便宜而有效合成吲哚類雜環化合物方法之研究
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(3) 中文摘要 第一個題目分為兩個部份，第一部份使用碘化亞銅 (copper (I) iodide) 當作催化劑，將二亞苄基丙酮衍生物 (dibenzolideneacetone derivatives) 與 苯 肼 (phenylhydrazine) 進 行 環 化 反 應 生 成 吡 唑 啉 (pydrazoline) 衍生物後，再氧化生成吡唑 (pyrazole) 衍生物並以一鍋 化反應進行。同時，根據文獻指出，吡唑衍生物具有生物活性，常見 於農用化學品和藥物結構中，如殺蟲劑 Cyenopyrafen、吡蟎胺、唑蟲 酰胺、唑蟎酯和非類固醇消炎止痛藥希樂葆。 第二部份則是利用二亞苄基丙酮衍生物與苯甲醯肼 (benzoyl hydrazine) 進行反應獲得亞胺 (imine) 衍生物後，在無金屬或酸催化 劑的條件下，以微波反應器在短時間內得到 1,3,4–噁二唑 (1,3,4– oxadiazole) 衍生物，而 1,3,4–噁二唑 (oxadiazole) 衍生物具有生物 活性，許多常見藥物都是 1,3,4–噁二唑衍生物。 第二個題目是利用吡唑衍生物與對苯醌 (p–Benzoquinone，BQ) 進行 Diels–Alder 反應，在不使用催化劑的條件下，只使用甲苯與醋 酸就可得到咔唑 (carbazole) 衍生物。我們在此合成多種取代基的咔 唑衍生物。咔唑衍生物具有生物活性，如 Clausamines A–G 對淋巴 瘤細胞具有抗腫瘤的效果。. 關鍵字：吡唑、噁二唑、咔唑. I.
(4) Abstract The thesis is divided into two chapters. The first chapter is subdivided into two sections. The first section chapter I describes the synthesis of pyrazole derivatives from the dibenzolideneacetone derivatives and phenylhydrazines via copper (I) iodide catalyzed one-pot oxidative C-H amination and aromatization. The pyrazole moiety is present in many important agrochemical and pharmaceutical products, such as the pesticides Cyenopyrafen, Tebufenpyrad, Tolfenpyrad, Fenpyroximate, and nonsteroidalanti-inflammatory drug Celecoxib. The second section of Chapter I deals with the synthesis of 1,3,4-oxadiazole derivatives. This method involves the reaction of indole adduct of dibenzolideneacetone derivatives with acylphenylhydrazine in the presence of acetic anhydride under microwave irradiation. This reaction did not need any metal or acidic catalyst. 1,3,4-oxadiazole derivatives possess biological activities and are common drugs structure. The chapter II describes the synthesis of carbazole derivatives from the reaction of indole adduct of dibenzolideneacetone phenylhydrazine and benzoquinone in absence of catalyst in toluene and acetic acid. A wide variety of substituted carbazole derivatives were synthesized in this procedure. Carbazole derivatives possess biological activities, such as Clausamines A-G shows activity of antitumor on Raji cell.. Key Words: pyrazole, oxadiazole, carbazole. II.
(5) 縮寫對照表 General Abbreviation Term δ chemical shift ))) sonicator aq aqueous cat. catalyst d day(s); doublet(spectral) EI electron impact eq equivalent(s) ESI electrospray ionization g gram(s) h hour(s) HRMS high resolution mass spectroscopy Hz hertz J coupling constant m/z mass-to-charge ratio MALDI matrix-assisted laser desorption/ionization mL milliliter mmol millimole(s) mp melting point MS mass spectroscopy MW mircowave NMR nuclear magnetic resonance ppm part(s) per million rt room temperature TLC thin layer chromatography Reagents and solvents Abbreviation Compound Name AcOH acetic acid Ac2O acetic anhydride AgNO3 silver nitrate Ag2O silver(I) oxide AgOAc silver acetate BQ p-benzoquinone. III.
(6) DCM CHCl3 CH3CN Co(OAc)2 Cu(acac)2 CuBr2 CuBr.Me2S CuCl CuCl2 CuI Cu(NO3)2 Cu2O Cu(OAc)2 CuSO4 DABCO DBA DDQ DIB DMF DMSO EA EDC Et2O Et3N/TEA EtOH Fe(acac)3 FeCl3 HCl HgO HNO2 I2 K2CO3 K2S2O4 KMnO4 MeOH MgSO4 MnO2. dichloromethane chloroform acetonitrile cobalt(II) acetate copper(II) acetylacetonate copper(II) bromide copper(I) bromide dimethyl sulfide complex copper(I) chloride copper(II) chloride copper(I) iodide copper(II) nitrate copper(I) oxide copper acetate copper(II) sulfate 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane dibenzalacetone 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (diacetoxyiodo)benzene N,N-dimethylformamide dimethyl sulfoxide ethyl acetate 1,2-dichloroethane diethyl ether triethylamine ethanol iron(III) acetylacetonate iron(III) chloride hydrogen chloride mercury(II) oxide nitric (III) acid iodide potassium carbonate potassium dithionite/potassium hydrosulfite potassium permanganate methanol magnesium sulfate manganese oxide. IV.
(7) Na2CO3 Na2S2O4 Na2S2O8 NaH NaHCO3 NaPF6 NaOAc NBS (NH4)S2O8 NHPI oxone Pcy3 PdCl2 Pd(OAc)2 Pd(PPh3)2Cl2 POCl3 PPh3 SnCl4 TBAI TCCA TEMPO TFA THF Zn(OTf)2. sodium carbonate sodium dithionite/ sodium hydrosulfite sodium persulfate sodium hydride sodium bicarbonate sodium hexafluorophosphate sodium acetate N-bromosuccinimide ammonium persulfate N-hydroxyphthalimide potassium peroxymonosulfate tricyclohexylphosphine palladium(II) chloride palladium(II) acetate bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride phosphoryl chloride triphenylphosphane tin(IV) chloride tetrabutylammonium iodide trichloroisocyanuric acid (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxy trifluoroacetic acd tetrahydrofuran zinc trifluoromethanesulfonate. Substituents and Protecting Group Abbreviation Term Ph phenyl R alkyl. V.
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(9) 目錄 頁碼 中文摘要. I. 英文摘要. II. 縮寫對照表. III. 壹、便宜且有效合成吡唑與噁二唑化合物方法之研究. 1. 1.1 前言. 1. 1.1.1 吡唑 (pyrazole) 衍生物簡介. 1. 1.1.2 1,3,4–噁二唑 (oxadiazole) 衍生物的簡介. 8. 1.1.3 微波簡介. 12. 1.2 研究策略與構想. 15. 1.3 結果與討論. 16. 1.3.1 起始物 1 與苯肼合成吡唑啉. 16. 1.3.2 使用醋酸銅催化脫氫反應. 17. 1.3.3 一鍋化反應以合成具有吡唑的化合物 4. 19. 1.3.4 起始物 1 與苯甲醯肼合成亞胺. 28. 1.3.5 亞胺衍生物合成 1,3,4–噁二唑衍生物. 30. 1.3.6 反應機構的探討. 36. 1.4 結論. 40.
(10) 1.5 實驗部份. 41. 1.5.1 實驗步驟. 41. 1.5.2 實驗方法. 43. 1.5.3 光譜資料. 45. 1.6 參考文獻. 69. 貳、無催化劑的條件下吲哚衍生物與對苯醌進行 Diels– 73 Alder 反應 2.1 前言. 73. 2.2 研究策略與構想. 80. 2.3 結果與討論. 81. 2.3.1 使用化合物 4 合成咔唑衍生物. 81. 2.4.2 化合物 9 的延伸應用. 91. 2.3.3 反應機構的探討. 93. 2.4 結論. 95. 2.5 實驗部份. 96. 2.5.1 實驗步驟. 96. 2.5.2 實驗方法. 96. 2.5.3 光譜資料. 98. 2.6 參考文獻. 109.
(11) 附錄. 111. X–ray 單晶繞射. 111. 1. 145. H NMR、13C NMR 光譜附圖.
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(13) 壹、便宜且有效合成吡唑與噁二唑化合物方法之研究. 1.1 前言 本篇分為兩個部份，我們將使用相同的起始物，分別合成吡唑 (pyrazole) 衍生物與 1,3,4–噁二唑 (1,3,4–oxadiazole) 衍生物。. 1.1.1 吡唑 (pyrazole) 衍生物簡介 吡唑屬於芳香雜環有機化合物，五員環中含有三個碳原子和相鄰 的兩個氮原子，如圖 1 – 1 所示。儘管在自然界中很難發現吡唑衍生 物，但是因為它在製藥工業上的意義重大，所以也被歸類為生物鹼。. 圖1–1. 因吡唑衍生物擁有多種生物活性，包括止痛、抗發炎、退燒、抗 心律失常、鎮靜、鬆弛肌肉、精神興奮、抗痙攣、一元胺氧化酶抑制 劑，抗糖尿病和抗菌，所以許多的化學家及生物學家投入相關的研究 與合成。很多藥物具有吡唑衍生物的結構，例如：利莫那班 (Rimonabant) 是一種有效選擇 CB1 類大麻素受體的反向激動劑[1]，有. 1.
(14) 控制食慾的效果，由法國賽諾菲-安萬特集團 (Sanofi-Aventis) 藥廠於 1994 年成功研發出；赛可瑞 (Crizotinib) 由瑞輝藥廠研發，在 2013 年 11 月 21 日獲得 FDA 的正式批准[2]，用於腫瘤為間變性淋巴瘤激 酶 (ALK) 陽性的轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的治療。這是 第一個對間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 進行標靶治療的藥物；希樂葆 (Celecoxib) 為抗炎止痛藥物[3]，其為治療慢性肌肉骨骼發炎性疾病最 常用的藥劑之一，例如骨關節炎、類風濕性關節炎及僵直性脊椎炎等。 利莫那班 (Rimonabant) 、赛可瑞 (Crizotinib)、希樂葆 (Celecoxib) 的結構如圖 1 – 2 所示：. 圖 1 – 2 具有吡唑衍生物的藥物. 2.
