 1 cm 處）所組成，而且水溫需保持在 23 ± 1℃

（125）

。水池由電腦劃分為四個象限（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），A、B、C 三個環（自圓心往壁緣依序為 A、B、C 環）如圖所示（fig. 1）。

Fig. 1 水迷宮電腦劃分圖

C

B A

Ⅰ象限 Ⅱ象限

Ⅲ象限 Ⅳ象限

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水迷宮實驗所使用之紀錄儀器： Columbus Instruments' VIDEOMEX-V video tracking ， Video Camera ， Video monitor

（ COLUMBUS INSTRUMENTS INTERNATIONAL CORPORATION）

實驗所使用之軟體為 Columbus Instruments' Water Maze Program.

2.HPLC 之儀器設備：使用 High performance liquid chromatography

（HPLC PM80；Bioanalytic system Inc.）及檢出器（Electrochemical Detectors LC-4C；Bioanalytic system Inc.）測定之。分離所使用之管柱為 Bioanalytic system MF-6026。實驗結果以 Data module M746 型（Waters）紀錄器紀錄之。

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第二節實驗方法

一、高血糖鼠之誘導：

首先，將正常之大白鼠在 STZ 誘導前禁食 24 小時（飲水不受限），由尾靜脈注射（i.v.）STZ（65 mg/kg）^（¹²⁶^），誘導後即可投予食物。

二、標準口服葡萄糖耐受性測試（Standard Oral Glucose Tolerance Test）：

首先，將補益劑六味地黃丸、補中益氣湯、知柏八味丸、歸脾湯，

四組萃取物，分別以劑量 1 g/kg 加上 Glucose（2 g/kg）投予正常之老鼠，於 30 min、60 min、90 min、120 min 尾動脈採血，與單獨投予 Glucose 相比較，測其血糖值（plasma glucose levels ）與胰島素值

（plasma insulin levels）^（¹²⁷^，¹²⁸^）。

其次，我們將中藥給藥組分為空白對照組、STZ 誘發組、前處理組、治療組，分述如下：

空白對照組：正常之大白鼠直接投予葡萄糖（2 g/kg）後，於 30 min、60 min、90 min、120 min，由尾動脈抽血測其血糖值與胰島素值。

STZ 誘發組：用 streptozotocin（65 mg/kg，STZ）誘發糖尿病而不給於任何中藥。