使用化合物 4 合成咔唑衍生物

以化合物 4 作為起始物，先根據文獻^[13]的方法進行路徑 1 的反應。

使用 N-溴代丁二醯亞胺 (N-bromosuccinimide，NBS) 作為反應試劑 進行反應，將化合物 4 中的吡唑四號位進行溴化反應，同時以不同的 溶劑及 NBS 的當量數進行反應最優化。其反應結果如下表 2 – 1 所 示：

表 2 – 1 用不同的溶劑進行溴化反應的結果

從表 2 – 1 中可知，當 NBS 的當量數為 1.1 時，反應時間較長，

卻無法獲得預期的產物 (Entry 1)。接著，改變 NBS 的當量數，當 NBS 的當量數為 2 時，發現產率會提升至 43% (Entry 3)。嘗試使用乙酸乙 酯 (ethyl acetate ， EA) 、 氯 仿 (chloroform ， CHCl3) 、 四 氫 呋 喃 (tetrahydrofuran，THF) 做為反應等溶劑。發現當使用四氫呋喃作為 溶劑時，雖然濃度較低，導致反應所需的時間較長，但產率可提高至 65% (Entry 6)。因此，我們決定選用四氫呋喃作為反應的溶劑。

接下來我們希望以金屬催化吲哚的二號位置攻擊溴，溴當離去基 離去，進而合環。以下將針對溴化之後的合環反應，進行實驗的結果 與討論。首先，參考了三篇文獻^[14]，進行反應條件的測試，其反應結 果如表 2 – 2 所示。

表 2 – 2 用不同條件進行環化反應的結果

可惜的是反應無法得到預期的產物。我們再經由文獻的搜尋，嘗 試將溴改加成在苯環上，並使用強鹼^[15]或較弱的鹼^[16]來進行反應，其 實驗條件、結果如表 2 – 3 所示。

表 2 – 3 用不同條件進行環化反應的結果

根據表 2 – 3 的結果，反應不論是在強鹼或弱鹼的條件下，依舊 無法獲得我們預期的產物。於是，我們參考李教授團隊於 2011 年所 發表的文獻^[17]，嘗試以自由基反應進行環化反應，實驗結果如表 2 – 4 所示：

表 2 – 4 用不同溶劑進行自由基反應的結果

由反應的結果可以知道不管是換溶劑、稀釋濃度或是用氮氣除氧，

都無法獲得預期的產物。文獻搜索發現，有三篇文章都曾使用氧化的 方式進行環化^[18]，因此我們嘗試用氧化劑來進行環化，實驗結果如表 2 – 5 所示：

表 2 – 5 用不同氧化劑進行合環反應的結果

根據表 2 – 5 中 Entries 2 – 9 的條件，無法得到預期的產物，但使 用對苯醌 (p–Benzoquinone，BQ) 作為氧化劑時，卻得到新的產物

9a (Entry 1)。由於對苯醌具有光敏感性 (photosensitivity)，很容易光

解，因此當使用未純化過的對苯醌進行反應時，其氧化效果會較差。

化合物 9a 溶解度很差，只微溶於丙酮 (acetone)、乙酸乙酯、二氯甲 烷 (dichloromethane，DCM)、氯仿等溶劑，因此我們可以利用丙酮作 為洗液，經由簡單的重力過濾，即可進行產物純化。

經由核磁共振光譜 (Nuclear magnetic resonance，NMR) 的分析

1H NMR) 的結果與化合物 10 的結構相符合，但是碳譜 (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy to Carbon，¹³C NMR) 上的碳數卻多 了 6 個碳。為了能有效地確定化合物 9a 的結構，藉由 X–ray 繞射分 析來進行鑑定。由於化合物 9a 的溶解度太差，無法順利地獲得晶體，

因此我們改由溶解度較好的化合物 9h 進行再結晶，其結構已藉由 X–

ray 繞射分析所確認 (圖 2 – 3)。

圖 2 – 3、化合物 9h 之單晶 X–ray 繞射結構

在確認結構之後，我們以表 2 – 5 的 Entry 1 為條件，進行三種實 驗變因的觀察。首先，篩選共溶劑 (cosolvent) 中醋酸和甲苯的比例，

以瞭解酸性環境對反應的影響；其次，改變反應溫度，嘗試是否能加

快反應速度；最後，觀察對苯醌的純度是否會影響反應。實驗結果如 表 2 – 6 所示：

表 2 – 6 用不同氧化劑進行合環反應的結果

從表 2 – 6 可知，醋酸的用量越多，反應時間越短，但是產率也 越低，故我們推測酸性太高時可能會破壞化合物 9a，導致產率下降

oC 可以縮短反應時間，並提升產率 (Entries 4 – 5)。此外，我們將反 應移置於微波反應器中，並將反應溫度設定為 100 ^oC，觀察其反應的 結果。我們發現，利用微波反應器可以縮短反應時間，但是產率卻有 小幅度地下降 (Entries 5 – 6)。由於對苯醌在反應溫度為 100 ^oC 的條 件下會隨著溶劑蒸出，因此對苯醌需要增加到 6 當量；且使用純化過 後的對苯醌進行反應，反應較乾淨，產率也較高 (Entries 6 – 7)。最 後，我們以 Entry 5 的反應條件作為最佳化條件，並以此條件來探討 鈀催化劑對整個反應的影響。其實驗結果如表 2 – 7 所示：

表 2 – 7 用不同鈀催化劑進行合環反應的結果

在表 2 – 7 中，我們嘗試使用兩種鈀催化劑，藉以觀察對反應的 影響。值得注意的是不加鈀催化劑也可進行反應，產率能獲得些微地

提升，故推測鈀催化劑在此反應中並不是擔任氧化的作用，也無法有 效地幫助反應進行。

接著，我們將帶有不同取代基的化合物 4 與對苯醌，在反應的最 佳化條件下 (表 2 – 6，Entry 3)，進行反應並觀察其差異。其反應結 果如下表 2 – 8 所示：

表 2 – 8 用不同取代基進行合環反應的結果

由於 Diels–Alder 反應是一個一步完成的協同反應 (Concerted Reaction)，沒有中間體存在，只有過渡態 (Transition state)。一般狀 況下，雙烯 (Diene) 的最高含電子軌道 (Highest Occupied Molecular Orbital，HOMO) 與親雙烯體 (Dienophile) 的最低空軌道 (Lowest Unoccupied Molecular Orbital，LUMO) 相互作用形成鍵結。由於親雙 烯體 (Dienophile) 已具有固定的位能，因此雙烯 (Diene) 上的推、拉 電子基會影響其位能，進而影響整體的反應速率。從表 2 – 8 中發現，

Entry 9 的反應時間最短，所以我們推斷在 DBA 的苯環上接有 4 – Me 時，其 HOMO 與 LUMO 是最接近的狀態；反之，Entry 15 的反應時 間最久，推測其 HOMO 與 LUMO 離得較遠。