(15) 在 2011 年 時 ， Patil 教 授 團 隊 發 表 的 文 獻 中 [4] ， 將 苯 肼 (phenylhydrazine) 和 4-苯基丁-3-烯-1-炔 (4-Phenylbut-3-ene-1-yne) 利用甲苯 (toluene) 溶解，藉由微波反應器 (Mircowave reactor) 加熱 至 150 oC，並在三氟甲烷磺酸鋅 (zinc trifluoromethanesulfonate) 的催 化下，合成得到吡唑啉 (pydrazoline) 衍生物，其產率為 76%，反應 時間 1 小時。接著，利用 10% 鈀碳 (10% Pd/C) 作為催化劑，將吡 唑啉衍生物進行脫氫反應。在醋酸 (acetic acid) 中加熱至 100 oC，反 應時間 6 小時，反應的產率為 95%，如式 1 – 1 所示：. 式1–1. 3.
(16) 2013 年，Müller 教授團隊發表在 Org. Biomol. Chem.期刊的報導 中[5]，使用一鍋化的方式先將乙烯基鹵化物 (vinylhalide) 與芳基鹵化 物 (arylhalide) 以氯化鈀 (palladium(II) chloride) 催化，進行 Masuda borylation–Suzuki coupling Reaction。反應完成後，加入肼 (hydrazine)、 碳酸銫 (caesium carbonate) 進行 cyclocondensation，最後再用氫氧化 鈉 (sodium hydroxide) 脫氫，得到吡唑衍生物，其產率為 82 – 47%。 如式 1 – 2 所示。. 式1–2. Gupton 教授團隊也於 2013 年發表利用磷化物合成帶有吲哚 (indole) 的吡唑衍生物[6]，他們使用高危險性的三氯氧磷 (phosphoryl chloride) ，先將吲哚衍生物催化形成炔化物 (ylide)，接著利用碳酸 鈉 (sodium carbonate) 使反應的 pH 值呈現弱鹼的環境後，再加入肼 進行 cyclocondensation，可得到吡唑衍生物，而當 R 為苯基 (phenyl). 4.
(17) 時，其產率可達到 75%，如式 1 – 3 所示。. 式1–3. 因為我們會先合成吡唑啉，接著再氧化成吡唑，所以我們也嘗試 尋找能將吡唑啉氧化成吡唑的文獻。在 2006 年時，于教授團隊所發 表的文獻中[7]，將吡唑啉衍生物用乙腈 (acetonitrile) 溶解，使用 N羥 基 鄰 苯 二 甲 醯 亞 胺 (N-hydroxyphthalimide ， NHPI) 、 醋 酸 鈷 (cobalt(II) acetate) 和氧氣 (oxygen) 進行催化，在室溫下反應 6 小時， 可合成得到吡唑衍生物，產率為 89%，如式 1 – 4 所示：. 5.
(18) 式1–4. Balakrishna 教授團隊於 2014 年發表的文獻中[8]，將吡唑啉衍生 物用醋酸溶解後，加入氯化鐵 (iron(III) chloride) 並加熱至 120 oC， 於開放系統 (open system) 條件下，進行催化反應，可得到吡唑衍生 物。其反應時間為 6 小時，產率 95%，如式 1 – 5 所示：. 式1–5. 我們的目標之二是期望能得到帶有長碳鏈的吡唑衍生物，因其較 難合成，而且目前為止所報導過的文獻通常都是較簡單的結構，因此 我們針對長碳鏈的吡唑衍生物做文獻上的搜尋。我們發現在 2009 年， šačkusa 教授團隊發表的文獻 [9] 中報導，將吡唑衍生物和苯乙炔 (phenylacetylene)，用二甲基甲醯胺 (dimethylformamide，DMF) 溶解， 並 加 入 三 乙 基 胺 (triethylamine) ， 利 用 雙 三 苯 基 磷 二 氯 化 鈀 (bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride，Pd(PPh3)2Cl2)、碘化亞 銅 (copper iodide) 進行催化，反應溫度為 55 oC。反應經過 8 小時後，. 6.
(19) 可合成得到長碳鏈的吡唑衍生物，產率為 55%。接著，再利用 Pd/C 和 氫氣 (hydrogen) 進行還原反應，在室溫下反應一天，可還原過後的 長碳鏈吡唑衍生物，其產率 50%，如式 1 – 6 所示：. 式1–6. 上述反應中，仍存在一些改善空間，例如：起始物製備不易、昂 貴的催化劑、高毒性反應試劑、劇烈的反應條件、產物結構簡單難以 繼續延伸，基於以上等原因，所以我們想嘗試開發新的合成方法來製 備較複雜的吡唑衍生物。. 7.
(20) 1.1.2 1,3,4–噁二唑 (oxadiazole) 衍生物的簡介 噁二唑 (oxadiazole) 是一個五環含氮雜環有機物。它有四種異構 物，如圖 1 – 3 所示。. 圖1–3. 因為噁二唑衍生物具有生物活性，所以許多的化學家及生物學家 投入相關的研究與合成。很多藥物具有噁二唑衍生物的結構，例如： 雷特格韋 (Raltegravir) 為默克藥廠在 2007 年發表的抗反轉錄病毒藥 物[10]，它是一種整合酶抑制劑。普拉康納利 (Pleconaril) 是 Sterling Winthrop Inc.研發的抗病毒藥物[11]，其主要用於治療哮喘和普通感冒， 也可用於對抗微小核糖核酸病毒科的病毒。奧索拉明 (Oxolamine) 則 是一種常見的咳嗽藥[12]。法西普隆 (Fasiplon) 是一種抗焦慮藥物， 它會鍵結在 GABAA 受體上的 benzodiazepine sites，也是一種肌肉鬆 弛劑[13]。上述四種藥物的結構如圖 1 – 4 所示。. 8.
(21) 圖1–4. 2008 年，Hajós 教授團隊發表的文獻報導指出[14]，將苯肼和酮類 (ketone) 衍生物用乙醇 (ethanol) 和氯仿 (chloroform) 溶解，並加入 醋酸鈉 (sodium acetate) 於室溫下攪拌，可獲得亞胺 (imine) 衍生物， 如式 1 – 7 所示：. 式1–7. 王教授團隊在 2012 年發表的文獻中[15]，先將苯甲醯肼 (benzoyl hydrazine) 使用無水乙醇溶解，並加熱至 100oc 後，再加入查耳酮 (benzylidene acetophenone)，在氮氣環境下迴流 6 – 7 小時，可合成得. 9.
(22) 到亞胺衍生物，如式 1 – 8 所示：. 式1–8. Sadek 教授團隊於 1993 年發表的文獻[16]中報導，將帶有亞胺能 基的起始物用無水乙醚 (ether) 溶解，並加入氧化鎂 (magnesium oxide)、氧化汞 (mercury(II) oxide)、碘 (iodide)，在氮氣環境及室溫 下攪拌 48 小時，可合成 1,3,4–噁二唑衍生物，如式 1 – 9 所示：. 式1–9. 10.
(23) 2011 年，Alcaro 教授團隊發表的文獻[17]中指出，先將苯甲醯肼 與醛 (aldehyde) 使用乙醇溶解，並加熱至 100 oC 後，迴流 1 – 3 小時， 可獲得亞胺衍生物。接著，再將帶有亞胺官能基的起始物用醋酸酐 (acetic anhydride) 溶解，並回流 15 分鐘至 2 小時，可獲得 1,3,4–噁 二唑衍生物，其反應式如式 1 – 10 所示：. 式 1 – 10. Alcaro 教授團隊的文獻報導亦指出，此類型的 1,3,4–噁二唑衍 生物具有生物活性，其中，產物 4p、4s、4y 可作為一種單胺氧化酶 B 型抑制劑 (MAO-B inhibitors)，其影響多巴胺能神經元，可用於帕 金森氏病的治療。產物 4p、4s、4y 結構如圖 1 – 5 所示。該類藥品在 抑鬱症的治療中已有很長的一段歷史，相比其他抗抑鬱藥物，由於該 藥物對非典型抑鬱障礙的治療特別地具有療效[18]，所以該藥是作為抑 鬱症治療的最後選擇，此外，也可用於帕金森氏病的治療。. 11.
(24) 圖1–5. 在上述反應中，仍有改善的空間，例如：昂貴的催化劑、高毒性 反應試劑、劇烈的反應條件、產物結構簡單難以繼續延伸，基於以上 等原因，所以我們想要用不同的方法來合成較複雜的 1,3,4–噁二唑 衍生物。. 1.1.3 微波簡介 微波技術的應用已有很長的歷史，微波是一種以電磁波型式存在 的能量，其能量值介於紅外線與無線電波之間，早期是以通訊領域的 應用為主，而隨著微波技術的發展，在分析樣品的製備及食品加工方 面亦逐漸有廣泛的應用。1986 年由 Gedye 與 Giguere[19]等人，首次成 功地在 Diels–Alder 反應系統中，引進微波加熱技術，而將微波技術 帶進有機合成化學的領域。. 12.
(25) 微波加熱法與傳統加熱法的最大差異，在於能量傳遞的方式，傳 統加熱法的熱能是經由接觸傳導，由容器傳遞至溶液中，而溶液則再 經由對流傳導，將熱散佈，使得溶液溫度升高；而微波加熱法則是直 接以輻射方式傳遞微波能量，不僅可快速加熱，同時也可減少因傳導 所導致的能量損失。微波加熱法與傳統加熱法的對照圖，如圖 1 – 6， 因此相較於傳統加熱法，微波加熱法可以大幅地縮短反應時間。而微 波之所以可以快速加熱的原因是因為極性分子在微波場中，其分子偶 極距會隨著微波磁場的高速振動而快速旋轉，旋轉時因分子摩擦所產 生的熱能被分子吸收，而使得分子溫度升高。當物質分子能吸收電磁 能，以每秒數十億次的高速振動而產生熱能，所以，微波對物質的加 熱方式是從物質分子本生開始的，在熱力學上來說稱為內加熱法。. 圖1–6. 13.
(26) 目前利用微波技術應用於有機合成方面的文獻報導，多針對微波 的快速加熱方式、可縮短反應時間進行研究討論，同時也有不少文獻 報導微波除了可以加快反應速率之外，也有將產率提高、減少副產物 等優點。因此科學家認為微波技術是結合了高速率、高產率、高選擇 性及綠色能源的新領域[19]。. 14.
