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澱粉前驅蛋白非由α-分泌酶而是 β-分泌酶 (β-secretase) 做裁切，生成水 溶性蛋白質衍生物 (soluble APP-β, sAPPβ) 以及 C99，C99 再經由γ-分泌 酶切割生成乙型類澱粉蛋白與類澱粉前驅蛋白胞內片段。當乙型類澱粉蛋 白大量產生時，則會相互堆積 (self-aggregation) 以及傷害神經細胞，進而 使神經細胞死亡 (Esch et al., 1990; Koo et al., 1990)。
三、 乙型類澱粉蛋白
大部分的乙型類澱粉蛋白 (amyloid-β, Aβ) 為 40 個胺基酸所組成的胜 肽 (Aβ40)，少部分約 10%則為 42 個胺基酸所組成 (Aβ42)，而 Aβ42 要比 Aβ40 具有疏水性且更難被降解也更易堆積成斑塊 (Selkoe, 2001)。乙型類 澱粉蛋白的代謝主要由鋅金屬內肽酶 (zinc-metalloendopeptidase) 所參 與，包含了胰島素降解酶 (insulin-degrading enzyme, IDE) 及腦啡肽酶 (neprilysin, NEP)。胰島素降解酶的分子量約為 110-kDa，可同時存在於細 胞內例如細胞質液 (cytosol) 與溶小體 (lysosome) 以及細胞外，並且對於 Aβ40 與 Aβ42 皆有降解的作用。腦啡肽酶位在細胞膜上，分子量為 86-kDa，
主要對於胞外的 Aβ42 有降解作用 (Evin and Weidemann, 2002)。
當乙型類澱粉蛋白的生成量過度增加或是降解效果異常時就會導致堆 積現象。其胺基酸結構中的 β-sheet 會堆疊形成水溶性的低分子量寡聚體
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(low molecular weight oligomer, LMW oligomer)，如雙聚體 (dimer)、三聚 體 (trimer)、四聚體 (Tetramer)、五聚體 (pentamer)，進而形成高分子量 寡聚體 (high molecular weight oligomer, HMW oligomer) (Ehehalt et al., 2003)。隨著病情推進，水溶性寡聚體 (soluble oligomer) 會彼此疊合形成 不可溶性的乙型類澱粉纖維 (fibrils)，最後再堆疊成斑塊 (plaque) (Lee et al., 2007)。
細胞外的低分子量乙型類澱粉蛋白寡聚體會與 N-甲基-D-天門冬胺酸 受體 (N-methyl-d-aspartate receptor, NMDAR) 結合導致細胞內鈣離子濃 度異常 (Shankar et al., 2007)，或是與細胞普恩蛋白 (cellular prion protein, PrPC) 結合，並影響代謝型麩胺酸受體 5 (metabotropic glutamate receptor 5, mGluR5) 使細胞內鈣離子濃度增加 (Lauren et al., 2009)。另外寡聚體 除了反覆摺疊成鏈狀外也會環繞成環形的孔狀寡聚體 (pore-like oligomer) 並鑲嵌進細胞膜，同樣也會使膜內外金屬離子濃度失衡 (Lashuel et al., 2002)。鈣離子濃度異常會使細胞內氧化壓力增加，造成抑制長期增益現象 (long-term potentiation, LTP) 以及突觸與神經細胞受損 (Walsh et al., 2002)。乙型類澱粉蛋白也會與捲曲受體 (Frizzled receptor, FzR) 結合，抑 制下游的 Wnt 蛋白訊息傳遞。Wnt 訊息路徑主要調控前驅細胞 (progenitor cell) 增生以及在腦部發育時使細胞正確發育成為神經細胞，並且使肝醣合
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成酶激酶-3β (Glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β) 不活化，如果 Wnt 蛋白訊息傳遞遭到抑制，使肝醣合成酶激酶-3β 的活化無法被抑制，進而過 度磷酸化濤蛋白，使濤蛋白失去功能並影響神經功能 (Magdesian et al., 2008)。另外也有研究指出，乙型類澱粉蛋白會與帕金森氏症發病機制的主 要蛋白質 α-synuclein 交互作用，加速 α-synuclein 的堆積，因此解釋阿茲 海默症與帕金森氏症往往容易出現共病現象 (Spencer et al., 2016)。
乙型類澱粉蛋白除了會在細胞膜上由類澱粉前驅蛋白代謝生成並存在 於 細 胞 外 ， 也 會 在 內 質 網 (endoplasmic reticulum, ER) 及 高基 氏 體 (Golgi apparatus) 的膜上藉 β-分泌酶裁切而生成，此時生成的乙型類澱粉 蛋 白 存 在 於 細 胞 內 ， 胞 外 的 乙 型 類 澱 粉 蛋 白 也 會 藉 由 胞 吞 作 用 (endocytosis) 進入細胞內，細胞會再將這些錯誤堆積的寡聚體送到溶小體 降解或是在 cytosol 中被蛋白酶體 (proteasome) 降解 (Sakono and Zako, 2010)，但在細胞內堆積而成的低分子量乙型類澱粉蛋白寡聚體會抑制蛋白 酶體的降解功能，使得細胞內蛋白酶體失去正常功能，進而導致細胞無法代 謝胞內其他蛋白質使細胞死亡 (Almeida et al., 2006)。
乙型類澱粉蛋白不止造成上述的神經毒性 (neuronal toxicity)，也會誘 發先天免疫反應 (innate immune response)。乙型類澱粉蛋白在大腦中可
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做為損害相關分子模式 (danger-associated molecular patterns, DAMPs) 的其中一種危害訊息，損害相關分子會結合在星狀細胞 (astrocyte) 及微膠 細胞 (microglia) 上的模式識別受體 (pattern recognition receptors, PRRs) 上，進而活化免疫細胞產生免疫反應 (Danilova, 2006)。微膠細胞與存在於 身體周邊組織的巨噬細胞 (macrophage) 相似，會經由先天性免疫反應 (innate immune response) 來引發吞噬作用 (phagocytosis) 與細胞毒性 機制來吞噬並清除外來物質 (foreign substance) (Cai et al., 2014)。微膠細 胞活化的同時伴隨對神經細胞有益及有害的發炎反應，例如釋放與發炎相 關的細胞激素 (inflammatory cytokine)、趨化因子 (chemokine)、活性氧化 物 (reactive oxygen species, ROS) 以及在神經發炎研究中較鮮為人知的 半乳糖凝集素 (galectin)。