一鍋化反應以合成具有吡唑的化合物 4

因為一鍋化反應可以縮短反應時間並且可以簡化實驗操作步驟、

降低實驗成本，所以也嘗試利用一鍋化反應來合成產物 4。首先以文 獻的方法^[23]，使用乙醇、甲苯當作溶劑，再以二氧化錳或

2,3-二氯-5,6-兩部分，第一部分先合成中間物 3a，第二部分再經由氧化，得到產 物 4a。步驟一 (Step 1) 為先用乙醇溶解起始物 1 與苯肼，再加入碘，

並迴流至起始物 1 消耗完畢。由於乙醇的沸點為 78 ^oC，為了避免在 步驟二 (Step 2) 的反應條件下 (溫度為 120 ^oC) 揮發掉，因此先將乙 醇抽乾，再接續進行第二部分的反應。我們先加入甲苯溶解粗產物，

攪拌均勻後，再加入氧化劑 DDQ 並加熱至 120 ^oC，反應式如式 1 – 12。

式 1 – 12

在反應的過程中，我們分別改變起始物 2a、碘、氧化劑及溶劑 量，觀察其反應結果，並整理如表 1 – 3 所示：

表 1 – 3 用不同的條件進行一鍋化反應的結果

從表 1 – 3 的反應結果，我們推測 DDQ 在高溫下會破壞吡唑啉 中間物 3a 與吡唑化合物 4a，導致反應時間長，產率仍偏低 (Entries 1 – 2)。而當我們加入過量的二氧化錳，在高溫下長時間反應，仍然還 有吡唑啉中間物 3a 的存在 (Entry 3)。由於，其實驗的操作較繁雜且 產率也不高，所以我們嘗試改以酸性條件進行一鍋化反應，其反應結 果如表 1 – 4 所示：

表 1 – 4 用不同的條件進行一鍋化反應的結果

從表 1 – 4 中我們發現，以醋酸作為溶劑時，產率可以達到 57%

(Entry 2)；當用醋酸及甲苯作為共溶劑 (cosolvent) 時，也可獲得產物

4a，但產率相對地較低 (Entry 3)。接著，藉由使用不同的催化劑，比

較各種催化劑之間對於反應產率的差異。以過錳酸鉀當作催化劑時，

其反應時間較短，但是產率並無法如預期般地提升 (Entry 4)；而以氯 化錫 (tin(IV) chloride) 作為催化劑時，其反應太劇烈，反而會破壞化 合物 1a (Entry 5)。相對於氯化錫而言，使用醋酸銅會使反應的進行較 為溫和，雖然反應時間較長，但是產率較高。因此，我們嘗試改變醋 酸銅的當量數，篩選出較為適當的催化劑量 (Entries 1 – 2)。我們發 現使用 0.2 當量的醋酸銅，能獲得到最好的產率 (57%，Entry 2)，因

此我們先選擇醋酸銅跟醋酸，暫時作為目前反應最佳化條件的催化劑 及溶劑。

在進行實驗的過程中，我們意外發現吡唑啉中間物 3 在空氣中會 慢慢氧化成產物吡唑 4，所以我們便嘗試在反應中加入氧氣，發現反 應時間從 22.5 小時大幅縮短至 3.5 小時。因此，我們把上述所找到的 反應最佳化條件，移置於氧氣的環境下，同時選用不同的銅催化劑，

觀察反應的變化。實驗結果如下表 1 – 5 所示：

表 1 – 5 用不同的銅催化劑進行一鍋化反應的結果

從上表的結果可知，使用氯化亞銅 (copper(I) chloride) 可得到較 高的產率 (Entry 10)，但是因為有些反應的再現性很差，因此我們決 定減少變因，選擇六個產率在 60%左右的銅催化劑單獨進行第二步驟 的氧化反應，以探討再現性的問題，反應結果如下表 1 – 6 所示：

表 1 – 6 用不同的銅催化劑進行第二步驟反應的結果

從上表的結果發現，即使不加入銅催化劑 (Entry 7)，反應仍會進 行，只是反應時間稍長，產率同時稍微下降，因此認為，銅催化劑可 以有效地改善反應。根據 Entries 1 – 6，選擇本反應結果中產率最高 的碘化亞銅做為最佳化條件的催化劑 (Entry 4)，以篩選不同當量數的 苯肼，其反應結果如下表 1 – 7 所示：

表 1 – 7 用不同當量數的苯肼進行一鍋化反應的結果

從表 1 – 7 可知，以碘化亞銅和氧氣為催化劑，醋酸為溶劑，發 現苯肼的當量數越低，產率就越高，因此我們推測過量的苯肼會干擾 第二步驟的催化劑，進而導致反應時間增加，產率下降。最後，選擇 1.01 當量的苯肼為最佳化條件 (Entry 3)。

接著，我們使用接有不同取代基的化合物 1 與苯肼衍生物 2，藉 由上述所提的最佳化反應條件來進行反應，並觀察其差異。其反應結 果如下表 1 – 8 所示：

表 1 – 8 用不同取代基進行一鍋化反應的結果

從反應結果中，我們推論出一些取代基效應，像是在苯環上有鄰 位 (ortho-) 取代基，會因為立體障礙較大，導致反應時間較久；而間 位 (meta-) 取代基因推電子基 (electron-donating group) 效應較弱，

所以產率較低；最後對位 (para-) 取代基反應時間最短，產率較高。

整體而言，推電子效果 (electron-donating effect) 越強，產率越高。

苯肼上對位有甲氧基 (methoxyl group, -OMe) 的第一步驟，反應時間 較短，顯示推電子基可以縮短反應時間，而當在鄰、對位接有氯取代 基時，會因為立障較大，導致反應時間增加。在第二步驟則相反，在 苯肼上接有推電子基時，反應時間會較長。因此 Entries 11 - 20 的反 應時間都比 Entries 1 - 10 長，比較 Entries 1、11、21，發現苯肼上推 電子基效應越強時，產率也越低。