(27) 1.2 研究策略與構想 起始物 1 的合成，依據本實驗室林占杰學長的碩士論文的方法進 行起始物 1 的合成。以二亞苄基丙酮 (dibenzalacetone，DBA) 與吲 哚 (indole) 在 N-溴代丁二醯亞胺 (N-bromosuccinimide，NBS) 的催 化下，進行單一 Michael 加成反應，即可得到起始物 1。. 首先以醋酸當作溶劑，使起始物 1 與肼類 (hydrazine) 衍生物在 酸性環境條件下進行合環，得到吡唑啉 (pydrazoline) 中間物 3。接著， 加入催化劑進行脫氫，期望能獲得最終產物吡唑 (pyrazole) 4。另外， 我們也希望藉由一鍋化 (one-pot) 反應，可以更有效率地得到吡唑 4。其合成策略如式 1 – 11 所示：. 式 1 – 11. 15.
(28) 1.3 結果與討論 1.3.1 起始物 1 與苯肼合成吡唑啉 依據 Guirado 教授團隊在 2009 年發表的文獻[20]，以及林教授團 隊在 2012 年發表的文獻[21]，研究探討起始物 1 與苯肼進行環化反應 生成吡唑啉中間物 3 的最佳化條件。同時，並改變催化劑、溫度以及 溶劑等條件，進行相關的研究與討論。實驗的結果如表 1 – 1 所示：. 表 1 – 1 起始物 1 與苯肼在不同條件下進行反應的結果. 16.
(29) 從表 1 – 1 可知，當先用 1 mmol 的起始物 1 當作限量試劑，進行 溶劑的篩選 (Entries 1 – 3)。在使用乙醇 (ethanol) 當作溶劑時，碘 (iodide) 作為催化劑，反應時間經過 1.5 小時，產率得到 62%。若是 使用醋酸與甲苯的共溶劑 (cosolvent) 時，雖然反應時間只需要 5 分 鐘，然而產率只有 49%。使用醋酸作為溶劑時，在超音波震盪器下進 行反應，時間經 1.5 小時後，產率則是些微上升至 69%。因此我們決 定使用醋酸當作溶劑，接著觀察溫度效應，希望可以找到最佳化條 件。. 在 Entries 3 - 6 中發現，雖然反應時間會隨著溫度升高而縮短， 但如果溫度太高時，則產率反而會下降，因此適當地提高溫度有助於 產率提升。在 Entry 5 中，將反應溫度提高至 60 oC，可得到 98%的產 率。因此，我們選擇以醋酸作為反應的溶劑，反應溫度為 60 oC 當作 反應最佳化的條件，來進行往後的研究討論。. 1.3.2 使用醋酸銅催化脫氫反應 接下來，我們根據文獻[22]中的報導，嘗試將合環後的吡唑啉中間 物 3 進行氧化反應生成吡唑衍生物 4。其實驗結果如表 1 – 2 所示：. 17.
(30) 表 1 – 2 用不同的氧化劑進行氧化反應的結果. 由表 1 – 2 的結果發現，氧化效果較溫和的試劑，如碘、氯化鐵 (iron(III) chloride，FeCl3)，不會進行氧化反應 (Entries 2 – 3)；而氧化 效果較佳的三氯異三聚氰酸 (trichloroisocyanuric acid，TCCA) 則會 使反應生成許多產物 (messy) (Entry 1)。接著，嘗試改用另一種反應 途徑，利用鹼進行氧化反應，使用碘苯二乙酸 ((diacetoxyiodo)benzene， DIB)、碘化亞銅 (copper(I) iodide，CuI)、碳酸鉀 (potassium carbonate， K2CO3)，即可順利得到產物且其產率為 52% (Entry 4)。當催化劑換成 鈀碳 (palladium on carbon，Pd/C) 時，能得到產率 38%的吡唑衍生物 4 (Entry 5)；而改用醋酸銅，則能大幅提升產物的產率至 84% (Entry. 18.
(31) 6)。. 我們經由再結晶獲得化合物 4a，其結構已藉由 X–ray 繞射分析 所確認 (圖 1 – 7)。. 圖 1 – 7、化合物 4a 之單晶 X–ray 繞射結構. 1.3.3 一鍋化反應以合成具有吡唑的化合物 4 因為一鍋化反應可以縮短反應時間並且可以簡化實驗操作步驟、 降低實驗成本，所以也嘗試利用一鍋化反應來合成產物 4。首先以文 獻的方法[23]，使用乙醇、甲苯當作溶劑，再以二氧化錳或 2,3-二氯-5,6二氰對苯醌 (DDQ) 當作氧化劑進行反應。此一鍋化的反應過程分為. 19.
(32) 兩部分，第一部分先合成中間物 3a，第二部分再經由氧化，得到產 物 4a。步驟一 (Step 1) 為先用乙醇溶解起始物 1 與苯肼，再加入碘， 並迴流至起始物 1 消耗完畢。由於乙醇的沸點為 78 oC，為了避免在 步驟二 (Step 2) 的反應條件下 (溫度為 120 oC) 揮發掉，因此先將乙 醇抽乾，再接續進行第二部分的反應。我們先加入甲苯溶解粗產物， 攪拌均勻後，再加入氧化劑 DDQ 並加熱至 120 oC，反應式如式 1 – 12。. 式 1 – 12. 在反應的過程中，我們分別改變起始物 2a、碘、氧化劑及溶劑 量，觀察其反應結果，並整理如表 1 – 3 所示：. 20.
(33) 表 1 – 3 用不同的條件進行一鍋化反應的結果. 從表 1 – 3 的反應結果，我們推測 DDQ 在高溫下會破壞吡唑啉 中間物 3a 與吡唑化合物 4a，導致反應時間長，產率仍偏低 (Entries 1 – 2)。而當我們加入過量的二氧化錳，在高溫下長時間反應，仍然還 有吡唑啉中間物 3a 的存在 (Entry 3)。由於，其實驗的操作較繁雜且 產率也不高，所以我們嘗試改以酸性條件進行一鍋化反應，其反應結 果如表 1 – 4 所示：. 21.
(34) 表 1 – 4 用不同的條件進行一鍋化反應的結果. 從表 1 – 4 中我們發現，以醋酸作為溶劑時，產率可以達到 57% (Entry 2)；當用醋酸及甲苯作為共溶劑 (cosolvent) 時，也可獲得產物 4a，但產率相對地較低 (Entry 3)。接著，藉由使用不同的催化劑，比 較各種催化劑之間對於反應產率的差異。以過錳酸鉀當作催化劑時， 其反應時間較短，但是產率並無法如預期般地提升 (Entry 4)；而以氯 化錫 (tin(IV) chloride) 作為催化劑時，其反應太劇烈，反而會破壞化 合物 1a (Entry 5)。相對於氯化錫而言，使用醋酸銅會使反應的進行較 為溫和，雖然反應時間較長，但是產率較高。因此，我們嘗試改變醋 酸銅的當量數，篩選出較為適當的催化劑量 (Entries 1 – 2)。我們發 現使用 0.2 當量的醋酸銅，能獲得到最好的產率 (57%，Entry 2)，因. 22.
(35) 此我們先選擇醋酸銅跟醋酸，暫時作為目前反應最佳化條件的催化劑 及溶劑。. 在進行實驗的過程中，我們意外發現吡唑啉中間物 3 在空氣中會 慢慢氧化成產物吡唑 4，所以我們便嘗試在反應中加入氧氣，發現反 應時間從 22.5 小時大幅縮短至 3.5 小時。因此，我們把上述所找到的 反應最佳化條件，移置於氧氣的環境下，同時選用不同的銅催化劑， 觀察反應的變化。實驗結果如下表 1 – 5 所示：. 表 1 – 5 用不同的銅催化劑進行一鍋化反應的結果. 23.
(36) 從上表的結果可知，使用氯化亞銅 (copper(I) chloride) 可得到較 高的產率 (Entry 10)，但是因為有些反應的再現性很差，因此我們決 定減少變因，選擇六個產率在 60%左右的銅催化劑單獨進行第二步驟 的氧化反應，以探討再現性的問題，反應結果如下表 1 – 6 所示：. 表 1 – 6 用不同的銅催化劑進行第二步驟反應的結果. 24.
(37) 從上表的結果發現，即使不加入銅催化劑 (Entry 7)，反應仍會進 行，只是反應時間稍長，產率同時稍微下降，因此認為，銅催化劑可 以有效地改善反應。根據 Entries 1 – 6，選擇本反應結果中產率最高 的碘化亞銅做為最佳化條件的催化劑 (Entry 4)，以篩選不同當量數的 苯肼，其反應結果如下表 1 – 7 所示：. 表 1 – 7 用不同當量數的苯肼進行一鍋化反應的結果. 從表 1 – 7 可知，以碘化亞銅和氧氣為催化劑，醋酸為溶劑，發 現苯肼的當量數越低，產率就越高，因此我們推測過量的苯肼會干擾 第二步驟的催化劑，進而導致反應時間增加，產率下降。最後，選擇 1.01 當量的苯肼為最佳化條件 (Entry 3)。. 25.
(38) 接著，我們使用接有不同取代基的化合物 1 與苯肼衍生物 2，藉 由上述所提的最佳化反應條件來進行反應，並觀察其差異。其反應結 果如下表 1 – 8 所示：. 表 1 – 8 用不同取代基進行一鍋化反應的結果. 26.
(39) 從反應結果中，我們推論出一些取代基效應，像是在苯環上有鄰 位 (ortho-) 取代基，會因為立體障礙較大，導致反應時間較久；而間 位 (meta-) 取代基因推電子基 (electron-donating group) 效應較弱， 所以產率較低；最後對位 (para-) 取代基反應時間最短，產率較高。 整體而言，推電子效果 (electron-donating effect) 越強，產率越高。 苯肼上對位有甲氧基 (methoxyl group, -OMe) 的第一步驟，反應時間 較短，顯示推電子基可以縮短反應時間，而當在鄰、對位接有氯取代 基時，會因為立障較大，導致反應時間增加。在第二步驟則相反，在 苯肼上接有推電子基時，反應時間會較長。因此 Entries 11 - 20 的反 應時間都比 Entries 1 - 10 長，比較 Entries 1、11、21，發現苯肼上推 電子基效應越強時，產率也越低。. 27.
