成大研發快訊 - 文摘
成大研發快訊 第二十七卷 第八期 - 2014年十月二十四日
[ http://research.ncku.edu.tw/re/articles/c/20141024/4.html ]
Gelsolin
在頭頸癌中調控含鉑抗癌藥物治療的敏感度
王佩文
1, Mohammad R. Abedini
2,3,4,5,
楊理行
1,
丁安安
6, Daniel Figeys
7,
張俊彥
8,9, Benjamin
K. Tsang
2,3,4,10,
謝達斌
1,6,11,12,*1 國立成功大學醫學院基礎醫學研究所
2 Department of Obstetrics & Gynaecology, University of Ottawa, Ottawa, Canada 3 Department of Cellular & Molecular Medicine, University of Ottawa, Ottawa, Canada 4 Chronic Disease Program, Ottawa Hospital Research Institute, Ottawa, Canada
5 Cellular & Molecular Research Center, Department of Physiology and Pharmacology, Birjand
University of Medical Sciences, Birjand, Iran
6國立成功大學醫學院口腔醫學研究所
7 Department of Biochemistry, Microbiology and Immunology, Ottawa Institute of Systems Biology
(OISB), University of Ottawa, Ottawa, Canada
8 國立成功大學醫學院附設醫院內科部 9台灣國家衛生研究院
10 Interdisciplinary School of Health Sciences, University of Ottawa, Ottawa, Canada 11 國立成功大學尖端光學科技中心
12國立成功大學微奈米科技研究中心
dshieh@mail.ncku.edu.tw
International Journal of Cancer. 2014 Apr 26. doi: 10.1002/ijc.28928.
G
elsolin (GSN) 在過去的研究主要是著重於與肌動蛋白(actin)結合來調控肌動蛋白 絲(actin filament)的延伸以及剪切，使得細胞骨架產生變化進而去影響細胞爬行以及 侵襲的能力。近年來的研究指出，GSN更是一個多功能的蛋白，其表現與否會影響 到細胞的生長、分化以及凋亡(apoptosis)等。而GSN在許多的臨床研究中都發現其 對於癌症的發生以及癌化的進行扮演極重要的角色。我們過去在口腔癌的研究中發 現癌轉移患者或是臨床預後不良的病患GSN的表現會有顯著的增加。 GSN的表現量與含鉑抗癌藥物的抗藥性有關 在此次研究中，我們選取了有經過含鉑抗癌藥物化療的頭頸部癌症患者，並做染色分析觀察其GSN的表現 量，發現這些有經過含鉑抗癌藥物治療的病患若有較高的GSN表現量，則其再復發的機率也相對較高。在 含鉑抗癌藥物敏感性和抗藥性不同的頭頸部癌細胞株也觀測到相同的結果。而含鉑抗癌藥物誘發的GSN表 現量下降與GSN裂解及線粒體膜電位(Δψ)損失並caspase - 3的活化進而促進細胞凋亡的啟動有關。 調控GSN的表現量會影響細胞對於含鉑抗癌藥物治療的敏感度 若是將GSN在化療敏感細胞(HONE1)中大量表現，會發現細胞對含鉑抗癌藥物敏感度下降因而存活率增 加，但若是將有化療抗藥性的癌細胞株(HONE1 - CIS6)細胞內的GSN表現量下降，則發現癌細胞對於含鉑 抗癌藥物的敏感性增加且會促使細胞凋亡。而在GSN大量表現的細胞中可觀察到Caspase-3的活化、GSN轉 化為片段之CL- GSN以及含鉑抗癌藥物引起的粒線體膜電位(Δψ)喪失都會比Gelsolin低表現量的細胞更顯著 的減弱。另外利用SCID小鼠誘導腫瘤生成的動物實驗也支持此一發現。從HONE1 - CIS6和HONE1 -I - GSN細胞誘導形成的腫瘤對於含鉑抗癌藥物的治療有高耐受性，但HONE1和HONE1 - CIS6 - shGSN細胞腫 瘤則對於含鉑抗癌藥物的治療會有顯著的敏化。因此調控Gelsolin的表現量在細胞實驗以及動物實驗同樣被 證實可以影響其對含鉑抗癌藥物的敏感度以及治療效果。 1 of 3成大研發快訊 - 文摘 GSN–XIAP間的交互作用與含鉑抗癌藥物抗藥性間的關係 我們更進一步透過酵母菌雙雜交篩選，發現GSN會與調控細胞凋亡的蛋白XIAP產生交互作用，進而去影響 細胞凋亡的訊息傳遞。此一交互作用亦影響到其細胞內所在位置與功能。因此，由以上的實驗可結論出 GSN在腫瘤中的表現對於化學治療抗藥性的產生扮演重要角色，將有潛力作為化學治療增敏的癌症分子標 之一。 圖例: 對於含鉑抗癌藥物有抗藥性的頭頸癌細胞（HONE1-CIS6）相對於含鉑抗癌藥物較為敏感的細胞 （HONE1）有較高的GSN表現量。而在沒有含鉑抗癌藥物的處理下，可以很明顯的在HONE1以及HONE1-CIS6 的細胞觀察到GSN和XIAP的交互作用，但隨著含鉑抗癌藥物劑量的增加，在HONE1細胞中，GSN-XIAP的交互作用會明顯的減少，但此現象則不會在有含鉑抗癌藥物抗藥性的頭頸癌細胞（HONE1-CIS6） 中觀察到。另外，我們亦利用不同GSN表現量的細胞去誘導小鼠產生腫瘤，並給予含鉑抗癌藥物治療，觀 察GSN的表現量是否會影響含鉑抗癌藥物療效，從有GSN高度表現量的細胞株HONE1-CIS6和HONE1-I-GSN可觀察到含鉑抗癌藥物對於其治療效果較差，治療後腫瘤仍持續的增長，而GSN表現量較少的細胞株 HONE1和HONE1-CIS6-shGSN所形成的腫瘤則含鉑抗癌藥物的治療則對於腫瘤的生長有明顯的抑制。 參考文獻:
1. Sun HQ, Yamamoto M, Mejillano M, Yin HL. Gelsolin, a multifunctional actin regulatory protein. J Biol
Chem 1999; 274: 33179-82.
2. Shieh DB, Chen IW, Wei TY et al. Tissue expression of gelsolin in oral carcinogenesis progression and its clinicopathological implications. Oral oncology 2006; 42: 599-606.
3. Fraser M, Bai T, Tsang BK. Akt promotes cisplatin resistance in human ovarian cancer cells through inhibition of p53 phosphorylation and nuclear function. Int J Cancer 2008; 122: 534-46.
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4. Wang PW, Abedini MR, Yang LX et al Gelsolin regulates cisplatin sensitivity in human head-and-neck cancer. IJC 2014. doi: 10.1002/ijc.28928.