(40) 1.3.4 起始物 1 與苯甲醯肼合成亞胺 接下來，延續第一部份的反應，期望能藉由起始物 1 與苯甲醯肼 的合環，獲得到吡唑衍生物。因此先嘗試使用第一部份的最佳化條件， 其結果如式 1 – 13 所示：. 式 1 – 13. 套用第一部份的最佳化條件，可惜的是無法得到預期的產物。因 此改變合成策略，先合成出亞胺中間衍生物，利用亞胺化合物來合成 吡唑衍生物。根據文獻[24]上的報導，使用醋酸做為催化劑，即可催化 化合物 1 與苯甲醯肼進行反應，其反應結果如下式 1 – 14 所示：. 式 1 – 14. 28.
(41) 從式 1 – 14 中可知，我們用甲醇當溶劑，在醋酸的催化下，加熱 回流 4 小時，可得到預期的亞胺產物 5a。因此，我們利用此條件進 行不同取代基的反應。使用不同取代基的化合物 1 與苯甲醯肼進行反 應。其反應結果如下表 1 – 9 所示：. 表 1 – 9 用不同取代基進行合環反應的結果. 29.
(42) 從表 1 – 9 可知，在對位接有推電子基時，反應時間較短，產率 較高，而在鄰位接有推電子基時，因為立障大，所以反應時間較長， 產率較低，而當使用氯作為取代基時，情況卻相反 (Entries 6 – 7)。. 1.3.5 亞胺衍生物合成 1,3,4–噁二唑衍生物 參考江教授團隊在 2013 年發表的文獻[25]，嘗試使用催化劑、鹼 及氧氣在高溫下進行反應，其反應結果如下式 1 – 15 所示：. 式 1 – 15. 在此條件下，沒有觀察到預期的產物，只得到未反應的化合物 5a。因此，依據另一篇文獻[26]報導，將反應條件換成在酸性環境下觀 察是否能得到產物，如式 1 – 16 所示。. 30.
(43) 式 1 – 16. 實驗結果發現依然沒有觀察到預期的產物，化合物 5a 反而會脫 去苯甲醯肼，得到化合物 1a。因此參考同一篇文獻[26]並改變策略， 合成 1,3,4–噁二唑衍生物。實驗結果如式 1 – 17 所示：. 式 1 – 17. 根據此反應條件，可以順利合成出化合物 6a，產率為 76%。但 是無法獲得化合物 6a 的結晶，因此另外合成化合物 6b，順利的經由 再結晶獲得化合物 6b，並藉由 X–ray 繞射分析確認其結構 (圖 1 – 8)。. 31.
(44) 圖 1 – 8、化合物 6b 之單晶 X–ray 繞射結構. 接著，以式 1 – 17 為條件，嘗試使用微波反應器，先篩選溶劑的 濃度，以觀察濃度對反應的影響。實驗結果如表 1 – 10 所示：. 表 1 – 10 用不同濃度進行合環反應的結果. 32.
(45) 先在相同濃度下使用微波反應器，發現 Entry 2 跟式 1 – 17 兩者 的產率並無太大的變化，但是反應時間縮短至 2.5 分鐘，證明微波反 應器可以有效的縮短反應時間。接著，比較濃度的影響 (Entries 1 – 3)， 發現濃度越高反應時間越短，但因為化合物 5a 溶解度差，所以反應 時間增加 (Entry 1)；而在 Entry 3，則可以明顯看到因為濃度下降， 反應時間增加且產率下降。故選擇以溶解度較好的化合物 5d 再重複 一次 Entries 1 – 2 的實驗，以排除溶解度的問題。實驗結果如表 1 – 11 所示：. 表 1 – 11 用不同濃度進行合環反應的結果. 33.
(46) 根據表 1 – 11 的結果中發現濃度越高，反應時間越快，但在 Entry 1 中，濃度越高，產率反而越低。最後選擇 Entry 2 的條件為最佳化 條件，進行相關取代基的反應。使用帶有不同取代基的化合物 5 進行 反應，並觀察其差異。並分別探討傳統加熱與微波反應的差別，傳統 加熱的反應結果如下表 1 – 12 所示：. 表 1 – 12 用不同取代基進行傳統加熱的合環反應的結果. 34.
(47) 從表 1 – 12 的結果可以推論出一些取代基效應，像是在苯環上有 鄰位取代基，因為立體障礙較大，導致反應時間較久；而間位取代基 因推電子基效應較弱，所以產率較低 (Entries 2 – 4)；對位取代基反 應時間最短，產率較高。整體而言，推電子效果越強產率越高。接著 探討以微波反應器加熱的反應，其結果如下表 1 – 13 所示：. 表 1 – 13 用不同取代基進行微波加熱的合環反應的結果. 35.
(48) 表 1 – 12 與表 1 – 13 相比，使用微波加熱顯示出反應時間大幅縮 短且產率增加，像是 Entry 5 由 60 分鐘縮短至 15 分鐘，產率則是由 71% 增加到 99%。使用微波加熱也有一些不同的取代基效應，像是 在 DBA 的苯環上有鄰位取代基，產率較對位取代基高 (Entries 6 – 9)； 而間位取代基產率反而較高 (Entries 2 – 4)；對位取代基反應時間最 短，產率最低。. 1.3.6 反應機構的探討 根據上述所有實驗的結果，推測在第一部份可能的反應機構如下。 首先，第一步驟的反應機構，在酸性環境下，由於立體障礙的因素， 會使苯肼的胺基 (amino group) 傾向與化合物 1 的羰基(carbonyl group) 反應成吡唑啉產物 3，而不是加成在化合物 1 的雙鍵上，其反 應機構如式 1 – 18 所示：. 36.
(49) 式 1 – 18. 我們推測第二步驟的反應機構為氧氣先將一價銅離子氧化成二 價銅離子，接著氧氣變成自由基的形式，和吡唑上的酸性氫鍵結，使 吡唑帶有自由基。而二價銅離子給予電子對後，還原成一價銅離子， 而吡唑的四號位帶有陽離子，此時碘離子加成之後，再一起脫去 HI 形成帶有雙鍵的的化合物 4，其反應機構如式 1 – 19 所示：. 37.
(50) 式 1 – 19. 在第二部份，推測其反應機構為 1 號氮上的孤對電子先加成到醋 酸酐的羰基(carbonyl group)上並脫去醋酸，接著，2 號氮上的孤電子 再加成在羰基的碳上，最後，羰基的π電子加成在亞胺的碳上，電子 轉移到 1 號氮上，就得到化合物 6a，如式 1 – 20。. 38.
(51) 式 1 – 20. 39.
(52) 1.4 結論 本實驗使用容易製備的起始物，來合成出可能含有高生物活性結 構的分子，且得到高產率。在第一部份成功的以簡單的一鍋化反應的 方式，在不使用氧化劑的方法下，只使用碘化亞銅與氧氣進行催化， 成功的進行環化反應，並合成得到吡唑衍生物。在第二部份則是以醋 酸酐進行環化反應，來合成出複雜的 1,3,4–噁二唑，並使用微波加 熱得到高產率。我們在不使用催化劑的條件下，只使用醋酸酐即可成 功的進行反應。. 40.
(53) 1.5 實驗部分 1.5.1 實驗步驟 1. 起始物化合物 1 的合成 取吲哚 (1.0 mmol) 與二亞苄基丙酮 (1.2 mmol) 置於反應瓶中， 並以 3 mL 二氯乙烷溶解固體，加入 NBS (20 mol%) 於室溫下攪拌， 藉由薄層色層分析法 (TLC) 追蹤反應，待限量試劑吲哚反應完畢後， 加入飽和硫代硫酸鈉水溶液 (Na2S2O4. (aq)). 終止反應，以二氯甲烷萃. 取三次，取有機層並以無水硫酸鎂 (MgSO4) 除水，濾液透過迴旋濃 縮機除去溶劑，所得之粗產物經由管柱層析分離法純化，就可得到起 始物化合物 1。. 2. 化合物 1 與苯肼合環 取化合物 1 (1.0 mmol) 與苯肼 (1.01 mmol) 置於反應瓶中，再加 入 4 mL 醋酸溶解，於 60 oC 下攪拌，藉由薄層色層分析法追蹤反應， 待限量試劑化合物 1 反應完畢後，加入水終止反應，再加入碳酸氫鈉 (NaHCO3 (s)) 至不再冒泡後，以乙酸乙脂萃取三次，取有機層並以無 水硫酸鎂除水，濾液透過迴旋濃縮機除去溶劑，所得之粗產物經由管 柱層析分離法純化，就可得到化合物 3。. 41.
(54) 3. 使用碘化銅催化脫氫反應 取化合物 3 (1.0 mmol) 與碘化亞銅 (0.2 mmol) 置於反應瓶中， 再加入 4 mL 醋酸溶解，插上氧氣球後，於 80 oC 下攪拌，藉由薄層 色層分析法追蹤反應，待限量試劑化合物 3 反應完畢後，加入水終止 反應，再加入碳酸氫鈉至不再冒泡後，以乙酸乙脂萃取三次，取有機 層並以無水硫酸鎂除水，濾液透過迴旋濃縮機除去溶劑，所得之粗產 物經由管柱層析分離法純化，就可得到化合物 4。. 4. 一鍋化反應以合成具有吡唑的化合物 4 取化合物 1 (1.0 mmol) 與苯肼 (1.01 mmol) 置於反應瓶中，再加 入 4 mL 醋酸溶解，於 60 oC 下攪拌，藉由薄層色層分析法追蹤反應， 待限量試劑化合物 1 反應完畢後，加入碘化亞銅 (0.2 mmol) 於反應 瓶中，插上氧氣球後，升溫至 80 oC 下攪拌，藉由薄層色層分析法追 蹤反應，待限量試劑化合物 3 反應完畢後，加入水終止反應，再加入 碳酸氫鈉至不再冒泡後，以乙酸乙脂萃取三次，取有機層並以無水硫 酸鎂除水，濾液透過迴旋濃縮機除去溶劑，所得之粗產物經由管柱層 析分離法純化，就可得到化合物 4。. 5. 化合物 1 與苯甲醯肼合成亞胺衍生物 取化合物 1 (1.0 mmol) 與苯甲醯肼 (1.2 mmol) 置於反應瓶中，. 42.
(55) 並加入 2 mL 甲醇與 0.2 當量醋酸溶解固體，於回流下攪拌，藉由薄 層色層分析法追蹤反應，待限量試劑化合物 1 反應完畢後，化合物 5 會析出，所得之粗產物重力過濾使用甲醇清洗，就可得到化合物 5， 但是部分取代基會溶於甲醇，再經由管柱層析分離法純化，就可得到 化合物 5。. 6. 亞胺衍生物 5 合成 1,3,4–噁二唑衍生物 6 取化合物 5 (1.0 mmol) 置於反應瓶中，並加入 1.5 mL 醋酸酐溶 解固體，將反應瓶放置微波反應器中加熱至 145 oC，藉由薄層色層分 析法追蹤反應，待限量試劑化合物 5 反應完畢後，將冰塊加入反應瓶 中，再與濃食鹽水、乙醚 (diethyl ether) 進行萃取三次，所得之有機 層再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗至不冒泡後，用硫酸鎂除水，透過迴旋 濃縮機除去溶劑，所得之粗產物再經由管柱層析分離法純化，就可得 到化合物 6。. 1.5.2 實驗方法 1. 核磁共振光譜 (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)，簡稱 (NMR)：以 Bruker Avance 400 或 Bruker Avance III HD 400 核磁 共振光譜儀做為測定儀器，樣品之溶劑為含氘化氯仿 (CDCl3) 或 氘化二甲基亞碸 (DMSO-d6)。化學位移 (chemical shift) 以 ppm. 43.
(56) 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以氯仿 (chloroform) 為內標準， 定義其化學位移為 δ= 7.26 ppm。1H-NMR 光譜分裂型式 (splitting pattern) 的定義：s，單重峰 (singlet)；d，雙重峰 (doublet)；t， 三重峰 (triplet)；q，四重峰 (quartet)；quint，五重峰 (quintet)； m，多重峰 (multiplet)。偶合常數 (coupling constant) 以 J 表示， 單位為 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移（分裂形式，偶合 常數，氫數） 。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘 化氯仿 (CDCl3) 為內標準，定義其化學位移為 δ= 77. 23 ppm。 2. 薄層色層分析片 (Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC)：使用 Merck silica gel 60 F254 的鋁箔薄片展開後，以紫外燈或顯色液來 檢視薄層色層分析片。 3. 管柱色層層析 (Column Chromatography)：使用 Merck Geduran® Si 60 (0.063-0.200 nm) 作為填充物，用加壓快速層析 (flash column chromatography)，依 Still 的操作方法來分離。沖堤液 (eluent) 若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配製，記錄方法為 兩種溶劑之體積比值。 4. 質譜 (Mass Spectroscopy，簡稱 MS)：低解析質譜 (Low Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 LRMS)：是委託師大黃岫妮助教以 Finnigan TSQ 700 EI, LCQ advantage ESI spectrometer。高解析質. 44.
(57) 譜 (High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 LRMS)：中研院林 品佑小姐以 JEOL JMS 700、Applied Biosystem, DE-PRO 或 Waters, LCT 代為測定。紀錄形式為質量/電荷 (m/z)。 5. X-光單晶繞射光譜：使用 Nonius Kappa CCD 及 Bruker Kappa APEX II 作為測定儀器。是委託郭頂審老師及國科會台北貴重儀 器使用中心代測。 6. 熔點 (melting point，簡稱 mp) :係由 Mel-Temp 熔點測定儀器所測 定。此儀器並未作校正。 7. 所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，若需進一步純化或乾燥， 則依標準處理手續。 8. 聚 焦 式 微 波 合 成 儀 (Miarowave reactor) 採 用 CEM Discover S-Class。. 1.5.3 光譜資料 (E)-5-(1H-indol-3-yl)-1,5-diphenylpent-1-en-3-one (1a) White solid; m.p. 147.2–149.8℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.46–7.43 (m, 4H), 7.37–7.33 (m, 6H), 7.31–7.26 (m, 2H), 7.18–7.13 (m, 2H) , 7.04–7.00 (m, 2H), 6.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 15.8, 7.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.0, 144.3, 143.0, 136.8, 134.6,130.6, 129.1, 128.6, 128.5, 128.0, 126.8, 126.5, 126.4, 122.3, 121.7, 119.8, 119.6, 119.2,. 45.
(58) 111.4, 47.6, 38.8; HRMS (EI) m/z calcd for C25H21NO (M+) 351.1623, found 351.1625. (E)-1,5-bis(2-fluorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-one (1b) White solid; m.p. 117.5–119.1℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.51–7.41 (m, 2H), 7.38–7.32 (m, 2H), 7.28– 7.24 (m, 1H), 7.18–7.11 (m, 5H), 7.09–7.00(m, 4H), 6.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.6, 161.7 (d, JC-F = 254.0 Hz), 160.9 (d, JC-F = 245.5 Hz), 136.7, 135.5 (d, JC-F = 3.1 Hz), 132.1 (d, JC-F = 8.7 Hz), 131.1 (d, JC-F = 13.8 Hz), 129.6 (d, JC-F = 4.4 Hz), 129.2 (d, JC-F = 2.7 Hz), 128.3, 128.2, 128.1, 126.7, 124.6 (d, JC-F = 3.5 Hz), 124.3 (d, JC-F = 3.2 Hz), 122.7 (d, JC-F = 11.6 Hz), 122.2 (d, JC-F = 27.2 Hz), 119.5 (d, JC-F = 28.7 Hz), 117.6, 116.3 (d, JC-F = 21.8 Hz), 115.7 (d, JC-F = 22.5 Hz), 111.4, 46.4, 32.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C25H19F2NO (M+) 387.1435, found 387.1331. (E)-1,5-bis(3-fluorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-one (1c) White solid; m.p. 135.2–137.2℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36–7.30 (m, 2H), 7.24–7.21 (m, 2H), 7.19–7.13 (m, 3H), 7.19–7.01(m, 4H), 6.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.2, 163.2 (d, JC-F = 246.2 Hz), 147.0 (d, JC-F = 6.9 Hz), 141.6 (d, JC-F = 2.3 Hz), 136.9 (d, JC-F = 5.9 Hz), 130.7 (d, JC-F = 8.2 Hz), 130.1(d, JC-F = 8.2 Hz), 127.3, 126.6, 124.5(d, JC-F = 2.8 Hz), 123.7 (d, JC-F = 2.6 Hz), 122.6, 121.7, 119.8, 119.6, 118.6, 117.6 (d, JC-F = 21.5 Hz), 114.9 (d, JC-F = 21.6 Hz), 114.6 (d, JC-F = 22.0 Hz), 113.5 (d, JC-F = 21.2 Hz), 111.5, 47.5, 38.4; HRMS (ESI) m/z calcd for C25H19F2NO (M+) 387.1435, found 387.1325.. 46.
(59) (E)-1,5-bis(4-fluorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-one (1d) White solid; m.p. 138.0–139.5℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.44–7.38 (m, 4H), 7.29–7.26 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04–7.00 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 15.9, 6.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.7, 164.2 (d, JC-F = 251.9 Hz), 161.6 (d, JC-F = 244.4 Hz), 141.8, 140.0 (d, JC-F = 2.9 Hz), 136.9, 130.8 (d, JC-F = 2.9 Hz), 130.4 (d, JC-F = 8.5 Hz), 129.4 (d, JC-F = 7.8 Hz), 126.6, 125.9, 122.4, 121.7, 119.7, 119.6, 118.9, 116.2 (d, JC-F =22.0 Hz), 115.3 (d, JC-F = 21.2 Hz), 111.5, 47.7, 38.0; HRMS (EI) m/z calcd for C25H19F2NO (M+) 387.1435, found 387.1436. (E)-1,5-bis(2-bromophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-one (1e) White solid; m.p. 120.5–123.5℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34–7.28 (m, 2H), 7.23–7.12 (m, 5H), 7.03 (dd, J = 17.0, 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 15.4, 9.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13 15.8, 5.7 Hz, 1H); C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.3, 143.2, 141.4, 136.8, 134.7, 133.6, 133.2, 131.5, 129.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.9, 127.9, 126.8, 125.9, 124.4, 122.6, 122.4, 119.7, 119.6, 117.4, 111.4, 46.8, 38.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C25H19Br2NO (M+) 506.9833, found 506.9736. (E)-1,5-bis(2-chlorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-one (1f) White solid; m.p. 137.7–140.5℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27–7.19 (m, 3H), 7.16–7.10(m, 4H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.46. 47.
(60) (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.5, 141.6, 138.8, 136.8, 135.4, 133.6, 132.9, 131.4, 130.3, 129.9, 129.3, 128.3, 127.9, 127.8, 127.3, 127.2, 126.8, 122.5, 122.4, 119.7, 119.5, 117.4, 111.4, 46.6, 35.5; HRMS (ESI) m/z calcd for C25H19Cl2NO (M+) 419.0844, found 419.0732. (E)-1,5-bis(4-chlorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-one. (1g). White solid; m.p. 153.2–155.5℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.44–7.32 (m, 7H), 7.28–7.21 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.4, 142.8, 141.6, 136.8, 136.6, 133.0, 132.2, 129.6, 129.4, 128.7, 126.5, 122.5, 121.7, 119.7, 119.5, 118.6, 111.5, 47.5, 38.0; HRMS (EI) m/z calcd for C25H19Cl2NO (M+) 419.0844, found 419.0851. (E)-5-(1H-indol-3-yl)-1,5-di-o-tolylpent-1-en-3-one (1h) Red oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32–7.24 (m, 4H), 7.19–7.08 (m, 7H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.0, 142.2, 140.4, 138.3, 136.8, 136.2, 133.7, 131.0, 130.9, 130.4, 127.4, 126.9, 126.8, 126.6, 126.5, 126.5, 126.3, 122.3, 122.3, 119.7, 119.6, 119.3, 111.4, 47.5, 34.5, 20.0; HRMS (ESI) m/z calcd for C27H25NO (M+) 379.1936, found 379.1828. (E)-5-(1H-indol-3-yl)-1,5-di-p-tolylpent-1-en-3-one (1i) White solid; m.p. 167.7–169.3℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3. 48.
(61) Hz, 2H), 7.16–7.11 (m, 3H), 7.07–6.99 (m, 4H), 6.65 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 15.7, 7.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.2, 143.0, 141.3, 141.1, 136.8, 135.8, 131.9, 129.8, 129.3, 128.5, 127.8, 126.8, 125.5, 122.1, 121.7, 119.7, 119.4, 119.3, 111.4, 47.7, 38.4, 21.6, 21.1; HRMS (ESI) m/z calcd for C27H25NO (M+) 379.1936, found 379.1829. (E)-5-(1H-indol-3-yl)-1,5-bis(4-methoxyphenyl)pent-1-en-3-one (1j) White solid; m.p. 142.2–144.7 ℃ ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.46–7.37 (m, 4H), 7.29–7.23 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.1, 161.8, 158.2, 142.7, 136.9, 136.5, 130.2, 129.0, 127.3, 126.8, 124.3, 122.2, 121.6, 119.8, 119.6, 119.5, 114.6, 114.0, 111.3, 55.6, 55.4, 47.8, 38.1; HRMS (EI) m/z calcd for C27H25NO3 (M+) 411.1834, found 411.1837. 3-(2-(1,5-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)-1-phenylethyl)-1H-indole (3a) White solid; m.p. 137.8–152.3℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.32–7.28 (m, 5H), 7.27–7.23 (m, 8H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.72 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.33 (dd, J = 14.6, 8.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 17.5, 11.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.8, 7.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 17.3, 7.5 Hz, 1H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.7, 150.6, 146.1, 146.0, 144.4, 144.3, 143.1, 143.0, 136.6, 129.1, 129.0, 128.7, 128.6, 128.1, 128.0, 127.4, 127.4, 127.0, 126.9, 126.6, 126.5, 126.1, 122.3, 122.2, 121.9, 121.8, 119.5, 119.5, 118.8, 118.8, 118.8, 118.7, 113.3, 113.3, 111.3, 111.3, 64.7, 64.5, 46.5, 46.3, 41.3, 41.1, 37.2, 37.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C31H27N3 (M+) 441.2205, found 441.2106.. 49.
(62) 3-(2-(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-phenylethyl)-1H-indole (4a) White solid; m.p. 169.1–175.4℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32–7.28 (m, 3H), 7.27–7.23 (m, 6H), 7.22 (m, 3H), 7.19–7.14 (m, 3H), 7.12–7.07(m, 3H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.6, 145.1, 143.4, 140.3, 136.6, 130.9, 129.0, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 127.4, 127.3, 126.3, 125.4, 122.0, 121.9, 119.8, 119.7, 119.3, 111.2, 107.6, 43.3, 35.4; HRMS (ESI) m/z calcd for C31H25N3 (M+) 439.2048, found 439.2120. 3-(1-(2-fluorophenyl)-2-(5-(2-fluorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl)-1H-i ndole (4b) White solid; m.p. 79.0–81.6℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32–7.27 (m, 4H), 7.24–7.22 (m, 1H), 7.19– 7.17 (m, 2H), 7.15–7.11 (m, 2H), 7.08–6.95 (m, 6H), 6.19 (s, 1H), 5.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.0 (d, JC-F = 224.9 Hz), 159.6 (d, JC-F = 250.0 Hz), 152.3, 140.5, 137.2, 136.6, 131.9 (d, JC-F = 14.2 Hz), 131.6 (d, JC-F = 2.1 Hz), 130.5 (d, JC-F = 8.0 Hz), 129.8 (d, JC-F = 4.4 Hz), 129.0, 127.9 (d, JC-F = 8.1 Hz), 127.3, 127.2, 124.5, 124.2 (d, JC-F = 3.2 Hz), 124.1 (d, JC-F = 3.6 Hz), 122.2, 122.1, 119.6 (d, JC-F = 3.0 Hz), 119.4, 119.3, 118.7, 116.2 (d, JC-F = 21.7 Hz), 115.5 (d, JC-F = 22.7 Hz), 111.2, 109.0, 35.7, 34.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C31H23F2N3 (M+) 475.1860, found 475.1930.. 50.
(63) 3-(1-(3-fluorophenyl)-2-(5-(3-fluorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl)-1H-i ndole (4c) White solid; m.p. 151.2–152.9℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34–7.24 (m, 5H), 7.22–7.16 (m, 5H), 7.14–7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.04–6.98 (m, 2H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88– 6.78(m, 3H) , 6.07 (s, 1H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H); C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.1 (d, JC-F = 244.8 Hz), 162.6 (d, JC-F = 246.5 Hz), 152.2, 147.8, 147.7, 142.3 (d, JC-F = 2.2 Hz), 139.9, 136.6, 132.8 (d, JC-F = 8.3 Hz), 130.1 (d, JC-F = 8.4 Hz), 129.8 (d, JC-F = 8.2 Hz), 129.1, 127.7, 127.1, 125.4, 124.5 (d, JC-F = 2.9 Hz), 124.0 (d, JC-F = 2.5 Hz), 122.1, 121.8, 13. 119.5 (d, JC-F = 7.4 Hz), 118.9, 115.7 (d, JC-F = 22.7 Hz), 115.1 (d, JC-F = 21.1 Hz), 115.1 (d, JC-F = 21.3 Hz), 113.2 (d, JC-F = 21.2 Hz), 111.3, 107.9, 43.1, 35.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C31H23F2N3 (M+) 475.1860, found 475.1935. 3-(1-(4-fluorophenyl)-2-(5-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl)-1H-i ndole (4d) White solid; m.p. 184.1–185.8℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31–7.23 (m, 7H), 7.19– 7.10 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19–7.14 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 4H), 6.02 (s, 1H), 4.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.7 (d, JC-F = 248.5 Hz), 161.6 (d, JC-F = 243.7 Hz), 152.3, 142.5, 140.7 (d, JC-F = 3.3 Hz), 140.1, 136.7, 130.6 (d, JC-F = 8.2 Hz), 129.7 (d, JC-F = 7.7 Hz), 129.1, 127.5, 127.2, 127.0 (d, JC-F = 3.4 Hz), 125.4, 122.2, 121.8, 119.7, 119.7, 119.5, 115.6 (d, JC-F = 21.8 Hz), 115.2 (d, JC-F = 21.1 Hz), 111.3, 107.6, 42.6, 35.5; HRMS (ESI) m/z calcd for C31H23F2N3 (M+) 475.1860, found 475.1933.. 51.
(64) 3-(1-(2-bromophenyl)-2-(5-(2-bromophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl)-1H -indole (4e) White solid; m.p. 140.3–141.9℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 13.2, 8.0, 1.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30–7.27 (m, 3H), 7.22–7.18 (m, 4H), 7.17–7.10 (m, 7H), 7.02– 6.97 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.6, 144.0, 141.7, 140.3, 136.6, 133.2, 132.9, 132.8, 132.4, 130.3, 129.8, 128.9, 127.9, 127.8, 127.4, 127.3, 126.9, 125.2, 124.3, 124.2, 122.4, 122.2, 119.9, 119.5, 118.9, 111.1, 109.2, 42.0, 34.7; HRMS (ESI) m/z calcd for C31H23Br2N3 (M+) 595.0259, found 595.0338. 3-(1-(2-chlorophenyl)-2-(5-(2-chlorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl)-1Hindole (4f) White solid; m.p. 173.5–175.1℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35–7.32 (m, 1H), 7.30–7.27 (m, 2H), 7.2– 7.18 (m, 5H), 7.16–7.07 (m, 8H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.8, 142.4, 140.4, 140.2, 136.6, 134.2, 132.3, 130.8, 130.1, 130.0, 129.6, 129.5, 128.9, 127.5, 127.4, 127.1, 127.0, 126.7, 124.2, 122.4, 122.2, 119.8, 119.5, 118.8, 111.2, 109.2, 39.2, 34.5; HRMS (ESI) m/z calcd for C31H23Cl2N3 (M+) 507.1269, found 507.1341. 3-(1-(4-chlorophenyl)-2-(5-(4-chlorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl)-1Hindole (4g) White solid; m.p. 188.6–193.8℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34–7.28 (m, 5H), 7.26– 7.22 (m, 5H), 7.21–7.13 (m, 6H), 7.03– 6.98(m, 3H), 6.07 (s, 1H), 4.68 (t, J = 7.8. 52.
(65) Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.3, 143.5, 142.3, 140.0, 136.7, 134.3, 132.0, 130.0, 129.7, 129.3, 129.2, 128.8, 128.6, 127.6, 127.1, 125.4, 122.3, 121.8, 119.6, 119.5, 119.3, 111.3, 107.7, 42.7, 35.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C31H23Cl2N3 (M+) 507.1269, found 507.1353. 3-(2-(1-phenyl-5-(o-tolyl)-1H-pyrazol-3-yl)-1-(o-tolyl)ethyl)-1H-indole (4h) White solid; m.p. 176.4–178.7℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.37–7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23–7.14 (m, 4H), 7.13–7.06 (m, 8H), 7.06–7.02 (m, 2H), 6.96 (ddd, J = 7.9, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.3, 143.1, 142.5, 140.4, 137.2, 136.5, 136.1, 131.2, 130.6, 130.3, 130.3, 128.8, 127.4, 127.4, 126.6, 126.2, 126.1, 125.8, 123.8, 122.2, 121.9, 119.9, 119.5, 119.3, 111.2, 108.8, 38.9, 35.1, 20.0, 19.9; HRMS (ESI) m/z calcd for C33H29N3 (M+) 467.2361, found 467.2439. 3-(2-(1-phenyl-5-(p-tolyl)-1H-pyrazol-3-yl)-1-(p-tolyl)ethyl)-1H-indole (4i) White solid; m.p. 240.0–241.5℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32–7.28 (m, 4H), 7.24–7.18 (m, 5H), 7.12 (td, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.08–6.97 (m, 8H), 6.05 (s, 1H), 4.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.7, 143.5, 142.2, 140.5, 138.0, 136.6, 135.6, 129.2, 129.1, 129.0, 128.7, 128.1, 128.1, 127.4, 127.2, 125.4, 122.0, 121.9, 120.0, 119.9, 119.3, 111.1, 107.4, 42.8, 35.5, 21.4, 21.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C33H29N3 (M+) 467.2361, found 467.2431.. 53.
(66) 3-(1-(4-methoxyphenyl)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)ethyl) -1H-indole (4j) White solid; m.p. 125.6–139.7℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31–7.22 (m, 9H) , 7.08– 7.13 (m, 2H), 7.05–6.68 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.5, 158.0, 152.6, 143.3, 140.4, 137.4, 136.7, 130.1, 129.2, 129.0, 127.3, 127.2, 125.4, 123.4, 121.9, 121.8, 120.0, 119.8, 119.2, 113.9, 113.8, 111.2, 107.1, 55.4, 42.4; HRMS (ESI) m/z calcd for C33H29N3O2 (M+) 499.2260, found 499.2337. 3-(2-(1-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-phenylethyl)-1H-indole (4k) White solid; m.p. 136,7–139.1℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37–7.34 (m, 2H), 7.29–7.21 (m, 7H), 7.18–7.15 (m, 2H), 7.13–7.07(m, 5H) , 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82–6.78 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.8, 152.2, 145.2, 143.4, 136.7, 133.7, 131.0, 128.8, 128.4, 128.4, 128.3, 128.0, 127.4, 126.9, 126.3, 122.1, 121.9, 119.9, 119.8, 119.4, 114.2, 111.2, 107.0, 55.7, 43.3, 35.5; HRMS (ESI) m/z calcd for C32H27N3O (M+) 469.2154, found 469.2240.. 54.
(67) 3-(1-(2-fluorophenyl)-2-(5-(2-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-y l)ethyl)-1H-indole (4l) White solid; m.p. 154.9–155.4℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31–7.28 (m, 2H), 7.25–7.22 (m, 2H), 7.15– 7.08 (m, 4H), 7.05–6.95(m, 6H) , 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.0 (d, JC-F = 244.9 Hz), 159.6 (d, JC-F = 250.0 Hz), 158.8, 151.9, 137.2, 136.6, 133.8, 131.9 (d, JC-F = 14.2 Hz), 131.6 (d, JC-F = 2.0 Hz), 130.3 (d, JC-F = 8.0 Hz), 129.8 (d, JC-F = 4.4 Hz), 127.8 (d, JC-F = 8.3 Hz), 127.3, 126.0, 124.2 (d, JC-F = 3.1 Hz), 124.1 (d, JC-F = 3.4 Hz), 122.1, 119.5 (d, JC-F = 5.5 Hz), 119.3 (d, JC-F = 14.9 Hz), 118.7, 116.1 (d, JC-F = 21.7 Hz), 115.5 (d, JC-F = 22.8 Hz), 114.1, 111.2, 108.4, 55.6, 35.7, 34.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C32H25F2N3O (M+) 505.1966, found 505.2047. 3-(1-(3-fluorophenyl)-2-(5-(3-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-y l)ethyl)-1H-indole (4m) White solid; m.p. 93.4–97.7℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22–7.16 (m, 2H), 7.14–7.08 (m, 5H), 7.03–6.97 (m, 2H), 6.92 (tdd, J = 8.4, 2.6, 0.6 Hz, 1H), 6.87– 6.77(m, 5H) , 6.06 (s, 1H), 4.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.1 (d, JC-F = 244.9 Hz), 162.6 (d, JC-F = 246.2 Hz), 159.1, 151.8, 147.8 (d, JC-F = 6.7 Hz), 142.2 (d, JC-F = 2.0 Hz), 136.7 133.3, 132.9 (d, JC-F = 8.3 Hz), 130.0 (d, JC-F = 8.4 Hz), 129.8 (d, JC-F = 8.2 Hz), 127.2, 126.9, 124.5 (d, JC-F = 2.7 Hz), 124.0 (d, JC-F = 2.0 Hz), 122.2, 121.9, 119.6 (d, JC-F = 11.1 Hz), 119.1, 115.7 (d, JC-F = 22.8 Hz), 115.2 (d, JC-F = 21.3 Hz), 115.0 (d, JC-F = 21.1 Hz), 114.4, 113.2 (d, JC-F = 21.2 Hz), 111.3, 107.3, 55.7, 43.1, 35.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C32H25F2N3O (M+) 505.1966, found 505.2040.. 55.
(68) 3-(1-(4-fluorophenyl)-2-(5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-y l)ethyl)-1H-indole (4n) White solid; m.p. 122.2–125.5℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28–7.22 (m, 4H), 7.13– 7.03 (m, 6H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.91 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 4H), 6.81–6.79(m, 2H) , 6.01 (s, 1H), 4.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.4, 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.6 (d, JC-F = 248.2 Hz), 161.5 (d, JC-F = 243.6 Hz), 159.0, 151.9, 142.5, 140.8 (d, JC-F = 2.8 Hz), 136.7, 133.4, 130.5 (d, JC-F = 8.1 Hz), 129.7 (d, JC-F = 7.7 Hz), 127.2, 127.0 (d, JC-F = 3.3 Hz), 126.9, 122.2, 121.8, 119.7, 119.4, 115.6 (d, JC-F = 21.7 Hz), 115.1 (d, JC-F = 21.2 Hz), 114.3, 111.3, 106.9, 55.6, 42.6, 35.5; HRMS (ESI) m/z calcd for C32H25F2N3O (M+) 505.1966, found 505.2041. 3-(1-(2-bromophenyl)-2-(5-(2-bromophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3yl)ethyl)-1H-indole (4o) White solid; m.p. 156.4–157.5℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29–7.24 (m, 3H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.16–7.08 (m, 6H), 7.01–6.96(m, 2H) , 6.74–6.70 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.5, 151.2, 144.1, 141.7, 136.6, 133.6, 133.1, 133.0, 132.8, 132.4, 130.1, 129.8, 127.8, 127.7, 127.4, 127.2, 125.8, 125.2, ,124.4, 122.4, 122.1, 119.9, 119.5, 118.9, 114.0, 111.1, 108.6, 55.6, 42.0, 34.7; HRMS (ESI) m/z calcd for C32H25Br2N3O (M+) 625.0364, found 625.0442.. 56.
(69) 3-(1-(2-chlorophenyl)-2-(5-(2-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-y l)ethyl)-1H-indole (4p) White solid; m.p. 151.4–155.2℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36–7.23 (m, 6H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.13–7.09 (m, 4H), 7.18–7.05 (m, 3H), 6.98(ddd, J = 7.8, 7.7, 0.6 Hz, 1H) , 6.75–6.72 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.5, 151.4, 142.4, 140.1, 136.6, 134.2, 134.2, 133.6, 132.3, 130.8, 130.0, 129.9, 129.6, 129.5, 127.5, 127.4, 127.1, 126.6, 125.7, 122.3, 122.1, 119.8, 119.5, 118.8, 114.0, 111.1, 108.6, 55.6, 39.2, 34.5; HRMS (ESI) m/z calcd for C32H25Cl2N3O (M+) 537.1375, found 537.1456. 3-(1-(4-chlorophenyl)-2-(5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-y l)ethyl)-1H-indole (4q) White solid; m.p. 139.1–150.3℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22–7.20 (m, 5H), 7.17–7.09 (m, 5H), 7.02–6.98 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H) , 4.67 (s, 3H), 4.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.0, 151.9, 143.6, 142.3, 136.7, 134.2, 133.2, 131.9, 130.0, 129.7, 129.2, 128.8, 128.5, 127.1, 126.9, 122.2, 121.8, 119.6, 119.5, 119.2, 114.4, 111.3, 107.0, 55.6, 42.7, 35.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C32H25Cl2N3O (M+) 537.1375, found 537.1448.. 57.
(70) 3-(2-(1-(4-methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-pyrazol-3-yl)-1-(o-tolyl)ethyl)-1H-indol e (4r) White solid; m.p. 143.8–146.5℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.14–7.07 (m, 6H), 7.05–7.01 (m, 4H), 6.96(ddd, J = 7.9, 7.0, 1.3 Hz, 1H) , 6.73–6.69 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 13 3H) , 1.85 (s, 3H); C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.2, 151.9, 143.2, 142.4, 137.3, 136.5, 136.2, 133.8, 131.3, 130.7, 130.3, 128.7, 127.5, 127.4, 126.2, 126.0, 125.7, 125.3, 122.2, 121.9, 120.0, 119.5, 119.2, 114.0, 111.2, 108.3, 55.5, 39.0, 35.2, 20.0, 20.0; HRMS (ESI) m/z calcd for C34H31N3O (M+) 497.2467, found 497.2552. 3-(2-(1-(4-methoxyphenyl)-5-(p-tolyl)-1H-pyrazol-3-yl)-1-(p-tolyl)ethyl)-1H-indol e (4s) White solid; m.p. 98.5–101.2℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15–7.09 (m, 4H), 7.07– 7.02 (m, 4H), 7.00–6.96 (m, 3H), 6.83–6.79 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 13 2.28 (s, 3H); C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.7, 152.3, 143.4, 142.3, 137.9, 136.7, 135.5, 133.8, 129.1, 129.1, 128.7, 128.1, 127.4, 126.9, 121.9, 121.9, 120.0, 119.8, 119.3, 114.2, 111.1, 106.8, 55.6, 42.9, 35.5, 21.4, 21.2; HRMS (ESI) m/z calcd for C34H31N3O (M+) 497.2467, found 497.2548.. 58.
(71) 3-(2-(1,5-bis(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)-1H-i ndole (4t) White solid; m.p. 149.5–152.4 ℃ ;. 1. H. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32–7.28 (m, 2H), 7.15–7.11 (m, 4H), 7.03–6.97 (m, 3H), 6.83–6.80 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 3.38 13 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H); C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.4, 158.7, 158.0, 152.2, 143.2, 137.4, 136.7, 133.7, 130.0, 129.2, 127.3, 126.9, 123.4, 121.9, 121.8, 120.1, 119.8, 119.2, 114.2, 113.9, 113.8, 111.2, 106.5, 55.6, 55.4, 42.4, 35.6; HRMS (ESI) m/z calcd for C34H31N3O3 (M+) 507.1269, found 507.1. 3-(2-(1-(2,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-phenylethyl)-1H-indole (4u) White solid; m.p. 164.6 - 165.4℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.45–7.43 (m, 2H), 7.38–7.36 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.24–7.13 (m, 5H), 7.09–7.07 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.3, 145.5, 144.8, 137.1, 136.6, 135.3, 133.5, 130.9, 130.3, 130.2, 128.6, 128.4, 128.4, 128.3, 128.0, 127.9, 127.3, 126.3, 122.0, 121.9, 119.8, 119.6, 119.3, 111.2, 106.4, 43.4, 35.5; HRMS (MALDI) m/z calcd for C31H23Cl2N3 (M+) 508.1341, found 508.1340.. 59.
(72) (Z)-N'-((E)-5-(1H-indol-3-yl)-1,5-diphenylpent-1-en-3-ylidene)benzohydrazide (5a) White solid; m.p. 228.6–230.1 ℃ ;. 1. H NMR. (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.63–7.40 (m, 10H), 7.37–7.26 (m, 6H) , 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08–7.01 (m, 3H), 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72–3.60 (m, 2H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.6, 156.0, 144.3, 136.3, 136.2, 133.9, 133.5, 131.3, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 128.0, 127.7, 126.9, 126.3, 126.1, 122.4, 121.0, 118.7, 118.3, 117.3, 111.4, 32.2; HRMS (MALDI) m/z calcd for C32H27N3ONa (M+Na) 492.2046, found 492.2042. (Z)-N'-((E)-1,5-bis(2-fluorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-ylidene)benzohy drazide (5b) White solid; m.p. 218.1–219.0 ℃ ;. 1. H NMR. (400MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.66–7.46 (m, 8H), 7.35–7.28 (m, 3H) , 7.24–7.10 (m, 4H), 7.08–7.01 (m, 3H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.9 (d, JC-F = 243.5 Hz), 159.7 (d, JC-F = 248.9 Hz), 155.1, 136.2, 136.1, 133.9, 131.3, 130.8, 130.7, 130.0 (d, JC-F = 8.2 Hz), 129.7, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 126.2, 125.0, 124.7 (d, JC-F = 2.1 Hz), 124.6, 124.1 (d, JC-F = 2.0 Hz), 123.8 (d, JC-F = 11.5 Hz), 122.7, 121.1, 121.0, 118.5, 118.3, 118.0, 118.0, 116.1, 115.8 (d, JC-F = 21.7 Hz), 115.0 (d, JC-F = 22.6 Hz), 111.5, 111.4, 31.7, 31.1; HRMS (MALDI) m/z calcd for C32H25F2N3ONa (M+Na) 528.1858, found 528.1856.. 60.
(73) (Z)-N'-((E)-1,5-bis(3-fluorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-ylidene)benzohy drazide (5c) White solid; m.p. 219.0–219.5℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.62–7.51 (m, 4H), 7.46–7.43 (m, 2H), 7.39–7.31 (m, 6H), 7.13–7.00 (m, 3H), 6.90–6.85 (m, 3H), 4.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.70–3.55 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 162.5 (d, JC-F = 243.3 Hz), 162.1 (d, JC-F = 243.1 Hz), 155.2, 147.3 (d, JC-F = 6.4 Hz), 138.9 (d, JC-F = 7.8 Hz), 136.3, 133.9, 132.2, 131.3, 130.5 (d, JC-F = 8.2 Hz), 129.8, 129.7, 128.1, 127.9, 126.2, 124.0, 123.2, 122.5, 121.1, 118.5 (d, JC-F = 20.5 Hz), 116.7, 114.9 (d, JC-F = 21.3 Hz), 114.4 (d, JC-F = 21.1 Hz), 113.1 (d, JC-F = 21.1 Hz), 112.8, 111.5, 31.8; HRMS (MALDI) m/z calcd for C32H25F2N3ONa (M+Na) 528.1858, found 528.1835. (Z)-N'-((E)-1,5-bis(4-fluorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-ylidene)benzohy drazide (5d) White solid; m.p. 129.8–130.2 ℃ ; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 2H), 7.47–7.41 (m, 4H), 7.35–7.31 (m, 5H), 7.20–7.15 (m, 4H), 7.10–7.02 (m, 4H), 6.95–6.90 (m, 3H), 4.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 163.1 (d, JC-F = 249.5 Hz), 161.9 (d, JC-F = 246.4 Hz), 155.3, 139.1 (d, JC-F = 2.6 Hz), 137.1, 133.3, 132.9, 132.4 (d, JC-F = 2.7 Hz), 131.9, 129.6, 129.5, 129.1 (d, JC-F = 7.8 Hz), 128.9 (d, JC-F = 8.0 Hz), 128.7, 128.2, 127.1, 126.9, 125.7, 122.9, 122.4, 122.2, 120.1, 119.4, 119.3, 117.2, 116.3, 116.0 (d, JC-F = 21.8 Hz), 116.0 (d, JC-F = 21.2 Hz), 115.4, 115.2, 112.0, 111.6, 40.3, 32.8; HRMS (MALDI) m/z calcd for C32H25F2N3ONa (M+Na) 528.1858, found 528.1864.. 61.
(74) (Z)-N'-((E)-1,5-bis(2-bromophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-ylidene)benzoh ydrazide (5e) White solid; m.p. 193.7–194.9℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.70–7.62 (m, 4H), 7.55–7.45 (m, 5H), 7.41–7.21 (m, 7H), 7.05–7.01 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 154.4, 143.1, 136.2, 136.1, 135.7, 132.9, 132.3, 131.5, 130.6, 129.9, 128.1, 128.1, 128.0, 127.8, 127.7, 127.2, 126.3, 123.7, 123.4, 122.7, 121.1, 121.0, 118.5, 118.4, 116.8, 111.5, 111.4, 38.2, 32.0; HRMS (MALDI) m/z calcd for C32H25Br2N3ONa (M+Na) 648.0257, found 648.0243. (Z)-N'-((E)-1,5-bis(2-chlorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-ylidene)benzoh ydrazide (5f) White solid; m.p. 196.3–196.7℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.72–7.70 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 7.46–7.42 (m, 3H), 7.40–7.30 (m, 6H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76–3.64 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 154.6, 141.5, 136.1, 134.0, 133.9, 132.5, 132.4, 131.3, 129.8, 129.7, 129.0, 128.1, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.1, 127.0, 126.3, 122.7, 121.2, 118.5, 118.4, 118.2, 116.5, 111.5, 35.3, 31.8; HRMS (MALDI) m/z calcd for C32H25Cl2N3ONa (M+Na) 560.1267, found 560.1276. (Z)-N'-((E)-1,5-bis(4-chlorophenyl)-5-(1H-indol-3-yl)pent-1-en-3-ylidene)benzoh ydrazide (5g) White solid; m.p. 135.0–136.2℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31–7.26 (m, 7H), 7.20–7.12 (m, 8H) , 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 3.31 (dd,. 62.
(75) J = 13.9, 7.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 154.8, 141.8, 137.1, 134.7, 134.7, 133.2, 132.9, 132.0, 129.5, 129.3, 129.2, 129.1, 129.0, 128.9, 128.7, 128.4, 127.2, 127.0, 123.0, 122.4, 120.2, 119.4, 112.0, 40.4, 32.5; HRMS (MALDI) m/z calcd for C32H25Cl2N3ONa (M+Na) 560.1267, found 560.1256. (Z)-N'-((E)-5-(1H-indol-3-yl)-1,5-di-o-tolylpent-1-en-3-ylidene)benzohydrazide (5h) White solid; m.p. 201.1–201.3 ℃ ;. 1. H NMR. (400MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.60–7.51 (m, 5H), 7.44–7.41 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20–7.17 (m, 4H), 7.09–6.95 (m, 4H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.74–3.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 156.6, 142.7, 136.6, 136.3, 136.3, 135.8, 135.0, 133.9, 131.4, 131.1, 130.4, 130.1, 129.7, 128.9, 128.2, 127.7, 127.5, 126.3, 126.0, 125.9, 125.4, 122.9, 121.0, 118.5, 118.4, 117.6, 111.5, 34.9, 32.3, 19.5, 19.4; HRMS (MALDI) m/z calcd for C34H31N3ONa (M+Na) 520.2359, found 520.2361. (Z)-N'-((E)-5-(1H-indol-3-yl)-1,5-di-p-tolylpent-1-en-3-ylidene)benzohydrazide (5i) White solid; m.p. 201.0–201.1℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.58–7.52 (m, 3H), 7.48–7.37 (m, 5H), 7.32–7.23 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02–6.95 (m, 4H), 6.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64–3.51 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.5, 156.1, 141.3, 137.9, 136.4, 135.1, 133.9, 133.5, 131.4, 129.4, 129.3, 128.7, 128.6, 128.2, 127.6, 127.5, 126.9, 126.4, 122.3, 121.0, 118.8, 118.3, 117.5, 111.4, 37.5, 32.4, 20.9, 20.5; HRMS (MALDI) m/z calcd for C34H31N3ONa (M+Na) 520.2359, found 520.2355.. 63.
(76) (Z)-N'-((E)-5-(1H-indol-3-yl)-1,5-bis(2-methoxyphenyl)pent-1-en-3-ylidene)benzo hydrazide (5j) White solid;. m.p.147.2–148.2 ℃ ;. 1. H NMR. (400MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.59–7.52 (m, 3H), 7.47–7.44 (m, 5H) , 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.03–6.91 (m, 4H), 6.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.53 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68– 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53–3.49 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.3, 160.1, 159.5, 157.6, 157.3, 156.4, 136.4, 136.2, 133.9, 133.2, 131.2, 129.3, 128.9, 128.8, 128.6, 128.3, 128.1, 127.6, 126.6, 126.3, 126.1, 122.2, 121.0, 120.8, 118.8, 118.2, 118.1, 117.7, 114.2, 114.1, 113.5, 113.4, 111.4, 111.3, 55.2, 55.1, 54.8, 54.8, 32.4, 30.6; HRMS (MALDI) m/z calcd for C34H31N3O3Na (M+Na) 552.2258, found 552.2257. (R)(E)-1-(2-(2-(1H-indol-3-yl)-2-phenylethyl)-5-phenyl-2-styryl-1,3,4-oxadiazol-3 (2H)-yl)ethanone (6a) White solid; m.p. 189.8–190.6℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.55– 7.49 (m, 2H), 7.44–7.39 (m, 4H) , 7.36–7.28 (m, 9H), 7.25–7.21 (m, 3H), 6.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.3, 167.3, 153.7, 142.2, 136.3, 135.6, 131.7, 131.1, 129.8, 128.8, 128.8, 128.6, 128.2, 127.2, 126.8, 126.7, 125.8, 125.3, 124.6, 123.6, 122.3, 119.9, 116.9, 101.1, 40.8, 38.4, 23.9, 22.3; HRMS (MALDI) m/z calcd for C34H29N3O2Na (M+Na) 534.2152, found 534.2131.. 64.
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